常文靜綜述 蔡 輝＊審校

心肌纖維化（Myocardial Fibrosis，MF）是指心肌間質成纖維細胞增殖和膠原過度沉積，也是多種心血管疾病共同的主要病理因素，最終導致心臟功能障礙和不可逆性心力衰竭。結締組織生長因子（Connective Tissue Growth Factor，CTGF）作為一種基質蛋白，與多種器官纖維化的發(fā)生發(fā)展關系密切。近年研究發(fā)現(xiàn)CTGF在心肌纖維化過程中起重要作用，本文綜述CTGF在心臟疾病心肌纖維化中的作用機制及該指標的臨床應用等的研究進展。

1 CTGF概述

1.1 CTGF的結構和功能

CTGF是一種分泌型蛋白，由Bradham等［1］于1991年在血小板源性生長因子誘導人臍靜脈內(nèi)皮細胞培養(yǎng)基中首次分離出來，屬即刻早期反應基因CCN家族，該家族包括Cyr61（CCN1）、CTGF （CCN2）、Nov（CCN3）、Wisp-1（CCN4）、Wisp-2（CCN5）和 Wisp-3（CCN6）。CTGF是一種多功能細胞因子，可由成纖維細胞、平滑肌細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞和浸潤的炎癥細胞等以自分泌或旁分泌的方式分泌，在人心、腦、腎、肺、肝、胰和胎盤等多種組織器官中表達。人CTGF是一種富含半胱氨酸、肝素結合蛋白的長度為349個氨基酸的分泌型多肽，其分子量約為36～38kD，編碼基因位于人染色體6q23.1上，具有4個內(nèi)含子和5個外顯子，外顯子1編碼一個分泌信號肽，負責CTGF分泌的物質進入細胞間隙，其后依次排列著外顯子2～5編碼的4個功能模塊結構（Modules），4個功能模塊從氨基端到羧基端依次為：模塊1——胰島素樣生長因子結合蛋白（Insulin-like Growth Factor Binding Protein，IGFBP）區(qū)，屬低親和力胰島素樣生長因子（IGF）結合位點，主要與IGF結合；模塊2——血友病因子C型（von Willebrand Factor Type C，vWC）區(qū)，與骨形態(tài)生成蛋白（Bone Morphogenic Protein，BMP）和轉化生長因子-β（TGF-β）結合；模塊3——血小板反應蛋白（Thrombospondin，TSP）1型區(qū)，與血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、低密度脂蛋白受體相關蛋白（Low Density Lipoprotein Receptor-related Protein，LRP）和整聯(lián)素（Integrins）等結合；模塊4——C末端（C-terminal，CT）區(qū)，CT的半胱氨酸群與Integrins、LRP6、硫酸肝素葡聚糖（Heparin Sulphate Proteogrins，HSPG）和絡氨酸激酶受體TrkA等結合。在模塊2和3之間有一個游離半胱氨酸鉸鏈，易于被纖溶酶和基質金屬蛋白酶裂解［2］。鼠的fisp-12在血清刺激的NIH3T3成纖維細胞中被識別，與人的CTGF有91%的同源性，因此，CTGF在進化過程中具有高度保守，并具有重要的生物學活性。

1.2 CTGF的調控因素

CTGF是一種即刻早期反應基因，并且受多種刺激因子調控。TGF-β是誘導心肌細胞和成纖維細胞等多種細胞CTGF表達的強有力刺激因子。此外，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮、內(nèi)皮素-1（ET-1）、去氧腎上腺素、高糖、高級聚糖肽終產(chǎn)物、活性氧族以及機械應力等也能上調CTGF表達，但環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、腦鈉肽（BNP）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ等則抑制CTGF表達［2］。

2 CTGF促纖維化作用機制

大量研究表明CTGF作為一種基質蛋白，可調節(jié)細胞外基質生長因子的活性，并與非特異性細胞表面受體和Integrins結合而誘導細胞內(nèi)信號轉導，影響細胞功能。

