宋風(fēng)霞，張宏偉，周有情，周忠清，石祥恩，于春江

(1首都醫(yī)科大學(xué)第十一臨床醫(yī)學(xué)院北京三博腦科醫(yī)院，北京100093;2深圳市仁安醫(yī)院)

顱咽管瘤為先天性腫瘤，在組織學(xué)上為良性腫瘤。國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)一般占顱內(nèi)腫瘤的3% ～7%［1，2］，可發(fā)生于任何年齡，但多見于兒童，60歲以上老年人少見。因腫瘤多位于鞍上、鞍內(nèi)，與下丘腦及垂體內(nèi)分泌中樞關(guān)系緊密，對(duì)內(nèi)分泌中樞影響較大，多數(shù)患者手術(shù)前后下丘腦—垂體功能受到相當(dāng)影響。既往的研究主要偏重于對(duì)小兒患者的研究，老年患者相關(guān)資料少，尤其是手術(shù)前后內(nèi)分泌方面資料。我們總結(jié)了16例老年顱咽管瘤患者的資料，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院2008年4月～2011年12月共收治353例手術(shù)治療后病理證實(shí)為顱咽管瘤的患者，其中60歲以上老年顱咽管瘤患者16例，其中男6例、女10例，年齡61～71歲、平均63.4歲，病史3周～9 a，13例為初次手術(shù)、3例為復(fù)發(fā)顱咽管瘤再次手術(shù)，性欲減退3例、多飲多尿3例、視力減退13例、頭痛6例、偏盲6例、視神經(jīng)萎縮11例、視野缺損10例、嗜睡1例、定向力減退1例。術(shù)前有合并癥者8例，其中高血壓4例、冠心病1例、糖尿病2例，慢性支氣管炎、精神分裂癥、白內(nèi)障各1例，其中2例合并2種以上疾病。16例均在全麻下行冠狀切口，顯微鏡下翼點(diǎn)入路行顱咽管瘤切除術(shù)，所有患者為腫瘤全切，無(wú)術(shù)后明顯殘留，術(shù)后病理均證實(shí)為顱咽管瘤。所有患者術(shù)前經(jīng)影像學(xué)檢查(CT及MRI)獲得診斷，并了解腫瘤囊實(shí)性程度及大小。

1.2 內(nèi)分泌檢查 均于術(shù)前、術(shù)后1周采空腹血，測(cè)定腎上腺皮質(zhì)激素軸(ACTH及Cor)、甲狀腺素軸(TSH及FT3、FT4、TT3、TT4)、生長(zhǎng)激素軸(GH及IGF-1)及性激素軸(FSH、LH及E2、P、T)的垂體激素及對(duì)應(yīng)靶腺激素水平，根據(jù)血中激素水平判斷內(nèi)分泌紊亂程度。繼發(fā)垂體功能低下標(biāo)準(zhǔn)為:任一軸系垂體激素低下，并且伴有對(duì)應(yīng)靶腺激素水平低下。針對(duì)性腺軸，如靶腺性器官激素水平低下而無(wú)老年生理性促性腺激素水平增高時(shí)，判定為繼發(fā)性腺軸功能低下?；颊呶闯Ｒ?guī)行垂體后葉素測(cè)定，在排除其他系統(tǒng)疾病所致的中樞性尿崩者后，認(rèn)定為垂體后葉水平低下。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以s表示，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，治療前后采用配對(duì)樣本自身對(duì)照的t檢驗(yàn)。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癥狀及體征 治療前以食欲不佳、怕冷、性欲減退、多飲多尿等垂體功能低下為突出表現(xiàn)而就診者者占25%(4/16);因其他主述就診，但追問(wèn)相關(guān)病史時(shí)發(fā)現(xiàn)有繼發(fā)垂體功能低下相關(guān)癥狀者占62.8%(49/16);術(shù)前實(shí)驗(yàn)室內(nèi)分泌檢查證實(shí)有內(nèi)分泌功能低下者占72%。13例有視神經(jīng)受壓癥狀，10例為首發(fā)癥狀，12例術(shù)前證實(shí)有視力、視野損害。

