占 美，吳逢波，黃 晶（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都610041）

糖尿病是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，是繼腫瘤和心腦血管病之后第3位嚴(yán)重危害人類健康的慢性疾病[1]。2型糖尿病占糖尿病患者的90%以上[2]，其發(fā)病機制包括胰島素抵抗及胰島細(xì)胞功能異常，其中胰島細(xì)胞功能異常主要包括A細(xì)胞和B細(xì)胞功能異常2個方面。長期以來，人們主要通過注射胰島素及口服4大類降糖藥來控制血糖，傳統(tǒng)治療方法長期使用會導(dǎo)致胰島B細(xì)胞進行性衰竭。目前每年約有10%的糖尿病患者因治療失效而病情加劇[3]。維格列汀是高選擇性的二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑，通過增強胰島A細(xì)胞和B細(xì)胞對葡萄糖的反應(yīng)來控制血糖[4]。目前的各個研究對維格列汀改善2型糖尿病患者B細(xì)胞療效的報道存在差異，故本研究采用Meta分析系統(tǒng)評價維格列汀改善B細(xì)胞功能的療效。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型。隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象。納入2型糖尿病成年患者，其診斷標(biāo)準(zhǔn)符合世界衛(wèi)生組織（WHO）或美國糖尿病協(xié)會（ADA）的標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施。試驗藥物為維格列汀，對照藥物為安慰劑，劑量、療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)。包括穩(wěn)態(tài)模型的B細(xì)胞功能指數(shù)（HOMAB）、穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。計算公式:HOMA-B＝[20×空腹胰島素（mu·L－1）]/[空腹葡萄糖（mmol·L－1）－3.5]；HOMA-IR＝[空腹胰島素（mu·L－1）×空腹葡萄糖（mmol·L－1）]/22.5。

1.2 文獻檢索

電子檢索Cochrane圖書館（2010年第3期）、PubMed（1978年－2010年10月）、EMBASE（1974年－2010年10月）、CNKI（1978年－2010年10月）、VIP（1989年－2010年10月）、CBM（1978年－2010年10月）。檢索詞:vildagliptin，randomized controlled trial、維格列汀、隨機、對照等。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

2位評價員對文獻的數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價采用交叉核對的方式，必要時聯(lián)系原文獻作者確定試驗的實施過程，如遇分歧則通過討論或由第三方判定。文獻質(zhì)量評價按Cochrane系統(tǒng)評價手冊的文獻質(zhì)量評價方法進行評價:（1）隨機方法是否正確；（2）是否做到分配隱藏；（3）是否實施盲法；（4）有無失訪和退出，如有失訪或退出，是否采用意向性治療（ITT）分析[5]。

1.4 統(tǒng)計分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，若P＜0.1，采用隨機效應(yīng)模型；反之，則采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。連續(xù)性變量結(jié)果采用均數(shù)差（MD）表示效應(yīng)量，區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間（95%CI）。應(yīng)用漏斗圖進行偏倚分析，同時進行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢得249篇相關(guān)文獻，均為英文文獻，通過閱讀文題、摘要及全文后，排除動物實驗、非隨機對照試驗、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻等，結(jié)果獲得符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT文獻共3篇[6～8]。

2.2 納入研究的基本情況

所納入的3篇RCT的基本狀況詳見表1。Ristic 2005和Pratley 2006為維格列汀單藥治療與安慰劑對照，Kikuchi 2010為維格列汀聯(lián)合格列美脲治療與安慰劑聯(lián)合格列美脲治療。3個RCT的隨訪時間均為12周。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of studies included

方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果詳見表2。納入的3個RCT均為多中心研究，文獻質(zhì)量較高，產(chǎn)生偏移的風(fēng)險較低。

表2 納入文獻方法學(xué)質(zhì)量評價Tab 2 Quality evaluation of studies included

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 HOMA-B。3個研究均報道了治療過程中HOMA-B的變化，根據(jù)給藥劑量進行亞組分析。研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，在升高HOMA-B水平方面，維格列汀組明顯優(yōu)于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝11.80，95%CI（7.88，15.72），P＜0.000 01]。維格列?。?5 mg，bid）組在改善HOMA-B方面的療效優(yōu)于安慰劑組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝10.84，95%CI（－0.11，21.79），P＝0.05]；維格列汀（50 mg，bid）組在改善HOMA-B水平方面的療效優(yōu)于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝11.94，95%CI（7.75，16.14），P＜0.000 01]，見圖1。

