周曉萍，羅惠民，夏曉玲

(云南省人民醫(yī)院，昆明650032)

薄基底膜腎病(TBMN)是引起血尿的一種重要的腎小球疾病，兒童多見。其預(yù)后與病變程度密切相關(guān)，大部分孤立性血尿患者，病理改變僅表現(xiàn)為單純的腎小球基底膜變薄，預(yù)后較好，無需特殊治療，如過度、不合理用藥反而損傷腎臟。TBMN的基本病變是彌漫性腎小球基底膜變薄，但并非所有腎小球基底膜彌漫性變薄都為TBMN。部分IgA腎病患者可出現(xiàn)彌漫性腎小球基底膜變薄及局灶性基底膜變?。?］，部分微小病變性腎病患者腎小球基底膜顯著變?。?］，金制劑可導(dǎo)致腎小球基底膜可逆性變?。?］。只有了解TBMN的臨床和病理特點(diǎn)及二者的相關(guān)性，才能對(duì)其進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷及合理治療。本研究選取14例經(jīng)腎活檢病理檢查確診為TBMN的患兒，對(duì)其臨床及病理資料進(jìn)行分析。

1 資料與方法

2006年1月～2009年12月云南省人民醫(yī)院收治的TBMN患兒14例，男13例，女1例;年齡6～16歲。因反復(fù)血尿、蛋白尿就診，經(jīng)腎穿刺活檢診斷為TBMN，符合以下診斷條件［4～6］:①根據(jù)臨床表現(xiàn)、家族史、實(shí)驗(yàn)室檢查(包括可疑患者的電測聽和眼科檢查)及病理學(xué)檢查，排除繼發(fā)性腎小球疾病、腎結(jié)石、腎結(jié)核等泌尿外科疾病和Alport綜合征(AS)，屬原發(fā)性腎小球疾病。②腎穿刺活檢電鏡下見腎小球基底膜彌漫性變薄，少數(shù)或個(gè)別腎小球基底膜變薄范圍至少≥50%，腎小球基底膜可在局部和孤立區(qū)域存在分層或增厚，并無發(fā)展趨勢(shì)。③腎小球基底膜的平均厚度≤250 nm。

收集14例患兒的病史、家族史，以及尿常規(guī)、腎功能、24 h尿蛋白定量、免疫球蛋白、補(bǔ)體、抗乙型溶血性鏈球菌“O”抗體、抗核抗體及可溶性抗核抗體、乙型肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)記物譜、尿紅細(xì)胞形態(tài)、眼底、聽力檢查資料。14例患兒在B超實(shí)時(shí)引導(dǎo)下行經(jīng)皮穿刺腎活檢術(shù)，腎組織行透射電子顯微鏡檢查，測量腎小球基底膜厚度，測量方法:選取腎小球毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞與上皮細(xì)胞之間垂直面測量，而且每個(gè)腎小球選變薄的基底膜段測20個(gè)點(diǎn)位，每一個(gè)毛細(xì)血管截面的測量點(diǎn)位選2個(gè)，計(jì)算平均值，即為平均腎小球基底膜厚度。對(duì)患兒的病程、血尿分級(jí)［+:紅細(xì)胞(RBC)為8～15個(gè)/HP;++:RBC為15～30個(gè)/HP;+++:RBC為30～50個(gè)/HP; ++++:RBC為50～100個(gè)/HP］、尿紅細(xì)胞異形率、尿蛋白定量與平均腎小球基底膜厚度進(jìn)行相關(guān)性分析(采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件，用兩變量相關(guān)分析法，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。