2.2 內(nèi)分泌結(jié)果

2.2.1 術(shù)前內(nèi)分泌功能 術(shù)前14例患者存在下丘腦—垂體功能低下，其中3例(均為復(fù)發(fā)再次手術(shù)者)為全垂體前葉功能低下，1例為3軸系功能低下(甲狀腺素軸+性激素軸+生長(zhǎng)激素軸)，10例為2軸系功能低下(性激素軸+生長(zhǎng)激素軸);3例出現(xiàn)垂體后葉功能低下，其中2例為手術(shù)后復(fù)發(fā)患者。PRL術(shù)前水平增高者10例(62.5%)，波動(dòng)在13.84～83.93 ng/mL、平均39.27 ng/mL。

2.2.2 術(shù)后內(nèi)分泌功能 術(shù)后所有患者出現(xiàn)垂體功能低下，其中15例為全垂體前葉功能低下，1例為3軸系功能低下(甲狀腺素軸+性激素軸+生長(zhǎng)激素軸);15例出現(xiàn)尿崩，應(yīng)用醋酸去氨加壓素片(彌凝片)后癥狀可控制。PRL水平正常6例、增高9例，其中2例為術(shù)前高水平，術(shù)后正常;1例術(shù)前正常，術(shù)后PRL水平高于正常。術(shù)后短期出現(xiàn)腎上腺素軸、甲狀腺素軸功能低下及尿崩的比率較術(shù)前明顯增加(P＜0.05)。

2.2.3 隨訪時(shí)內(nèi)分泌功能 隨訪時(shí)有2例患者未服用激素，其中1例所有激素水平正常(其出院前激素的水平下降程度較小)，1例存在性激素及生長(zhǎng)激素水平低下;2例均存在一過(guò)性皮質(zhì)醇、甲狀腺功能低下，前者在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)激素水平恢復(fù)，后者在術(shù)后近1 a時(shí)激素水平恢復(fù)。所有患者術(shù)后尿崩有不同程度改善，5例癥狀不明顯，6例患者存在明顯尿崩，并新增4例永久性尿崩，其中4例需口服彌凝控制癥狀。PRL水平較術(shù)后短期無(wú)明顯變化。至2012年3月底隨訪時(shí)腎上腺素軸、甲狀腺素軸功能低下及尿崩的比率均較術(shù)前明顯增加(P＜0.05)。見表1。

表1 手術(shù)前后內(nèi)分泌功能改變(例)

2.3 腫瘤特點(diǎn) 本組腫瘤有鈣化者12例，囊性0例、實(shí)性1例、囊實(shí)性15例。囊實(shí)性腫瘤中，14例術(shù)前存在下丘腦—垂體功能低下，術(shù)后所有患者均存在垂體功能低下，10例存在永久性功能低下。腫瘤直徑＜3 cm者5例，其中2例為復(fù)發(fā)患者，死亡1例，術(shù)前2例激素水平完全正常，術(shù)后所有患者存在功能低下，1例隨訪時(shí)激素完全恢復(fù)正常，1例存在性激素及生長(zhǎng)激素水平低下，未給予激素治療。腫瘤直徑＞3 cm者11例，腫瘤體積為3.74～44.03 mL、平均24.64 mL，死亡4例，其中復(fù)發(fā)者1例，所有患者存在不同程度垂體功能低下。本組患者中囊實(shí)性占絕對(duì)多數(shù)，無(wú)法行組間對(duì)比。小腫瘤(直徑＜3 cm)對(duì)最終腎上腺素軸、甲狀腺素軸等重要軸系功能的保留較大腫瘤(直徑＞3 cm)有意義(P＜0.05)。

2.4 隨訪時(shí)情況 術(shù)后隨訪3個(gè)月～4 a，共死亡5例，原因均為術(shù)后神經(jīng)功能損害明顯，無(wú)因激素水平低下導(dǎo)致死亡者。1例因停用激素出現(xiàn)低血糖休克，搶救成功。存活患者中未發(fā)現(xiàn)有腫瘤復(fù)發(fā)者。復(fù)發(fā)顱咽管瘤再次手術(shù)3例，死亡1例，再次手術(shù)后永久性垂體功能低下比例為100%。初次手術(shù)13例，死亡4例，手術(shù)后永久性功能低下者占77.8% (7/9)。

