周福榮，孫建鷹，王 華，梁國君

(1.成都市第六人民醫(yī)院泌尿外科，四川 成都 610051;2.成都軍區(qū)總醫(yī)院，四川 成都 610083)

非那雄胺作為一種5α還原酶抑制劑，近年來被廣泛用于前列腺增生患者的治療。非那雄胺能夠抑制睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)殡p氫睪酮，從而降低血雙氫睪酮水平［1，2］。近年來許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)活性維生素D3可以抑制前列腺增生的進展，同時也能改善因前列腺增生所引起的下尿路癥狀。有報道非那雄胺類藥物有引起高鈣血癥的潛在可能［3］，而聯(lián)合活性維生素D3類藥物是否會進一步加重此類風(fēng)險。2010年2月至2011年10月，成都市第六人民醫(yī)院泌尿外科和成都軍區(qū)總醫(yī)院采用臨床觀察的方法，研究非那雄胺聯(lián)合小劑量骨化三醇用于治療前列腺增生患者的血生化情況，了解此類組合用藥的安全性，并對治療效果進行初步評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料 100例老年男性患者均符合前列腺增生診斷標準(前列腺體積＞30 ml、尿流率＜10毫升/秒、膀胱殘余尿量＞50毫升、國際前列腺癥狀評分＞7分等)，排除腎臟疾病、肝臟疾病、甲狀旁腺疾病、Cushing病、服用過影響骨密度藥物(包括苯妥英鈉、環(huán)孢菌素)及吸煙＞20支/天、飲酒＞50 g/d、近2年有骨折病史者。所有患者按隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組各50例。兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)等基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 治療方法 試驗組口服非那雄胺(商品名:保列治，每次5 mg、每天1次)聯(lián)合骨化三醇(商品名:羅蓋全，每次0.25 μg，隔天1次)，對照組服用非那雄胺(每次5 mg、每天1次)聯(lián)合安慰劑。所有患者每兩周隨訪1次，了解患者用藥情況，隨訪6個月。

1.3 指標檢測 為避免各個指標的周期性波動，所有患者均在早上8:00～9:00空腹采血。血睪酮、雙氫睪酮、骨骼特異性堿性磷酸酶以及2，5-OH維生素D3均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒購自R＆D公司，酶標儀采用Biotec酶標儀。血鈣水平采用本院全自動生化檢測儀(Hitachi 7170)檢測。最后一次隨訪時采用雙能X射線吸收測定法(DEXA)檢測骨密度相關(guān)指標;檢測儀器為美國LUNAR公司的EXPERT－XL雙能X射線骨密度儀，測定股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子、腰椎側(cè)位L3或L4等3處部位，測定指標為BMD值，分析指標為BMD值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組均數(shù)比較用兩個獨立樣本的t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者各生化指標及激素水平比較 兩組血鈣、雄激素比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，試驗組骨骼特異性堿性磷酸酶有一定程度改善，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者各生化指標及激素水平比較

2.2 兩組患者骨密度指標比較 試驗組骨密度有一定程度改善，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者各部位骨密度比較 (g/cm2)

3 討論

前列腺增生機制復(fù)雜，目前發(fā)現(xiàn)其同雄激素有密切關(guān)系。研究顯示，在5α還原酶作用下睪酮還原為雙氫睪酮，后者作用于前列腺細胞受體，是促進前列腺增生的主要因素［3］。因此抑制或抵抗雄激素策略生成為治療前列腺增生的主要方法。非那雄胺是目前臨床使用較多的5α還原酶抑制劑，其可使前列腺組織中雙氫睪酮濃度降低，抑制前列腺增生。此類藥物雖然有一定的治療效果，但也存在著多種不良反應(yīng):諸如血雙氫睪酮的水平下降會抑制成骨細胞功能，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的可能［4，5］?；钚跃S生素D3具有促進消化道鈣吸收，預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用。近年來學(xué)者發(fā)現(xiàn)活性維生素D3還具有抑制前列增生，改善因前列腺增生所引起的下尿路癥狀［6，7］。由于維生素D3對前列腺上皮細胞的生物學(xué)效應(yīng)呈劑量依賴性，有報道維生素D可能帶來高鈣血癥等副作用［8］，因此本研究中選擇最低劑量隔天給藥的方案，目的在于觀察非那雄胺聯(lián)合骨化三醇對前列腺增生患者血清生化指標的影響。

