高峰

（上海市血液中心，上海 200051）

血漿蛋白制品的病毒相關(guān)安全性和合理使用

高峰

（上海市血液中心，上海 200051）

通過一系列努力，我國血漿蛋白制品和病毒相關(guān)的安全性得到顯著提高，總體上已非常安全。但由于管理和技術(shù)等因素的限制，仍然殘留一定的通過相關(guān)制品經(jīng)血傳播病毒的風(fēng)險。為此，必須強(qiáng)調(diào)血漿蛋白制品的合理使用，嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證，科學(xué)確定預(yù)期療效和相應(yīng)的使用劑量，以保證血漿蛋白制品的療效并盡可能降低患者可能面對的風(fēng)險。

血漿蛋白制品；經(jīng)血傳播病毒；適應(yīng)證

血漿蛋白制品是以人體血漿為原料，通過物理-化學(xué)方法組成的生產(chǎn)工藝流程，將血漿中具有生物活性和臨床治療作用的蛋白成分分離提純制備而成。目前，除少數(shù)制品（如白蛋白）已經(jīng)可以通過生物工程技術(shù)人工合成制備供應(yīng)臨床外，大部分血漿蛋白制品只能從人體血漿提取制備。血漿采自供漿者。盡管我國建立了供漿者健康標(biāo)準(zhǔn)，并實施了嚴(yán)格的供漿者篩選、血漿檢測流程和相關(guān)的規(guī)章制度，但受客觀因素和技術(shù)條件的限制，仍然無法將處于潛伏期的隱性病毒感染者或攜帶者的供漿者全部篩選出來。另外，由于環(huán)境和其他因素的影響，人類不斷面對“新出現(xiàn)”病毒，如2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）病毒的威脅和挑戰(zhàn)，其中有的病毒可以經(jīng)血傳播，這必然增加血漿蛋白制品的安全風(fēng)險。臨床醫(yī)生作為血漿蛋白制品的使用者，應(yīng)該知道制品和病毒相關(guān)的安全性及殘留的潛在風(fēng)險，以及如何正確使用制品以保證接受制品的患者的安全。

1 血漿蛋白制品的病毒相關(guān)安全性

由于管理和技術(shù)條件的限制，盡管總體上血漿蛋白制品已經(jīng)非常安全，但仍存在極少數(shù)符合現(xiàn)行獻(xiàn)血或血漿者健康標(biāo)準(zhǔn)的獻(xiàn)血或血漿者成為傳染病感染者或病原體攜帶者的危險。當(dāng)從這些獻(xiàn)血或血漿者采集的血漿混入生產(chǎn)原料，就可能威脅相關(guān)制品的安全性。

1.1 可經(jīng)血液傳播的病原體

可能經(jīng)輸血傳播的病原體包括細(xì)菌、原蟲（如瘧原蟲）、螺旋體（如梅毒螺旋體）和病毒等。上世紀(jì)80年代確定人類免疫缺陷病毒（HIV）可以經(jīng)血液傳播后，血液制品的病毒安全性已經(jīng)成為社會公眾關(guān)注的熱點(diǎn)。這不僅是一個醫(yī)療問題，而且具有高度的政治敏感性?，F(xiàn)將主要可經(jīng)血液傳播的病毒分述如下：

1.1.1 HIV-1/2 HIV是艾滋病（AIDS）的病原體，經(jīng)血液傳播是AIDS傳播的主要途徑之一。HIV分1和2型，在我國流行的主要是1型。上世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)HIV前，HIV污染的血漿蛋白制品在臨床的應(yīng)用成為HIV傳播的主要途徑之一，特別是反復(fù)使用污染可能大的Ⅷ因子制品的血友病患者，成為感染HIV的主要人群之一。我國HIV的疫情已經(jīng)從在高危人群中傳播向在一般人群中傳播的階段轉(zhuǎn)變，主要特征是流行程度加重，新感染人數(shù)增加，這意味著血液安全面臨的HIV威脅在加大。