3 討論

數(shù)據(jù)表明顱咽管瘤在5～15歲及45～60歲兩個(gè)年齡段高發(fā)［3］。國(guó)內(nèi)資料證實(shí)60歲以上老年人顱咽管瘤較少見，不到所有年齡段的5%。本組此類患者占同期全部顱咽管瘤患者的4.53%(16/ 353)，而北京天壇醫(yī)院的結(jié)果僅為1.09%(2/ 183)［4］。顱咽管瘤發(fā)病無(wú)明顯性別差異，本組患者女性占62.5%(10/16)，與其他研究數(shù)據(jù)有異［5］，是否老年組中其發(fā)病有性別差異，還需更多資料明確。

顱咽管瘤患者臨床上最多見視神經(jīng)受損及內(nèi)分泌紊亂，據(jù)報(bào)道70%～90%的顱咽管瘤患者有內(nèi)分泌功能障礙，70%～80%的患者有視神經(jīng)壓迫癥狀［6］。本組患者中，以內(nèi)分泌功能低下為首發(fā)癥狀者2例(12.5%)，因此而就診者1例(6.25%)，而術(shù)前內(nèi)分泌檢查發(fā)現(xiàn)15例(93.8%)患者存在繼發(fā)垂體功能低下，其中以性激素軸及生長(zhǎng)激素軸低下為突出表現(xiàn);相較而言，視神經(jīng)損傷是最突出的臨床主訴，13例(81.3%)患者有視神經(jīng)受壓癥狀，10例為首發(fā)癥狀，成為最主要的癥狀。老年顱咽管瘤患者多數(shù)有內(nèi)分泌功能低下而無(wú)相關(guān)主述的臨床特殊性，考慮與年齡關(guān)系巨大。在兒童及青少年患者中，下丘腦—垂體功能受損所致的內(nèi)分泌紊亂可因生長(zhǎng)激素、性激素水平低下而較早表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育障礙［7］，老年組患者則往往誤認(rèn)為生長(zhǎng)激素、性激素低下的相關(guān)癥狀是生理性退化所致。只有垂體壓迫較明顯，出現(xiàn)甲狀腺、皮質(zhì)醇功能低下時(shí)或有多飲多尿時(shí)才有就診的需求。而壓迫視交叉產(chǎn)生的視力、視野障礙易造成生活困難，故較早就診。因垂體柄受壓而產(chǎn)生的輕中度高PRL血癥也較常見，但未產(chǎn)生相應(yīng)臨床癥狀，故無(wú)相關(guān)主訴。

如前所述，本組患者術(shù)前下丘腦—垂體功能低下非常常見，但71.4%的患者僅有性激素軸及生長(zhǎng)激素軸功能低下，而此二軸系對(duì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的影響遠(yuǎn)較腎上腺素軸及甲狀腺素軸功能低下要小，常規(guī)術(shù)前不給予補(bǔ)充，但在老年患者合并其他系統(tǒng)疾病，甚至是合并2種以上系統(tǒng)疾病，是否明顯增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)性，需進(jìn)一步研究以明確。腎上腺素軸及甲狀腺素軸對(duì)維系正常機(jī)體功能有不可或缺的作用，術(shù)前同時(shí)或單一存這些激素功能的嚴(yán)重低下，可因并發(fā)內(nèi)分泌危象而明顯增加術(shù)中及術(shù)后的病死率，而及時(shí)有效的治療則能避免此類風(fēng)險(xiǎn)。為減少麻醉及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)前需行ASA評(píng)級(jí)，以便發(fā)現(xiàn)重要臟器問(wèn)題并及時(shí)給予處理，但ASA評(píng)級(jí)中無(wú)垂體功能低下的評(píng)估。而顱咽管瘤患者術(shù)前存在嚴(yán)重的垂體功能低下者達(dá)29.6%，忽略術(shù)前垂體功能檢測(cè)及評(píng)估，這將增加相應(yīng)的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