2.1 CTGF調節(jié)細胞外基質積聚的作用

CTGF 4個模塊能與多種生長因子、細胞外基質成分和細胞膜蛋白結合。模塊1的IGFBP區(qū)屬低親和力IGF結合位點，主要與IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ結合。CTGF與IGF-Ⅰ結合后參與心肌纖維化發(fā)展，誘導心肌成纖維細胞增殖，促進膠原合成［3］。Grotendorst等［4］研究發(fā)現(xiàn)，用 TGF-β刺激小鼠腎臟成纖維細胞增殖及向肌成纖維細胞分化依賴于CTGF信號通路，且與表皮生長因子和IGF-Ⅱ細胞受體活化而參與纖維化過程。模塊2的vWC區(qū)結合BMP4和TGF-β1，兩者都是通過TGF-β超家族Smad蛋白磷酸化傳遞信號，CTGF與BMP4結合可競爭性抑制BMP4的同源受體而抑制BMP信號通路；CTGF與TGF-β1結合可促進與TGF-β受體結合并增加Smad2磷酸化而增強TGF-β信號通路。近年研究發(fā)現(xiàn)，CTGF可與BMP7相互作用而拮抗BMP7信號，CTGF ， BMP7［5］。BMP信號在心肌纖維化中的作用可能是抑制CTGF表達。BMP2和Smad1可通過激活BMP受體磷酸化來保護心肌缺血再灌注損傷［6］，BMP7通過抑制內(nèi)皮細胞向間質細胞轉變來減輕壓力負荷和慢性移植排斥小鼠心肌纖維化［7］。TGF-β可誘導CTGF表達，而CTGF又增強TGF-β信號通路，兩者相互作用而進入惡性循環(huán)，導致細胞外基質積聚，最終發(fā)展為心肌纖維化和心功能不全。模塊3的TSP1型區(qū)可與VEGF結合。VEGF與全長CTGF結合能抑制VEGF誘導血管生成，但CTGF裂解又可促進VEGF競爭性地與TSP1型區(qū)結合，從而使VEGF血管生成的活性再活化［8］。模塊2和模塊3之間有一個游離半胱氨酸鉸鏈，易于被纖溶酶和基質金屬蛋白酶（MMP）裂解［2］。有研究顯示 MMP2裂解點的肽序位于模塊2和模塊3之間，且裂解CTGF的MMP2由成纖維細胞誘導分泌［8］。另有研究［9］發(fā)現(xiàn)，CTGF和VEGF之間的平衡從患者玻璃體視網(wǎng)膜中被確定，兩者之間比例的增加是纖維化強有力的預測指標，該研究支持了CTGF過量表達是體內(nèi)主要促纖維化因子的觀點。CTGF正常表達，可能有利于組織發(fā)育，促進血管生成。

2.2 CTGF對細胞膜蛋白的直接作用

CTGF的模塊3和模塊4可與不同Integrins蛋白結合而誘導細胞信號和功能，模塊4在內(nèi)皮細胞與Integrins蛋白ανβ3結合可誘導細胞黏附和促進血管生成［10］。軟骨細胞與Integrins蛋白α5β1和纖連蛋白結合能增強細胞黏附，并誘導Integrins蛋白信號和細胞外基質的合成［11］。而模塊3和Integrins蛋白α6β1和HSPG協(xié)同可增強黏附信號［12］，此外，它還與多配體受體LRP結合，LRP絡氨酸磷酸化有利于CTGF聯(lián)合TGF-β誘導成纖維細胞向肌成纖維細胞分化［13］，并且CTGF與Wnt的共同受體LRP6結合可抑制 Wnt信號，而Wnt信號在心肌肥厚過程中也起著重要作用［14］。若激活Wnt信號可導致心肌肥厚，那么抑制Wnt信號拮抗CTGF-LRP6的相互作用可能成為抗心肌肥厚的一種新方法。最近研究發(fā)現(xiàn)，Wnt抑制因子1（Wif-1）與CTGF的C末端半胱氨酸敲除區(qū)域結合，可抑制CTGF活性［15］。最后，模塊4與絡氨酸激酶受體結合刺激TrkA磷酸化，可增強TGF-β誘導的Smad2和Smad3磷酸化和核易位，下調Smad7表達［16］。