2.4.2 HOMA-IR。3個研究均報道了治療前后HOMA-IR的變化情況，根據(jù)給藥劑量進行亞組分析。研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，在降低2型糖尿病患者HOMA-IR水平方面，維格列汀組與安慰劑組療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝－0.25，95%CI（－0.68，0.18），P＝0.25]。維格列汀（25 mg，bid）組在改善HOMA-IR方面的療效優(yōu)于安慰劑組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝－0.04，95%CI（－1.11，1.03），P＝0.94]；維格列?。?0 mg，bid）組在改善HOMA-IR水平方面的療效優(yōu)于安慰劑組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝－0.29，95%CI（－0.76，0.17），P＝0.22]，見圖2。

圖1 維格列汀vs.安慰劑治療2型糖尿病HOMA-B變化值的Meta分析Fig 1 Meta-analysis of the change of HOMA-B for vildagliptin vs.placebo in the treatment of type 2 diabetes

圖2 維格列汀vs.安慰劑治療2型糖尿病HOMA-IR變化值的Meta分析Fig 2 Meta-analysis of the change of HOMA-IR for vildagliptin vs.placebo in the treatment of type 2 diabetes

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚

本次納入的3個研究均為多中心研究，研究質(zhì)量較高，各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性，故不需進行敏感性分析。結(jié)局指標(biāo)HOMA-B和HOMA-IR均采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，可以繪制漏斗圖。從該2項研究結(jié)果的漏斗圖形可以看出無明顯的發(fā)表偏倚，見圖3、圖4。

圖3 維格列汀vs.安慰劑治療2型糖尿病HOMA-B的漏斗圖Fig 3 Funnel plot of mean difference in change of HOMA-B for vildagliptin vs.placebo in the treatment of type 2 diabetes

圖4 維格列汀vs.安慰劑治療2型糖尿病HOMA-IR的漏斗圖Fig 4 Funnel plot of mean difference in change of HOMAIR for vildagliptin vs.placebo in the treatment of type 2 diabetes

3 討論

本次研究提示，維格列汀在改善2型糖尿病患者HOMA-B指數(shù)方面療效優(yōu)于安慰劑組，而對HOMA-IR的改善效果并不顯著。本次納入的研究均為多中心研究，文獻質(zhì)量高，發(fā)生偏倚的風(fēng)險小。HOMA-B和HOMA-IR是顯示B細(xì)胞功能的2個指標(biāo)，而B細(xì)胞功能是決定2型糖尿病進程的首要因素。因此，維格列汀可能會對2型糖尿病患者的B細(xì)胞功能有一定的改善作用。但納入研究的樣本量較小、隨訪時間較短，尚需開展大樣本、高質(zhì)量的長期研究進一步論證其療效和安全性。

[1]杜玲玲，安富榮.糖尿病治療新藥——利拉魯肽[J].中國藥房，2011，22（1）:61.

[2]World Health Organization.Definition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complication[R].WHO/NCD/NCS/，1999:31.

[3]DeFronzo RA.Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus[J].Ann Intern Med，1999，131（4）:281.

[4]Mari A，Sallas WM，He YL，et al.Vildagliptin，a dipeptidyl peptidase-Ⅳ inhibitor，improves model-assessed beta-cell function in patients with type 2 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab，2005，90（8）:4 888.

[5]Higgins JPT，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version5.0.2[updated September2009][DB].The Cochrane Collaboration，2009.Available from www.cochrane-handbook.org.

[6]Pratley RE，Jauffret-Kamel S，Galbreath E，et al.Twelveweek monotherapy with the DPP-4 inhibitor vildagliptin improves glycemic control in subjects with type 2 diabetes[J].Horm MeTab Res，2006，38（6）:423.

[7]Ristic S，Byiers S，F(xiàn)oley J，et al.Improved glycaemic control with dipeptidyl peptidase-4 inhibition in patients with type 2 diabetes:vildagliptin（LAF237）dose response[J].Diabetes Obes Metab，2005，7（6）:692.

[8]Kikuchi M，Haneda M，Koya D，et al.Efficacy and tolerability of vildagliptin as an add-on to glimepiride in Japanese patients with Type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract，2010，89（3）:216.