術(shù)后下丘腦—垂體功能低下更加常見，術(shù)后短期出現(xiàn)腎上腺素軸、甲狀腺素軸功能低下及尿崩的比率較術(shù)前明顯增加。故術(shù)后早期除補(bǔ)充腎上腺素及甲狀腺素外，還應(yīng)注意垂體后葉素的補(bǔ)充。老年人顱咽管瘤術(shù)后出現(xiàn)的主要并發(fā)癥為多飲多尿及相關(guān)電解質(zhì)紊亂，這也是老年患者預(yù)后不良的主要原因之一［8］。尿崩所致尿量增多易造成過(guò)度脫水，其結(jié)果除增加電解質(zhì)紊亂的可能外，還對(duì)血容量、血液黏稠度造成影響，易在老年患者中加重心、腦、腎等重要臟器的負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致繼發(fā)性損害，尤其在是有相關(guān)合并癥的患者中［9］。本組患者術(shù)后多尿期尿量可多達(dá)300 mL/h，需給予垂體后葉紊針劑或醋酸去氨加壓(彌凝)加以控制。絕大多數(shù)術(shù)前存在PRL增高的患者，手后PRL水平仍高，考慮與垂體柄的激惹有關(guān)，無(wú)需過(guò)多處理。在圍術(shù)期，手術(shù)的創(chuàng)傷加之老年患者臟器不同程度的生理退化，及伴有的各種并發(fā)癥，易導(dǎo)致死亡及并發(fā)癥出現(xiàn)，合理的激素應(yīng)用能使患者平穩(wěn)渡過(guò)應(yīng)激期。

本組老年顱咽管瘤術(shù)后永久性垂體前葉功能低下比率較高(90.9%)，故激素長(zhǎng)期替代治療的管理直接關(guān)系到患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。過(guò)去認(rèn)為術(shù)后最重要的治療是糖皮質(zhì)激素及甲狀腺激素的替代，現(xiàn)在明確在老年生長(zhǎng)激素低下的患者中使用小劑量生長(zhǎng)激素，也有治療價(jià)值［10］。但對(duì)于老年顱咽管瘤術(shù)后的患者是否有價(jià)值，需進(jìn)一步探討。術(shù)后遠(yuǎn)期尿崩患者較術(shù)后短期尿崩患者明顯減少，這可能與手術(shù)損傷垂體柄的部位有關(guān)［11］。

顱咽管瘤組織學(xué)分為釉質(zhì)型和乳頭型，臨床上多對(duì)應(yīng)表現(xiàn)為囊性和實(shí)性型。研究中發(fā)現(xiàn)釉質(zhì)上皮型和鱗形乳頭瘤型顱咽管瘤在年齡方面存在顯著性差異，鱗形乳頭瘤型顱咽管瘤幾乎僅見于成人，釉質(zhì)上皮型以兒童為主，釉質(zhì)上皮型細(xì)胞生長(zhǎng)活躍，多有囊性變，而鱗形乳頭瘤型生長(zhǎng)相對(duì)緩慢［12］。本組患者中無(wú)單純囊性型患者，囊實(shí)性者也以實(shí)性為主，多數(shù)合并明顯鈣化，雖無(wú)法分析腫瘤性質(zhì)對(duì)內(nèi)分泌功能的影響，但乳頭型顱咽管瘤生長(zhǎng)緩慢，可能是老年患者術(shù)后永久性內(nèi)分泌功能低下比率高的主要原因。腫瘤直徑及體積的大小也對(duì)內(nèi)分泌功能造成一定的影響。本組患者中腫瘤直徑小的初發(fā)患者術(shù)前及隨訪時(shí)內(nèi)分泌功能的保留比腫瘤直徑大的患者好，2例術(shù)后無(wú)需激素替代治療的患者均為腫瘤直徑小者。

顱咽管瘤是良性腫瘤，理論上說(shuō)手術(shù)全切即能達(dá)到完全治愈的目的，但由于腫瘤所在部位，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，病死率、致殘率均高，尤其是老年患者。本組患者的病死率為31.25%(5/16)，天壇醫(yī)院為21.43%，均明顯高于顱咽管瘤的平均病死率［13］。Isaac等［14］認(rèn)為手術(shù)部分切除加術(shù)后放療對(duì)內(nèi)分泌功能影響小于手術(shù)全切，明確腫瘤全切與垂體前葉功能保留呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，因囊內(nèi)放射治療適應(yīng)征有限未做相關(guān)比較。Hetelekidis等［15］發(fā)現(xiàn)在全切腫瘤后尿崩癥發(fā)生率為79%，部分切除加放療為38%，僅行放療為22%。老年顱咽管瘤患者身體狀況差，術(shù)前并存癥多，應(yīng)激能力差，且瘤生長(zhǎng)相對(duì)較慢，其復(fù)發(fā)率通常小于兒童，因此，可考慮行部分腫瘤切除加術(shù)后放射治療以期有更好的內(nèi)分泌功能保留率，及相對(duì)低的病死率。但本組所有患者為手術(shù)治療，無(wú)對(duì)比數(shù)據(jù)。