3 CTGF與心肌纖維化

3.1 CTGF與缺血性心臟病

心肌缺血通常由冠狀動脈粥樣硬化狹窄引起，斑塊破裂將導致心肌梗死。Ohnishi等［17］報道CTGF在心肌梗死大鼠心臟組織中有高表達，即在冠脈結扎后第2天、7天和14天CTGF mRNA和蛋白表達在心肌梗死區(qū)均升高，并且，用原位雜交染色顯示CTGF表達位于心肌細胞和成纖維細胞／纖維母細胞，免疫組織化學染色顯示CTGF表達定位于肉芽組織周圍。Chen等［18］研究發(fā)現(xiàn)，心臟成纖維細胞CTGF mRNA水平是心肌細胞的2倍，心肌梗死后2～16周大鼠左心室和室間隔中CTGF mRNA表達顯著上調，并與纖維連接蛋白、I型膠原和 型膠原 表達升高密切相關。TGF-β是誘導心肌細胞和成纖維細胞CTGF表達的主要因子之一。Dean等［19］在大鼠心肌梗死模型中應用免疫組織化學測定成模后第1天、2天、7天、28天和180天大鼠心臟TGF-β1和CTGF蛋白表達均升高，但不同時間和不同心臟部位的表達均有差異，TGF-β1mRNA和蛋白表達在心肌梗死后1周時升高最明顯，且主要位于梗死灶邊緣區(qū)和瘢痕形成處，而心肌梗死后第180天CTGF mRNA和蛋白在存活的心肌組織仍有表達。此外，TGF-β／Smad3信號、AngⅡ和ET-1在心肌梗死心臟CTGF表達上調和心室重塑中也起著重要作用，有實驗［20］表明Smad3基因敲除大鼠心臟CTGF上調依賴于Smad3信號，體外研究顯示ET-1能上調新生大鼠心肌細胞［21］和成年小鼠心房肌 HL-1細胞［22］的CTGF表達。此外，梗死后室壁擴張和機械應力增加可引起信號通路的級聯(lián)反應，誘導成纖維細胞表達CTGF，細胞骨架肌動蛋白重組的小G蛋白RhoA、黏著斑復合物的組裝Src激酶和黏著斑激酶的活化在機械應力誘導CTGF表達中也起著關鍵作用［23］。最近一項研究［24］表明，缺血再灌注損傷心臟特異性CTGF高表達轉基因大鼠的心肌梗死面積顯著縮小，進一步研究發(fā)現(xiàn)，用重組人CTGF處理CTGF高表達轉基因大鼠心臟和分離的成年大鼠心肌細胞，能活化Akt／p70S6激酶／GSK-3，挽救激酶通路誘導心臟保護基因表達。提示CTGF除了促進心肌纖維化作用外，可能還有保護心肌細胞的作用。

3.2 CTGF與高血壓性心肌病

高血壓引起左室肥厚的病理改變主要表現(xiàn)為心肌纖維化和心肌細胞肥大，其中機械應激、神經(jīng)內(nèi)分泌和局部因素在病變發(fā)展中起著重要作用。心臟CTGF表達主要定位于血管平滑肌和心肌損傷處，且其表達上調先于TGF-β1，而應用血管緊張素Ⅱ受體1型（AT1）拮抗劑可防止損傷［25］。張穎等［26］觀察了不同周齡（8～16周）自發(fā)性高血壓大鼠CTGF的動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)隨著鼠齡增加，大鼠心肌間質和血管平滑肌中CTGF蛋白和mRNA表達顯著增加，尤以16周齡大鼠為著，同時伴有心肌纖維化進程加速。Dahl鹽敏感性高血壓大鼠心肌纖維化伴隨著左室CTGF、TGF-β表達增加和ROS產(chǎn)物增加，而應用AT1拮抗劑坎地沙坦能改善心臟功能，減少ROS產(chǎn)物和降低CTGF和TGF-β表達［27］。同時，腎素-血管緊張素-醛固酮軸在高血壓性心肌纖維化誘導CTGF表達中也起著重要作用，AngⅡ能誘導人成纖維細胞CTGF表達，并且有AT1參與和細胞外信號調節(jié)激酶ERK1／2（P42／44促分裂原活化蛋白激酶 MAPK）活化。此外，RhoA信號也是AngⅡ誘導CTGF表達所必須［28］。除了ERK1／2活化，AngⅡ還能增加循環(huán)醛固酮水平和ROS生成，這又有助于CTGF表達增加和心肌纖維化形成［29］。除AngⅡ外，ET-1和去氧腎上腺素均能增加新生小鼠心肌細胞CTGF表達。另外，血壓升高增加室壁張力也有助于CTGF表達。