1.1.2 肝炎病毒 我國是肝炎流行大國，肝炎是我國主要的傳染病之一，因此防止通過血液制品傳播肝炎是面臨的主要挑戰(zhàn)之一。

1.1.2.1 乙型肝炎（以下簡稱乙肝）病毒（HBV） 乙肝在我國人群中的感染率高達(dá)8%左右[1]，因此是對血液安全的主要威脅之一。臨床發(fā)生的輸血后感染乙肝病例似乎并不多，其主要原因是許多經(jīng)血感染的病例并不發(fā)病，即成為病毒攜帶者，會對患者的健康帶來長期損害，必須認(rèn)真對待。

1.1.2.2 丙型肝炎（以下簡稱丙肝）病毒（HCV） 丙肝在我國人群的感染率不如乙肝那樣高，但是，臨床輸血后肝炎中80%～90%是感染HCV[2]，且臨床后果嚴(yán)重，轉(zhuǎn)化為肝硬化和肝癌的幾率高，是威脅血液安全的主要病原體。其主要原因是目前血漿常規(guī)HCV檢測的是抗體（酶免疫法），檢測“窗口期”（即機(jī)體感染病毒后到能檢出病毒標(biāo)志物抗體前的時期）長達(dá)70天左右[3]，因此，檢測中漏檢幾率相對較高。

1.1.2.3 甲型肝炎（以下簡稱甲肝）病毒 該病毒主要通過消化道（糞-口）傳播，但是，當(dāng)人體感染該病毒后，存在約1～2周的病毒血癥期，而感染者那時并沒有臨床癥狀。如果在此時期采集血漿，血漿中污染甲肝病毒并有傳染性。由于甲肝病毒沒有脂質(zhì)包膜，對理化處理的抵抗力強(qiáng)，因此對安全的威脅較大。已經(jīng)有臨床報告報道輸注血漿蛋白制品后感染甲肝的病例。

1.1.2.4 丁型肝炎病毒 已經(jīng)證實其可以經(jīng)血液傳播[1]。但是人體必須同時感染HBV時該病毒才可能在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并破壞肝細(xì)胞，而單獨(dú)感染不會引起感染者發(fā)病。

1.1.2.5 戊型肝炎病毒 該病毒主要通過消化道（糞-口）傳播，但也可以通過血液傳播。

1.1.2.6 非甲～戊型肝炎病毒 流行病學(xué)研究[4]證實，臨床少數(shù)輸血或輸注血漿蛋白制品后感染的肝炎病例，其病原學(xué)研究表明導(dǎo)致肝炎的病原體不是已知的甲～戊各型肝炎病毒，推斷是一種或幾種未知的肝炎病毒經(jīng)血液傳播而引起肝炎，稱為非甲～戊型肝炎病毒。

1.1.3 成人T淋巴細(xì)胞白血病病毒 感染后導(dǎo)致造血組織的損害，后果嚴(yán)重。在我國福建的一些地區(qū)感染率較高，但還沒有全國系統(tǒng)的流行病學(xué)資料，因此此病毒對我國血液安全的影響尚無定論，目前沒有要求作血液常規(guī)篩檢。

1.1.4 巨細(xì)胞病毒（CMV） 人群中感染率很高，但由于多數(shù)人感染后產(chǎn)生中和抗體，即使輸入CMV-陽性血液制品也不會導(dǎo)致感染發(fā)病。但是，對于新生兒和免疫缺損的患者，輸入CMV污染的血液制品會引起感染發(fā)病，并可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，如一些器官和骨髓移植失敗的原因即輸血/輸注血液制品后發(fā)生CMV感染。

