繆繼東

(四川省自貢市第四人民醫(yī)院腫瘤科，四川 自貢 643000)

B細(xì)胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)是非霍奇金淋巴瘤中最常見(jiàn)類型。RCHOP方案(美羅華+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+強(qiáng)的松)是CD20陽(yáng)性B細(xì)胞淋巴瘤的一線化療方案，有30%～50%患者在達(dá)到完全緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)［1］。對(duì)于復(fù)發(fā)患者，大劑量化療聯(lián)合干細(xì)胞解救是可治愈的手段，但以DHAP (地塞米松+順鉑+阿糖胞苷)、DICE(地塞米松+異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷)、ESHAP(依托泊苷+甲潑尼松龍+阿糖胞苷+順鉑)為代表的大劑量化療方案所造成的血液毒性常使患者無(wú)法耐受［2，3］。國(guó)外研究報(bào)道，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑(GemOx方案)治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤有較好效果，有效率在35%～80%［4，5］。我科應(yīng)用該方案治療12例復(fù)發(fā)性B細(xì)胞淋巴瘤患者取得良好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年3月12日至2012年1月15日，共收治12例復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤患者。復(fù)發(fā)定義為:患者化療后獲得完全緩解(CR)或達(dá)到部分緩解(PR)持續(xù)3月以上后出現(xiàn)病情進(jìn)展［6］。12例中男9例，女3例;中位年齡53歲(39～79歲);均有可測(cè)量病灶。臨床分期(Ann/Arbor):IIA期3例、IIB期1例、IIIA期2例、IIIB期2例、IIIB期2例、IVA期2例。所有患者均明確病理學(xué)診斷為B細(xì)胞淋巴瘤，其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤9例。既往化療方案:RCHOP(美羅華+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+強(qiáng)的松)3例，CHOP(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+強(qiáng)的松)7例，ESHAP(依托泊苷+甲潑尼松龍+阿糖胞苷+順鉑)2例。入選標(biāo)準(zhǔn):年齡＞18歲，肝腎功能良好(血肌酐清除率＞60 ml/min，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素＜1.5倍正常值)，東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力評(píng)分≤2分，中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥1.5×109/L，血紅蛋白計(jì)數(shù)≥100 g/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L。

1.2 治療方法 所有患者化療前行詳細(xì)體格檢查及全身增強(qiáng)CT檢查做基線評(píng)估;完善心電圖、血液分析、肝腎功能、乳酸脫氫酶(LDH)和電解質(zhì)檢查;行外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管(PICC)，并簽署化療知情同意書(shū)。GemOx化療方案:吉西他濱1200 mg/ m2加入生理鹽水100 ml中，靜脈滴注60分鐘，第1、8天;奧沙利鉑130 mg/m2加入5%葡萄糖溶液250 ml中，靜脈滴注120分鐘，第1天。每21天重復(fù)為一周期。化療3周期后如療效評(píng)價(jià)為完全緩解或部分緩解則根據(jù)患者全身情況繼續(xù)行1～3周期化療;如出現(xiàn)3級(jí)血液系統(tǒng)毒性，則下一周期吉西他濱劑量減少25%;如出現(xiàn)4級(jí)血液系統(tǒng)毒性，則下一周期吉西他濱和奧沙利鉑劑量均減少25%。

1.3 療效評(píng)價(jià) 化療3周期后，采用非霍奇金淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效?；熐斑M(jìn)行基線評(píng)估，確定靶病灶大小，每次隨訪評(píng)估中測(cè)量所有病灶的情況。主要觀察終點(diǎn)為有效率(ORR)即化療后獲得CR或達(dá)到PR。次要觀察指標(biāo)為總生存時(shí)間(OS)和無(wú)疾病進(jìn)展(PFS)。化療藥物毒性評(píng)價(jià)按NCI-CTC v3.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，生存時(shí)間采用Kaplan-Meier法。