3.3 CTGF與糖尿病性心肌病

糖尿病性心肌病是獨立于冠心病、高血壓病以及其它心臟疾病以外的特異性心肌病，也是導致糖尿病患者心力衰竭和死亡的主要原因之一。糖尿病性心力衰竭伴隨的心肌纖維化可能與糖尿病相關的代謝紊亂和循環(huán)激素水平變化有關。雖其確切機制尚不明確，但AngⅡ、TGF-β等在其中的作用已較明了。體外實驗表明高血糖、高級聚糖肽終產(chǎn)物（Advanced Glycation End Products，AGEs）等糖尿病特異性刺激因素能誘導CTGF表達；高血糖能增加細胞內(nèi)二酰甘油水平，其又反過來激活蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC），同時伴有CTGF和TGF-β表達增加，且CTGF表達增加先于TGF-β［30］。AngⅡ在糖尿病患者心臟結構重塑和功能障礙中起著關鍵作用，應用AT1阻滯劑坎地沙坦能改善心肌纖維化和心臟舒張功能［31］。AGEs能誘導細胞外基質積聚、心臟成纖維細胞增殖和CTGF表達，這種作用可被過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPARγ）受體激動劑羅格列酮所抑制［32］。另有體外研究顯示AGEs誘導的CTGF是纖維連接蛋白和Ⅳ型膠原表達必不可少的［33］。除了高血糖和AGEs外，糖尿病患者常伴有高脂血癥。體外實驗表明高血糖和游離脂肪酸能通過激活絡氨酸激酶受體，刺激TrkA磷酸化途徑，誘導CTGF表達［34］。最近研究發(fā)現(xiàn)，氟伐他汀在沒有改善血糖、降低血脂的情況下，能抑制心臟CTGF mRNA和蛋白表達，改善心臟功能，減輕心肌纖維化［35］。另外，ROS可能在糖尿病性心肌病中發(fā)揮重要作用，能促進糖尿病心肌纖維化和CTGF表達，但可用抗氧化劑脫氫表雄酮治療［36］。

3.4 CTGF與心房纖維化

心房纖維化是心房顫動發(fā)生和發(fā)展的重要病理基礎之一，而CTGF在心房纖維化過程中起著關鍵作用，伴隨著損傷后修復過程，其升高可先于臨床癥狀的出現(xiàn)。Tsai等［37］證實快速去極化誘導心房肌細胞能增加心肌成纖維細胞AngⅡ和ROS的旁分泌，進一步誘導心房成纖維細胞CTGF和前膠原表達，并且依賴于TGF-β1。但Adam等［38］采用老年性心房顫動V12Rac1高表達轉基因小鼠研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ誘導CTGF表達可獨立于TGF-β信號，通過激活小G蛋白Rac1GTP酶和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，上調N-鈣粘蛋白和間隙連接蛋白43表達而誘導CTGF增加，口服他汀類藥物抑制Rac1活性則能抑制上述作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動患者右心耳CTGF mRNA和蛋白表達顯著增加；心房顫動豬模型心房AngⅡ和CTGF水平明顯升高；AngⅡ能誘導灌注大鼠心臟CTGF表達；AngⅡ能誘導培養(yǎng)的心房成纖維細胞和心肌細胞表達CTGF增加。而應用AT1拮抗劑能抑制AngⅡ誘導的CTGF表達。蔣金明等［39］將75例風濕性心臟瓣膜病接受瓣膜置換術患者分為34例竇性心律組、11例陣發(fā)性房顫組和30例持續(xù)性房顫組，術中獲取右心耳組織進行免疫組織化學檢測，結果顯示CTGF蛋白表達水平在陣發(fā)性房顫患者和持續(xù)性房顫患者中均顯著上調，且后者比前者更高，同時CTGF蛋白表達與房顫持續(xù)時間及左心房內(nèi)徑呈正相關。在心房顫動患者和不同動物模型的心房組織中均能發(fā)現(xiàn)不同程度心房纖維化和CTGF表達增加。因此，CTGF在心房纖維化中也起一定作用，抑制其作用可減輕心房纖維化，預防心房顫動。