1.1.5 細(xì)小病毒B19 盡管人群中感染率低，但是，感染后可能導(dǎo)致造血組織損傷，且病毒對理化病毒滅活處理的抵抗力強(qiáng)，因此對于以混合血漿為原料生產(chǎn)的血漿蛋白制品的安全性有重要意義。發(fā)達(dá)國家采取的安全措施包括控制混合原料血漿的該病毒載量和保證原料血漿中該病毒中和抗體的效價。

1.1.6 新出現(xiàn)的可能經(jīng)血液傳播的病毒 由于環(huán)境和其他因素的影響，會出現(xiàn)一些新的可以感染人體并導(dǎo)致發(fā)病的病毒，其中有些病毒可以經(jīng)血液和血液制品傳播[5]。因此，除已經(jīng)確認(rèn)的威脅輸血安全的病毒外，輸血安全可能面臨新的挑戰(zhàn)。

1.1.6.1 脘病毒 該病原體不是典型的病毒，實際上只是蛋白質(zhì)，沒有病毒包膜和病毒核酸，為病毒前體，是首先在英國流行傳播，后來擴(kuò)散到其他歐洲國家和其他洲的瘋牛病的病原體。該病毒經(jīng)病牛肉和骨髓等其他組織制備的食品傳播感染人發(fā)病，稱為變異性克-雅氏?。╲CJD）?；颊吣X組織出現(xiàn)海綿樣病變，潛伏期長，死亡率高。流行病學(xué)研究已證實脘病毒可以經(jīng)血液傳播，英國已確認(rèn)4例經(jīng)輸血感染發(fā)病的vCJD[6]。由于該病毒對理化處理的抵抗力強(qiáng)，感染后潛伏期長，檢測困難，無疑將成為血液安全面臨的新挑戰(zhàn)。

1.1.6.2 西尼羅河病毒 該病毒流行歷史才十幾年，主要疫情發(fā)生在美國，通過蚊子傳播，但也可以通過血液和血液制品傳播。在全球化和人員高度流動的當(dāng)今，必須高度警惕該病毒傳入我國的危險及其對我國血液安全的威脅。

1.1.6.3 SARS病毒 2003年SARS在我國和全球暴發(fā)流行，且死亡率高。盡管由于流行時間短，沒有發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)經(jīng)血液傳播感染的病例，但病毒感染人體后出現(xiàn)病毒血癥時期，理論上此時的感染者獻(xiàn)血或血漿會傳播病毒，威脅血液安全。對此應(yīng)高度關(guān)注。

1.2 保證和提高血漿蛋白制品的措施和需要應(yīng)對的問題

為了確保血漿蛋白制品和病毒相關(guān)的安全性，有關(guān)行政部門和生產(chǎn)、銷售和醫(yī)療機(jī)構(gòu)采取了一系列有力的措施，盡可能避免和降低因使用制品傳播相關(guān)病毒的風(fēng)險?？傮w上分析，由于血漿蛋白制品的安全性已經(jīng)獲得顯著的提高，完全沒有必要因為擔(dān)心感染相關(guān)病毒的風(fēng)險而不敢使用血漿蛋白制品。但是，由于受各種因素，包括管理和技術(shù)因素的影響和限制，必須認(rèn)識到仍然殘留一定的風(fēng)險，盡管已經(jīng)很小[7-8]。下面就采取的保證和提高血漿蛋白制品和病毒相關(guān)的安全性采取的措施及其效果，以及需要進(jìn)一步解決的問題及其對安全性的影響分述如下。

