費思勇 張少如

江蘇正大豐海制藥有限公司輸液制劑二車間，江蘇南京 224100

氧是影響糖電解質(zhì)類注射液穩(wěn)定性的一個非常重要的因素。糖電解質(zhì)藥物氧化分解，往往使藥物有效成分失效、顏色變深、形成沉淀或產(chǎn)生有毒物質(zhì)。而有些注射劑其中藥物雖僅極少一部分氧化，但顏色變深，以致可能成為廢品。筆者在正常生產(chǎn)的條件下，采用通過控制外部條件，如使用惰性氣體置換、添加抗氧化劑等，將藥物置于“無氧”條件下與“有氧”進行生產(chǎn)對比，有效提高了抗氧化效率，提高糖電解質(zhì)類注射液質(zhì)量，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

以正常生產(chǎn)條件下配置的糖電解質(zhì)類注射液為對象。在生產(chǎn)條件下，注射液不可避免的與空氣接觸，造成制劑中含氧量變化及部分藥劑成分氧化，形成5-羥甲基糠醛（5-HMF）。所以本資料以控制制劑中含氧量及5-HMF含量為標準，降低氧化程度。

1.2 研究方法

通過控制外部條件，如使用惰性氣體置換是將藥物生產(chǎn)置于“無氧”與“有氧”條件下進行對比，或在藥物制劑中添加相同濃度的抗氧化劑進行對比。詳細方案如下：（1）將正常生產(chǎn)條件下配置糖電解質(zhì)類注射液，與通入惰性氣體進行置換情況下配置糖電解質(zhì)類注射液，在靜止4 h后對比測定制劑中的含氧量與5-HMF含量。（2）將正常生產(chǎn)條件下配置弱酸、中性、弱堿類的糖電解質(zhì)類注射液，與相同情況下加入相同濃度（0.01 mol/L）的抗氧化劑糖電解質(zhì)類注射液，在靜置4 h后對比測定其中的含氧量與5-HMF含量。

1.3 檢測方法

抗氧化劑亞硫酸氫鈉（NaHSO3）、亞硫酸鈉（Na2SO3）測定采用分光光度法，使用SPECORD S600紫外可見分光光度計（德國耶拿分析儀器股份公司）。5-HMF測定采用高效液相色譜法，使用P230II高效液相色譜儀（大連依利特分析儀器有限公司）。含氧量通過YSI型5100臺式溶解氧儀測定（北京中科科爾儀器有限公司）。

2 結果

2.1 糖電解質(zhì)類注射液中惰性氣體的置換與5-HMF含量的關系

通過惰性氣體的置換，可以有效的去除正常生產(chǎn)條件下存在的O2，降低5-HMF含量，形成“無氧”環(huán)境。見表1。

表1 糖電解質(zhì)類注射液中惰性氣體的置換與5-HMF含量的關系

2.2 在不同pH下糖電解質(zhì)類注射液中抗氧化劑降解與5-HMF含量的關系

不同pH情況下添加NaHSO3、Na2SO3后，可有效降低正常條件下的O2含量、5-HMF含量，對藥物的成分保護作用明顯。見表2。

表2 在不同pH下糖電解質(zhì)類注射液中抗氧化劑降解與5-HMF含量的關系

3 討論

氧是影響藥物穩(wěn)定性的一個重要的因素。氧進入制劑的主要途徑，一方面是因為氧在水中有一定的溶解度，另一方面在藥物容器空間的空氣中，也存在一定量的氧，且藥液配制與過濾、灌封等操作中不可避免的會和空氣中的氧有接觸。所以各種制劑幾乎都有與氧接觸的機會，因此，除去氧氣是防止氧化的根本措施。

通過本資料實驗對比來看，通過惰性氣體的置換可以有效的去除氧氣，形成“無氧”環(huán)境，防止藥物氧化。所以在藥劑的生產(chǎn)過程中，惰性氣體的置換必須貫穿整個生產(chǎn)過程。林冰[1]研究表明卡托普利水溶液穩(wěn)定性在“有氧”、“無氧”的條件下有著明顯的差異。至于惰性氣體的選擇，從溶解度和密度看，對除去溶液中和容器空間中的氧氣二氧化碳比氮氣好，但二氧化碳缺點是溶于水后呈酸性，會改變?nèi)芤旱膒H值，并且使某些鈣鹽產(chǎn)生碳酸鈣沉淀。所以在糖電解質(zhì)類注射液的生產(chǎn)過程中以氮氣為最佳選擇。

雖通過對制劑進行惰性氣體的置換，除去了制劑中大部分氧，但制劑中仍有微量的氧存在，而部分藥物制劑中只要有少量的氧存在，就能產(chǎn)生自動氧化[2]。要阻止這類反應，必須通過在藥劑中添加適量的抗氧化劑來完成。通過前面試驗比較結果看，在糖電解質(zhì)類注射液添加了一定量的NaHSO3、Na2SO3后，對藥物的成分保護作用明顯。劉紅等[3]研究表明在天冬酰氨-葡萄糖體系中添加一定量的NaHSO3影響顯著。但由于不同種類的糖電解質(zhì)注射液的品種不同、配方不同，且由于實驗方法及技術上的復雜性，國內(nèi)外在抗氧化劑對藥物的選擇及穩(wěn)定性影響的研究方面仍無長足的進步，僅局限于比較在易被氧化的某種藥物中加入某種抗氧劑前后的降解情況，僅能經(jīng)驗性地指出該種抗氧劑對該藥物是否有保護作用。如鄭永等[4]研究發(fā)現(xiàn)抗氧劑硫代硫酸鈉會降低凡諾溶液穩(wěn)定性，而向飛軍等[5]研究發(fā)現(xiàn)抗氧劑硫代硫酸鈉可提高奧美拉唑鈉藥液穩(wěn)定性等等，所以在抗氧化劑對藥物的選擇及穩(wěn)定性影響的研究方面仍將是值得探討的課題。

[1] 林冰.卡托普利水溶液在氧氣中的穩(wěn)定性研究[J].藥學與臨床研究，2009，17（6）：442-446.

[2] 鄒瑩瑩，楊士友，田軍.抗氧劑在藥物制劑方面的應用[J].安徽醫(yī)藥，2008，12（11）：1096-1098.

[3] 劉紅，歐仕益.抗氧化劑對天冬酰氨-葡萄糖體系中糖類物質(zhì)的影響[J].食品科技，2008，（10）：164-161.

[4] 鄭永，李岑，周遠大，等.不同抗氧劑對利凡諾溶液穩(wěn)定性的影響考察[J].中國藥房，2003，14（12）：752-753.

[5] 向飛軍，李少珊，姚曉曉.抗氧劑對注射用奧美拉唑鈉穩(wěn)定性的影響[J].現(xiàn)代食品與藥品雜志，2007，17（5）：48-50.