4 CTGF檢測的臨床應用

CTGF檢測可能是判斷心肌纖維化預后的一個有用指標，其水平增加往往先于心肌纖維化的臨床癥狀，而對已確診心肌纖維化患者來說，它又有預測疾病進展的價值。CTGF可在組織樣本中和血漿、尿液、腹水等多種體液中檢測，并且其表達水平與多種纖維化疾病發(fā)生和進展呈正相關，血漿CTGF表達水平可作為心力衰竭的生物標記物之一。Koitabashi等［40］研究發(fā)現(xiàn)CTGF水平與慢性心力衰竭患者的心臟NYHA分級呈正相關，并且還與血漿BNP、TGF-β、MMP2、MMP抑制因子-2（TIMP2）相關。Bergestuen等［41］檢測69例類癌心臟病患者血漿CTGF水平，發(fā)現(xiàn)心臟功能下降與血漿CTGF水平呈負相關，其水平≥77mg／L可獨立預測右室功能下降，具有88%的敏感度和69%的特異度。此外，血漿CTGF水平與瓣膜反流的嚴重程度呈正相關。在提示心肌纖維化進展和和心功能惡化方面具有重要價值。此外，CTGF可能是抗心肌纖維化的一個合適候選目標。大量研究表明，在肝、肺、腎臟等纖維化疾病中，CTGF起著關鍵作用，應用反義或轉基因技術可抑制CTGF表達。近年一項前瞻隨機雙盲1期臨床試驗結果顯示，人類抗CTGF抗體FG-309可顯著減輕糖尿病腎病患者腎臟纖維化和微量蛋白尿，在隨訪一年中發(fā)現(xiàn)無明顯藥物相關性不良事件，該藥之前還應用于特發(fā)性肺纖維化患者［42］。最近有人用親和層析法獲取抗CTGF的一個單鏈Fv抗體（anti-CTGF，scFv），其可抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞分化［43］，這可能對研究心肌纖維化也有一定指導意義。

5 結語

CTGF作為近年發(fā)現(xiàn)的具有多種生物學功能的生長因子，在缺血性心肌病、高血壓性心肌病、糖尿病性心肌病、心房纖維化等疾病中發(fā)揮著重要作用，針對CTGF的抗纖維化治療有望阻斷或延緩心室重塑和心肌纖維化。但到目前為止，研究只間接地提供了CTGF在心肌纖維化中的作用，而有關心臟CTGF表達和生物調節(jié)作用及其是否為心肌纖維化的決定性因素還有待進一步研究。

1 Bradham DM，Igarashi A，Potter RL，et al.Connective tissue growth factor：a cysteine-rich mitogen secreted by human vascular endothelial cells is related to the SRC-induced immediate early gene product CEF-10［J］.J Cell Biol，1991，114（6）：1 285～1 294.

2 Daniels A，van Bilsen M，Goldschmeding R，et al.Connective tissue growth factor and cardiac fibrosis［J］.Acta Physiol（Oxf），2009，195（3）：321～338.

3 van Eickels M，Vetter H，Grohe C，et al.Angiotensin-converting enzyme（ACE）inhibition attenuates insulin-like growth factor-I（IGF-I）induced cardiac fibroblast proliferation［J］.Br J Pharmacol，2000，131（8）：1 592～1 596.

4 Grotendorst GR，Rahmanie H，Duncan MR，et al.Combinatorial signaling pathways determine fibroblast proliferation and myofibroblast differentiation［J］.FASEB J，2004，18（3）：469～479.

5 Khan I，Agarwal P，Thangjam GS，et al.Role of TGF-beta and BMP7in the pathogenesis of oral submucous fibrosis［J］.Growth Factors，2011，29（4）：119～127.

6 Masaki M，Izumi M，Oshima Y，et al.Smad1protects cardiomyocytes from ischemia-reperfusion injury［J］.Circulation，2005，111（21）：2 752～2 759.

7 Zeisberg EM，Tarnavski O，Zeisberg M，et al.Endothelial-tomesenchymal transition contributes to cardiac fibrosis［J］.Nat Med，2007，13（8）：952～961.

8 Dean RA，Butler GS，Hamma-Kourbali Y，et al.Identification of candidate angiogenic inhibitors processed by matrix metalloproteinase 2（MMP-2）in cell-based proteomic screens：disruption of vascular endothelial growth factor（VEGF）／heparin affin regulatory peptide（pleiotrophin）and VEGF／connective tissue growth factor angiogenic inhibitory complexes by MMP-2proteolysis［J］.Mol Cell Biol，2007，27（24）：8 454～8 465.