1.2.1 采漿站和獻(xiàn)血漿者管理 原料血漿的質(zhì)量和安全性直接關(guān)系到最終制品的質(zhì)量和安全性，而采漿站和獻(xiàn)漿者的管理直接和血漿質(zhì)量相關(guān)。為此，我國制訂和實施了一系列規(guī)范和措施，包括采漿站的設(shè)置、運(yùn)行規(guī)范和獻(xiàn)血漿者的管理規(guī)范。明確規(guī)定采漿站和血漿蛋白制品生產(chǎn)公司固定采供關(guān)系并由后者負(fù)責(zé)管理，防止無序的商業(yè)競爭影響血漿質(zhì)量[9]。通過強(qiáng)化獻(xiàn)漿者管理以規(guī)范獻(xiàn)漿行為，防止冒名頂替，頻繁獻(xiàn)漿等影響血漿質(zhì)量現(xiàn)象的發(fā)生。同時，應(yīng)該看到，由于總體上原料血漿供不應(yīng)求（目前供應(yīng)量只能滿足約60%的生產(chǎn)需求），受利益驅(qū)動，仍然存在影響血漿質(zhì)量的不規(guī)范運(yùn)行和管理問題發(fā)生的可能。

1.2.2 血漿檢測 采集的血漿在采漿站根據(jù)國家相關(guān)規(guī)范用酶免疫法檢測乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、HIV1/2-Ab、HCV-Ab、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶（ALT）、梅毒等和傳染病相關(guān)的項目。當(dāng)血漿送達(dá)血漿蛋白制品廠時將再次檢測上述項目。嚴(yán)格的檢測是為了確保投入生產(chǎn)的血漿符合規(guī)范的要求，防止病毒污染的血漿進(jìn)入生產(chǎn)過程，保證最終制品的安全性。如上所述，由于技術(shù)因素的限制，檢測結(jié)果合格的血漿，盡管幾率很低，仍然存在污染病毒的風(fēng)險，即所謂的窗口期漏檢。當(dāng)獻(xiàn)漿者感染相關(guān)病毒后，在檢測的病毒標(biāo)志物達(dá)到可檢出水平前，血漿中含病毒，但檢測結(jié)果陰性，血漿具有傳染性。為了降低由此帶來的風(fēng)險，應(yīng)對的方法如下：

1.2.2.1 進(jìn)一步提高檢測試劑和方法的性能和水平目前國家制訂的檢測試劑的標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，為了保證質(zhì)量還實施“批批檢”制度。但和國際先進(jìn)水平的試劑對比仍有進(jìn)一步提高的空間。通過進(jìn)一步提高試劑水平，特別是提高敏感性，可以進(jìn)一步減少檢測中漏檢的幾率。

1.2.2.2 病毒核酸檢測 通過病毒核酸檢測可以顯著縮短酶免疫法檢測的窗口期。據(jù)國際先進(jìn)國家核酸檢測的研究結(jié)果[3]，HIV檢測窗口期從22天縮短到11天，乙肝由56天縮短到約30天，丙肝縮短效果最顯著，由72天縮短到12天。進(jìn)一步研究表明，剩余的窗口期血漿中病毒載量小，傳染性可能相對較小。這意味著通過病毒核酸檢測可以顯著降低病毒污染血漿投入生產(chǎn)的風(fēng)險，進(jìn)一步提高最終制品的安全性。目前相關(guān)政府部門正在大力推進(jìn)原料血漿病毒核酸檢測的實施，有相當(dāng)部分的血漿蛋白生產(chǎn)商已經(jīng)實施，但為實現(xiàn)核酸檢測全覆蓋和保證核酸檢測的質(zhì)量方面還有許多工作需要落實。

1.2.2.3 血漿檢疫制度 為防止窗口期病毒污染血漿進(jìn)入生產(chǎn)線，目前我國實施血漿檢疫制度，即血漿采集并檢測合格后，必須要保存在血漿庫中，直到3個月后相關(guān)獻(xiàn)血漿者再次獻(xiàn)血漿并檢測合格（證實上次采集的不是窗口期血漿）才能投入生產(chǎn)。