2 結(jié)果

12例患者均完成3周期以上GemOx方案化療，共計(jì)完成53周期化療，平均化療周期為4.4(3～8)周期。3周期后的療效:CR 3例(25%)，PR 4例(33.3%)，SD 1例(8.3%)，PD 4例(33.3%)，總有效率(CR+PR)為58.3%?；颊咧杏?例治療前患有B癥狀(42%)，經(jīng)治療后3例癥狀消失，2例無(wú)改善。隨訪時(shí)間1年，中位PFS為6.1月(95%CI: 5.6～7.3月)，中位OS為8.2月(95%CI:6.9～11.3月)。10例患者(83%)化療前LDH升高，7例化療后LDH下降?；熤饕拘苑磻?yīng)為血液學(xué)毒性，其中以中性粒細(xì)胞及血小板減少最為明顯。非血液系統(tǒng)毒性以1～2級(jí)消化道反應(yīng)、輕度轉(zhuǎn)氨酶異常及肢端麻木為常見(jiàn)。無(wú)患者在化療期間發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)及死亡。藥物毒性反應(yīng)見(jiàn)表1。

表1 GemOx化療53周期藥物毒副反應(yīng) ［周期(%)］

3 討論

B細(xì)胞型淋巴瘤是最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤，據(jù)中國(guó)淋巴瘤病理協(xié)作組統(tǒng)計(jì)，我國(guó)非霍奇金淋巴瘤構(gòu)成比中，71.2%為B細(xì)胞型淋巴瘤。自上世紀(jì)90年代利妥昔單抗的應(yīng)用，改善了晚期B細(xì)胞型淋巴瘤患者的預(yù)后。盡管如此，仍有約30%～50%的患者在取得完全緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。對(duì)于復(fù)發(fā)患者，挽救化療聯(lián)合干細(xì)胞移植是其獲得治愈的唯一機(jī)會(huì)。但大劑量化療方案所造成的血液毒性常使患者無(wú)法耐受;并且對(duì)于老年患者，大劑量的化療及干細(xì)胞移植更不能實(shí)現(xiàn)。

吉西他濱是自阿糖胞苷后臨床中最重要的胞苷類似物。在臨床一線聯(lián)合治療方案中，用于治療胰腺癌、肺癌、膀胱移行癌等惡性腫瘤［7～9］。吉西他濱通過(guò)主動(dòng)核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體而跨膜進(jìn)入細(xì)胞，通過(guò)磷酸化轉(zhuǎn)化為二磷酸和三磷酸二氟脫氧胞苷(dFdCTP)。dFdCTP可導(dǎo)致對(duì)DNA合成至關(guān)重要的脫氧核苷酸還原酶池的缺失，抵抗正常DNA修復(fù)機(jī)制，抑制DNA合成發(fā)揮抗腫瘤作用。dFdCTP對(duì)DNA修復(fù)機(jī)制的作用可能使其他化療藥物的細(xì)胞毒性增加，尤其是鉑類化合物。體外及體內(nèi)研究表明，奧沙利鉑協(xié)同吉西他濱可增加兩者的細(xì)胞毒性，提高抗腫瘤效果［10，11］。

Lopez等應(yīng)用R-GemOx方案(利妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑)挽救治療32例復(fù)發(fā)/難治性彌漫大B淋巴瘤患者，其中75%為III～I(xiàn)V期患者，平均隨訪13月，總有效率達(dá)43%，其中 CR率為34%，平均生存時(shí)間為9.1月［4］。Gaetano等應(yīng)用GemOx方案聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗治療62例復(fù)發(fā)/難治B細(xì)胞淋巴瘤患者，其中GemOx組30例，R-GemOx組32例，共隨訪42月，總有效率為78% (R-GemOx組)和57%(GemOx組);總生存率為37%(R-GemOx組)和7%(GemOx組)［5］。以上研究表明GemOx聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗治療B細(xì)胞淋巴瘤均能取得良好療效，且耐受性好。本組患者治療的有效率及生存率與國(guó)外研究結(jié)果一致。治療中主要的毒副反應(yīng)為血液學(xué)毒性，3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為42%，3～4級(jí)血小板減少發(fā)生率為26%，其他不良反應(yīng)包括1～2級(jí)消化道反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性及轉(zhuǎn)氨酶異常。以上副反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后逐漸恢復(fù)，無(wú)患者發(fā)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)出現(xiàn)死亡。其中3例老年患者(67、78、79歲)均能很好的耐受本化療方案，在化療中未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

本研究初步表明，GemOx方案治療對(duì)復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤是一種高效、低毒的治療方案，本方案可作為二線化療方案在臨床推廣應(yīng)用。但本研究納入患者數(shù)量較少，隨訪時(shí)間較短，還需納入更多病例及長(zhǎng)期隨訪觀察。

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