9 Kuiper EJ，Van Nieuwenhoven FA，de Smet MD，et al.The angio-fibrotic switch of VEGF and CTGF in proliferative diabetic retinopathy［J］.PLoS One，2008，3（7）：e2 675.

10 Babic AM，Chen CC，Lau LF，et al.Fisp12／mouse connective tissue growth factor mediates endothelial cell adhesion and migration through integrin alphavbeta3，promotes endothelial cell survival，and induces angiogenesis in vivo［J］.Mol Cell Biol，1999，19（4）：2 958～2 966.

11 Nishida T，Kawaki H，Baxter RM，et al.CCN2（Connective Tissue Growth Factor）is essential for extracellular matrix production and integrin signaling in chondrocytes［J］.J Cell Commun Signal，2007，1（1）：45～58.

12 Chen CC，Chen N，Lau LF，et al.Adhesive signaling in primary human skin fibroblasts［J］.J Biol Chem，2001，276（13）：10 443～10 452.

13 Yang M，Huang H，Li J，et al.Tyrosine phosphorylation of the LDL receptor-related protein （LRP）and activation of the ERK pathway are required for connective tissue growth factor to potentiate myofibroblast differentiation［J］.FASEB J，2004，18（15）：1 920～1 921.

14 Blankesteijn WM，van de Schans VA，ter Horst P，et al.The Wnt／frizzled／GSK-3beta pathway：a novel therapeutic target for cardiac hypertrophy［J］.Trends Pharmacol Sci，2008，29（4）：175～180.

15 Surmann-Schmitt C，Sasaki T，Hattori T，et al.The Wnt antagonist Wif-1interacts with CTGF and inhibits CTGF activity［J］.J Cell Physiol，2012，227（5）：2 207～2 216.

16 Wahab NA，Weston BS，Mason RM，et al.Connective tissue growth factor CCN2interacts with and activates the tyrosine kinase receptor TrkA［J］.J Am Soc Nephrol，2005，16（2）：340～351.

17 Ohnishi H，Oka T，Kusachi S，et al.Increased exp ression of connective tissue growth factor in the infarct zone of experimentally induced myocardial infarction in rats［J］.J Mol Cell Cardiol，1998，30（11）：2 411.

18 Chen MM，Lam A，Abraham JA，et al.CTGF expression is induced by TGF-beta in cardiac fibroblasts and cardiac myocytes：apotential role in heart fibrosis［J］.J Mol Cell Cardiol，2000，32（10）：1 805～1 819.

19 Dean RG，Balding LC，Candido R，et al.Connective tissue growth factor and cardiac fibrosis after myocardial infarction［J］.J Histochem Cytochemf，2005，53（10）：1 245～1 256.

20 Dobaczewski M，Bujak M，Li N，et al.Smad3signaling critically regulates fibroblast phenotype and function in healing myocardial infarction［J］.Circ Res，2010，107（3）：418～428.

21 Kemp TJ，Aggeli IK，Sugden PH，et al.Phenylephrine and endothelin-1upregulate connective tissue growth factor in neonatal rat cardiac myocytes［J］.J Mol Cell Cardiol，2004，37（2）：603～606.

22 Recchia AG，F(xiàn)ilice E，Pellegrino D，et al.Endothelin-1induces connective tissue growth factor expression in cardiomyocytes［J］.J Mol Cell Cardiol，2009，46（3）：352～359.

23 Graness A，Giehl K，Goppelt-Struebe M.Differential involvement of the integrin-linked kinase（ILK）in RhoA-dependent rearrangement of F-actin fibers and induction of connective tissue growth factor（CTGF）［J］.Cell Signal，2006，18（4）：433～440.

24 Ahmed MS，Gravning J，Martinov VN，et al.Mechanisms of novel cardioprotective functions of CCN2／CTGF in myocardial ischemia-reperfusion injury［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2011，300（4）：H1 291～H1 302.

25 Iwamoto M，Hirohata S，Ogawa H，et al.Connective tissue growth factor induction in a pressure-overloaded heart ameliorated by the angiotensin II type 1receptor blocker olmesartan［J］.Hypertens Res，2010，33（12）：1 305～1 311.