1.2.3 病毒滅活處理 根據(jù)衛(wèi)生部“血液制品去除或滅活病毒方法及其驗證和論證程序”的規(guī)定，血漿蛋白制品必須經(jīng)過病毒滅活處理，以進(jìn)一步提高制品和病毒相關(guān)的安全性。病毒滅活處理采用的工藝流程必須經(jīng)過科學(xué)評估，以確定其滅活相關(guān)病毒的有效性。毫無疑問，這可以進(jìn)一步減少輸注血漿蛋白制品的患者感染相關(guān)病毒的風(fēng)險。同時，應(yīng)該看到病毒滅活處理的局限性。一方面，在驗證中，證明使用的工藝流程能滅活可能污染制品的主要病毒。但是，驗證只是模擬過程，并不能絕對確保能完全滅活實際生產(chǎn)的制品可能存在的任何病毒載量的病毒。另外，目前驗證過程只是針對主要的經(jīng)血傳播的病毒，并不能確保經(jīng)驗證的工藝流程能有效滅活“新出現(xiàn)”的任何病毒，如導(dǎo)致vCJD的脘病毒，目前還不能驗證在用的病毒滅活方法能否有效滅活該病毒。

2 正確評估血漿蛋白制品病毒相關(guān)的安全性

通過一系列努力和有力的管理和技術(shù)措施，我國血漿蛋白制品和病毒相關(guān)的安全性得到全面、系統(tǒng)和顯著的提高，上世紀(jì)90年代前因輸注血漿蛋白制品而感染肝炎，甚至AIDS的嚴(yán)重問題已得到有效控制，總體上血漿蛋白制品在臨床使用是安全的。但是，必須清醒地認(rèn)識到，目前還沒有達(dá)到絕對安全，即所謂“零風(fēng)險”。

在考慮血漿蛋白制品和傳播病毒相關(guān)的風(fēng)險時，還應(yīng)該注意就不同的制品而言，面對的風(fēng)險的程度是不同的。這是因為在血漿蛋白制品生產(chǎn)過程中，不同的血漿蛋白成分分離到不同的組分中，而如果血漿中污染病毒時，病毒并不是均等地分布到各組分中，因此，有的制品病毒污染的風(fēng)險相對較大，有的則較小。為此，可以按風(fēng)險大小將血漿蛋白制品分類：

2.1 高風(fēng)險制品

如抗血友病球蛋白（Ⅷ因子制品），凝血酶原復(fù)合物，纖維蛋白原等。由于生產(chǎn)過程中血漿中污染的病毒大部分濃縮分布到這類制品中，因此風(fēng)險相對較大。美國曾因為用實施常規(guī)檢測HIV抗體前的血漿生產(chǎn)的Ⅷ因子制品，導(dǎo)致80%以上的血友病A患者感染HIV病毒[3]。臨床醫(yī)生使用該類制品前必須仔細(xì)閱讀說明書，確認(rèn)該制品通過經(jīng)驗證的病毒滅活處理，否則，一旦發(fā)生問題將承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。

2.2 中風(fēng)險制品

主要是免疫球蛋白制品。 生產(chǎn)過程中僅少部分血漿中污染的病毒分布到此類制品的組分中。

2.3 低風(fēng)險制品

生產(chǎn)過程中很少的血漿中污染的病毒混入此類制品的組分中，主要是白蛋白制品。另外，白蛋白制品采用的病毒滅活方法是成熟的巴斯德加熱法（60℃，10 h液態(tài)加熱），病毒滅活效果可靠，進(jìn)一步提升了制品的安全性。

3 血漿蛋白制品的合理使用

血漿蛋白制品和病毒相關(guān)的安全性方面的顯著進(jìn)展保證了制品的安全性，但必須認(rèn)識到仍然殘留一定的風(fēng)險。盡管風(fēng)險已經(jīng)很小，但考慮到經(jīng)血液制品傳播感染病毒問題的嚴(yán)重性及高度敏感性，必須慎重對待血漿蛋白制品，做到合理使用。所謂合理使用，按照世界衛(wèi)生組織的指導(dǎo)原則，就是確?；颊呓邮苎獫{蛋白制品后，可能獲得的治療效益顯著大于面臨的可能風(fēng)險時，才應(yīng)該決定給患者使用。