腫瘤復(fù)發(fā)對(duì)內(nèi)分泌功能影響巨大，腫瘤的多次生長(zhǎng)本身可對(duì)下丘腦區(qū)和垂體造成損害和騷擾，加之隨之而來(lái)的多次手術(shù)、放療可加重以上結(jié)構(gòu)的損傷。Robert等報(bào)道，復(fù)發(fā)組較初治組在術(shù)前垂體前葉功能低下及垂體后葉功能低下(表現(xiàn)為尿崩)的發(fā)生率有明顯增加。本組患者中3例復(fù)發(fā)，術(shù)前均存在全垂體功能低下，復(fù)發(fā)對(duì)患者內(nèi)分泌功能低下而言存在正相關(guān)性。

總之，老年顱咽管瘤患者治療前內(nèi)分泌功能低下較為常見，但被嚴(yán)重低估。加強(qiáng)術(shù)前監(jiān)測(cè)評(píng)估，對(duì)減少因內(nèi)分泌功能低下而增加的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)有重要意義。術(shù)后內(nèi)分泌功能紊亂較術(shù)前更為常見，且多數(shù)為永久性功能損害，其與治療手段及腫瘤本身特點(diǎn)及復(fù)發(fā)等有緊密關(guān)系。早期合理的給予激素替代治療，定期監(jiān)測(cè)內(nèi)分泌水平，對(duì)改善老年患者預(yù)后有重要意義。

［1］郭海濤，杜宇鵬，張繼偉，等.老年人顱咽管瘤的診斷及治療［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，5(31):1857-1958.

［2］Bullin GR，Surawicz TS，Witman PA，et al.The descriptive epidemiology of craniopharyngioma［J］.J Neurosurg，1998，89(4): 547-551.

［3］Melike P，Jonathan L，Nalin G，et al.Clinicopathological characteristics of adamantinomatous and papillary craniopharyngiomas:U-niversity of California，San Francisco experience 1985-2005［J］.Neurosurg，2010，67(5):1341-1349.

［4］姜蘭葉，徐劍，鐘歷勇.顱咽管瘤183例臨床分析［J］.中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2008，31(9):18-21.

［5］孫君昭，田增民，于新，等.立體定向32P內(nèi)放射治療老年顱咽管瘤［J］.中華神經(jīng)外科疾病研究雜志，2009，8(1):0-63.

［6］Niki K，Simon C，Christopher B，et al.Cranionpharyngiomas［J］.Endocrine Rev，2006，27(4):371-397.

［7］Gabriel Z，Edward RL.Surgical management of craniopharyngiomas in the pediatric population［J］.Horm Res Paediatr，2010，74(1): 62-66.

［8］舒凱，肖群根，雷霆，等.顱咽管瘤術(shù)后并發(fā)癥與處理［J］.中國(guó)綜合臨床，2010，26(7):748-750.

［9］陳敏，陳玉華，任伶俐，等.顱咽管瘤伴糖尿病高血糖高滲狀態(tài)二例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010，26(11): 1006-1008.

［10］楊丹英，趙詠桔.健康老年人激素分泌的變換及重組人生長(zhǎng)激素應(yīng)用的研究［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué):老年醫(yī)學(xué)分冊(cè)，2008，92(4): 177-181.

［11］杜世偉，楊義，王任直，等.顱咽管瘤圍手術(shù)期內(nèi)分泌變化的影響因素及激素替代治療［J］.中華神經(jīng)外科雜志，2010，26(2): 131-133.

［12］沈涵，柳成蔭，石祥恩.顱咽管瘤內(nèi)分泌紊亂的治療［J］.中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2010，33(20):75-77.

［13］李宗平，游潮，譚學(xué)書，等.顱咽管瘤的臨床特征與預(yù)后的分析［J］.華西醫(yī)學(xué)，2008，23(3):460-461.

［14］Isaac Y，Michael ES，Martin J，et al.Craniopharyngioma a comparison of tumor control with various treatment strategies［J］.Neurosurg Focus，2010，28(4):1-11.

［15］Robert E，Stephen S，Jeffery W，et al.Craniopharyngioma clinical status scale:a standardized metric of prooperative function and posttreatment outcome［J］.Neurosurg Focus，2010，28(4):1-15.