活性維生素D3具有促進消化道鈣吸收，預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用。近年來學(xué)者發(fā)現(xiàn)活性維生素D3還具有抑制前列增生，改善因前列腺增生所引起的下尿路癥狀［7，8］。由于前列腺增生導(dǎo)致尿道受到壓迫從而導(dǎo)致尿液外流減少，排尿困難。早期膀胱壁通過肥厚及增加肌肉的收縮活性來代償尿道的梗阻，而后期由于肥厚的膀胱壁失代償導(dǎo)致排泄功能不全。最后因代償失調(diào)而產(chǎn)生頻繁的無意識活動，產(chǎn)生排泄壓力及排空膀胱的能力退化。維生素D3可使膀胱的無意識活動減少，但是不影響所有逼尿肌的收縮功能。其主要機制包括:①阻斷前列腺增生的途徑?；钚跃S生素D3明顯減少堿性成纖維細胞生長因子受體和胰島素樣生長因子受體自身磷酸化減少，生長因子與其相應(yīng)的受體結(jié)合阻止膀胱平滑肌細胞進入G1期;②調(diào)節(jié)平滑肌基因表達下調(diào)平滑肌肌絲對鈣離子的敏感性從而增加膀胱的收縮效率?；钚跃S生素D3能減少RhoA的激活，破壞其膜的移位以及與GTP的結(jié)合，從而推遲膽堿能引起的收縮能力;③活性維生素D3抑制抑制前列腺炎癥。通過抑制白細胞介素-8(IL-8)產(chǎn)生，同時伴有環(huán)氧化酶2(COX2)表達和前列腺素E2(PGE2)的減少，核因子KB(NF-kB)阻止的核轉(zhuǎn)位，通過RhoA/ROCK通路抑制IL-8促BPH細胞的生長作用。

本研究中，兩組基線水平相當，同時我們在患者選擇方面排除了可能影響骨密度的因素，比如年齡、體質(zhì)量、肝腎功能等。通過數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，非那雄胺聯(lián)合小劑量骨化三醇對患者的血清鈣濃度沒有產(chǎn)生明顯的影響，盡管試驗組患者骨密度的水平較對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但仍體現(xiàn)出改善的趨勢。

活性維生素D3新治療作用的發(fā)現(xiàn)為前列腺增生的治療帶來了一個新選擇。其作用機制主要包括調(diào)控IL-8和RhoA/ROCK通路兩個方面［9～11］，通過抑制相關(guān)信號通路抑制前列腺細胞增生和肥厚。最近國外學(xué)者新發(fā)現(xiàn)一類維生素D受體激動劑可以不引起高鈣血癥，但是其離臨床應(yīng)用還有很長一段路要走。如何選擇應(yīng)用現(xiàn)有藥物進行前列腺增生患者的骨質(zhì)疏松干預(yù)是臨床需要解決的實際問題。我們的研究為此提供了一定的答案。當然，本次研究的時間跨度有限，更長時間的用藥安全及效果評估有待進一步的研究和觀察。

［1］Hasan M，Parveen F，Shamsuzzaman AK，et al.Comparison of efficacy between Tamsulosin and Finasteride on symptomatic Benign Prostatic Hyperplasia［J］.Mymensingh Med J，2007，16(2):154-159.

［2］Kaplan SA，Roehrborn CG，McConnell JD，et al.Long-term treatmentwith finasteride results in a clinically significant reduction in total prostate volume compared to placebo over the full range of baseline prostate sizes in men enrolled in the MTOPS trial［J］.J Uro，2008，180(3):1030-1032.

［3］宋征蓉.高強聚焦超聲治療前列腺增生50例臨床觀察［J］.實用醫(yī)院臨床雜志，2011，8(4):179-180.

［4］代洪賓，張偉濱.雄激素、雌激素與男性骨質(zhì)疏松癥［J］.國際骨科學(xué)雜志，2009，3(2):121-124.

［5］Rochira V，Balestrieri A，Madeo B，et al.Osteoporosis and male agerelated hypogonadism:role of sex steroids on bone(patho)physiology［J］.Eur J Endocrino，2006，154(2):175-185.

［6］Enrico C，Patrizio R.BXL628，A Novelitamin D3 Analog Arrests Prostate Growth in Patients with Benign Prostatic Hyperplasia:A Randomized Clinical Trial［J］.Euro Urol，2006，49(4)82-86.

［7］Taniguchi K，Katagiri K，Kashiwagi H，et al.A novel nonsecosteroidal VDR agonist(CH5036249)exhibits efficacy in a spontaneous benign prostatic hyperplasia beagle model［J］.J Steoid Biochemi＆Molecul Biol，2010，121:204-207.

［8］鄭大超，王忠，周娟.維生素D受體激動劑對前列腺增生治療的研究進展［J］.現(xiàn)代泌尿外科雜志，2011，16(6):578-580.

［9］Morelli A，Vignozzi L，F(xiàn)ilippi S，et al.BXL-628，a vitamin D receptor agonist effective in benign prostatic hyperplasia treatment，prevents RhoA activation and inhibits RhoA/Rho kinase signaling in rat and human bladder［J］.Prostate，2007，67(3):234-247.

［10］Penna G，F(xiàn)ibbi B，Amuchastegui S，et al.The vitamin D receptor agonist elocalcitol inhibits IL-8-dependent benign prostatic hyperplasia stromal cell proliferation and inflammatory response by targeting the RhoA/Rho kinase and NF-kappaB pathways［J］.Prostate，2009，69 (5):480-493.

［11］Frink M，Hsieh YC，Hu S，et al.Mechanismof salutary effects of finasterideon post-traumatic immune/inflammatory response:up-regulation of estradiolsynthesis［J］.Ann Surg，2007，246(5):836-843.