為此，合理使用的首要要素是正確掌握血漿蛋白制品的適應(yīng)證，即確認(rèn)患者病情需要使用制品并輸注后能獲得預(yù)期的療效。目前，血漿蛋白制品存在嚴(yán)重的供不應(yīng)求狀況，這無形中使部分患者片面地認(rèn)為這些制品是“好藥”，并影響少數(shù)醫(yī)生，導(dǎo)致臨床出現(xiàn)血漿蛋白制品不恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用甚至濫用，如手術(shù)后盲目應(yīng)用白蛋白幫助患者刀口的愈合，創(chuàng)傷或手術(shù)患者盲目應(yīng)用凝血因子制品減少出血或幫助止血等。這種不合理地應(yīng)用血漿蛋白制品意味著患者并不真正需要應(yīng)用該制品，或者使用后并不能獲得預(yù)期的療效，甚至適得其反，承擔(dān)了不必要的經(jīng)血漿蛋白制品感染相關(guān)病毒的風(fēng)險，一旦發(fā)生，后果嚴(yán)重。

血漿蛋白制品臨床應(yīng)用的另一重要觀念是并不需要通過應(yīng)用制品使患者相應(yīng)的血漿蛋白成分的水平恢復(fù)到正常值，合理的預(yù)期療效是使相關(guān)的血漿蛋白成分恢復(fù)到相關(guān)的機(jī)體功能基本維持正常的水平。如當(dāng)患者出現(xiàn)因凝血因子水平降低導(dǎo)致的凝血功能障礙時，并不需要將相關(guān)凝血因子的水平恢復(fù)到正常值（對大多數(shù)凝血因子，正常值是100%），而是恢復(fù)到維持正常凝血功能的閾值[10]。表1為維持正常凝血功能的各凝血因子的閾值[11]。

表1 維持正常凝血功能的各凝血因子的閾值

不合理使用的另一種表現(xiàn)是盡管患者具有制品使用的適應(yīng)證，但使用劑量不夠。血漿蛋白制品的臨床作用基本上是“替代”作用，即患者機(jī)體某血漿蛋白成分明顯降低而影響相關(guān)功能，如凝血因子活性顯著降低導(dǎo)致機(jī)體凝血功能障礙，白蛋白顯著降低導(dǎo)致水腫等。因此，醫(yī)生必須了解患者目前的相關(guān)血漿蛋白成分的水平，并確定為達(dá)到治療效果預(yù)期該血漿蛋白需要提升的水平，據(jù)此確定使用制品的劑量。如果劑量不足，就不能達(dá)到預(yù)期的療效，但制品已經(jīng)進(jìn)入患者靜脈，就意味著患者在沒有獲得應(yīng)該獲得的療效的情況下承受了不應(yīng)該承受的風(fēng)險。這種不合理的使用應(yīng)該避免。

總之，為確?；颊叩睦?，考慮到血漿蛋白制品盡管已非常安全，但仍存在殘留傳播相關(guān)病毒的風(fēng)險，因此必須慎重對待，確保正確合理的使用。

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The Viral Safety and Rational Use of Plasma Derivative Products

Gao Feng(Shanghai Blood Center，Shanghai200051，China)

With systemic efforts the viral safety of human plasma derivative products in China has been significantly improved and the products are safe in general.However，there are still residual risks of transmitting blood-born viruses via the products due to the administrative and technical limitation.It is necessary to emphasize the rational use of the products and be sure that the products are only used for patients with reasonable indications and the target of therapy and dosage of the products are properly determined.Therefore，the effectiveness of the products can be ensured and the risks are avoided as much as possible.

Plasma Derivative Product；Blood-born Virus；Indications

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.09.008

高峰，男，研究員，教授。研究方向：輸血和血液成分輸血、血漿蛋白制品、血液制品病毒滅活及臍帶血及其臨床移植等。E-mail：fgao@shanghaicordblood.org

2012-04-23）