26 張 穎，牛小麟，尚 亮，等.自發(fā)性高血壓大鼠發(fā)病過程中結締組織生長因子表達的動態(tài)觀察［J］.心臟雜志，2011，23（4）：446～449，454.

27 Guo P，Nishiyama A，Rahman M，et al.Contribution of reactive oxygen species to the pathogenesis of left ventricular failure in Dahl saltsensitive hypertensive rats：effects of angiotensin II blockade［J］.J Hypertens，2006，24（6）：1 097～1 104.

28 Iwanciw D，Rehm M，Porst M，et al.Induction of connective tissue growth factor by angiotensin II：integration of signaling pathways［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，（23）10：1 782～1 787.

29 Kagiyama S，Matsumura K，F(xiàn)ukuhara M，et al.Aldosteroneand-salt-induced cardiac fibrosis is independent from angiotensin II type 1areceptor signaling in mice［J］.Hypertens Res，2007，30（10）：979～989.

30 Way KJ，Isshiki K，Suzuma K，et al.Expression of connective tissue growth factor is increased in injured myocardium associated with protein kinase C beta2activation and diabetes［J］.Diabetes，2002，51（9）：2 709～2 718.

31 Tsutsui H，Matsushima S，Kinugawa S，et al.Angiotensin II type 1receptor blocker attenuates myocardial remodeling and preserves diastolic function in diabetic heart［J］.Hypertens Res，2007，30（5）：439～449.

32 Ihm SH，Chang K，Kim HY，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activation attenuates cardiac fibrosis in type 2diabetic rats：the effect of rosiglitazone on myocardial expression of receptor for advanced glycation end products and of connective tissue growth factor［J］.Basic Res Cardiol，2010，105（3）：399～407.

33 Zhou G，Li C，Cai L，et al.Advanced glycation end-products induce connective tissue growth factor-mediated renal fibrosis predominantly through transforming growth factor beta-independent pathway［J］.Am J Pathol，2004，165（6）：2 033～2 043.

34 Wang X，McLennan SV，Allen TJ，et al.Adverse effects of high glucose and free fatty acid on cardiomyocytes are mediated by connective tissue growth factor［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2009，297（6）：C1 490～C1 500.

35 Dai QM，Lu J，Liu NF.Fluvastatin attenuates myocardial in-terstitial fibrosis and cardiac dysfunction in diabetic rats by inhibiting over-expression of connective tissue growth factor［J］.Chin Med J（Engl），2011，124（1）：89～94.

36 Aragno M，Mastrocola R，Alloatti G，et al.Oxidative stress triggers cardiac fibrosis in the heart of diabetic rats［J］.Endocrinology，2008，149（1）：380～388.

37 Tsai CT，Tseng CD，Hwang JJ，et al.Tachycardia of atrial myocytes induces collagen expression in atrial fibroblasts through transforming growth factor beta1［J］.Cardiovasc Res，2011，89（4）：805～815.

38 Adam O，Lavall D，Theobald K，et al.Rac1-induced connective tissue growth factor regulates connexin 43and N-cadherin expression in atrial fibrillation［J］.J Am Coll Cardiol，2010，55（5）：469～480.

39 蔣金明，林亞洲，陳 林，等.心房顫動患者心房組織CTGF及TGF-β1蛋白表達與心房纖維化的關系［J］.齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2010，31（2）：175～178.

40 Koitabashi N，Arai M，Niwano K，et al.Plasma connective tissue growth factor is a novel potential biomarker of cardiac dysfunction in patients with chronic heart failure［J］.Eur J Heart Fail，2008，10（4）：373～379.

41 Bergestuen DS，Gravning J，Haugaa KH，et al.Plasma CCN2／connective tissue growth factor is associated with right ventricular dysfunction in patients with neuroendocrine tumors［J］.BMC Cancer，2010，10：6.

42 Adler SG，Schwartz S，Williams ME，et al.Phase 1study of anti-CTGF monoclonal antibody in patients with diabetes and microalbuminuria［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2010，5（8）：1 420～1 428.

43 Wu G，Wang X，Deng X，et al.A novel single-chain Fv antibody for connective tissue growth factor against the differentiation of fibroblast into myofibroblast［J］.Appl Microbiol Biotechnol，2012，93（6）：2 475～2 482.