2 結(jié)果

2.1 患兒臨床特點(diǎn) 本組14例患兒男女之比為13∶1。血肌酐(SCr)33.3～98.1 μmol/L，血清免疫球蛋白及補(bǔ)體正常，血清抗核抗體及雙鏈DNA抗體陰性。尿RBC分級(jí)為+～++++，其中4例勞累或感染后反復(fù)出現(xiàn)肉眼血尿;10例(8例為單純性血尿，1例血尿合并有少量蛋白尿、1例少量血尿合并中等量蛋白尿)以異形RBC為主，其中8例可見棘性RBC。4例以腎病綜合征為表現(xiàn)(其中3例曾用糖皮質(zhì)激素治療，2例無效，1例糖皮質(zhì)激素治療有效，但復(fù)發(fā))。2例有血尿家族史。

2.2 腎組織病理特點(diǎn) ①光學(xué)顯微鏡檢查:14例中7例表現(xiàn)為腎小球系膜輕度增生，3例腎小球系膜節(jié)段性增生(其中1例合并灶狀腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化)，2例腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生，1例腎小球輕微病變，1例局灶性腎小球硬化。②免疫熒光檢查:14例中3例免疫熒光陰性，10例IgM±～+ (IgM在腎小球系膜區(qū)局部沉積)，1例 IgM++ (IgM在腎小球系膜區(qū)沉積)。③電子顯微鏡檢查: 14例腎小球基底膜彌漫性變薄，厚度為150～240 nm，平均182 nm，腎小球基底膜最薄處僅為80 nm，其中2例可見上皮細(xì)胞足突節(jié)段融合及腎小管上皮細(xì)胞空泡變性，1例可見灶狀腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化。全部病例未發(fā)現(xiàn)有電子致密物的沉積及腎小球基底膜不規(guī)則增厚與變薄交替存在現(xiàn)象，未發(fā)現(xiàn)有致密層撕裂、分層狀改變。

2.3 患兒臨床表現(xiàn)與腎小球基底膜厚度的關(guān)系 5例以蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的TBMN患兒的病程、24 h尿蛋白定量及腎小球基底膜厚度平均值見表1。相關(guān)性分析顯示，患兒病程與腎小球基底膜厚度無明顯相關(guān)關(guān)系(r=0.211，P＞0.05)，尿蛋白定量與腎小球基底膜厚度呈負(fù)相關(guān)(r=－0.99，P＜0.01)。9例以血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的TBMN患兒的病程、血尿分級(jí)、尿RBC異形率及腎小球基底膜厚度平均值見表2。相關(guān)性分析顯示，患兒病程、尿RBC異形率與腎小球基底膜厚度無明顯相關(guān)關(guān)系(r分別為－0.511、－0.092，P均＞0.05)，血尿分級(jí)與腎小球基底膜厚度呈負(fù)相關(guān)(r=－0.93，P＜0.01)。

表1 5例以蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的TBMN患兒病程、24 h尿蛋白定量及腎小球基底膜厚度平均值

2.4 治療與隨訪 3例單純性血尿患兒服用百令膠囊和黃葵膠囊治療1 a后隨訪，其中2例腎臟病理改變?yōu)檩p度系膜增生者血尿無增減，無蛋白尿，腎功能穩(wěn)定，血壓正常;1例腎臟病理改變?yōu)榫衷钅I小球硬化者蛋白尿增多達(dá)2.5 g/24 h，血壓正常，腎功能輕度減退。

3 討論

表2 9例以血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的TBMN患兒的病程、血尿分級(jí)、尿RBC異形率及腎小球基底膜厚度平均值

TBMN可發(fā)生于任何年齡，女性多見，但本組14例患兒中男性13例。絕大部分患者以血尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)，其中大部分患者表現(xiàn)為持續(xù)性鏡下血尿，少部分患者在上呼吸道感染或劇烈運(yùn)動(dòng)后可出現(xiàn)發(fā)作性肉眼血尿，部分患者血尿伴有輕、中度蛋白尿，偶有大量蛋白尿［3］，極少數(shù)患者表現(xiàn)為獨(dú)立性蛋白尿。有報(bào)道［7］7%～14%的TBMN患者有腰痛，常為單側(cè)性，且常與肉眼血尿同時(shí)發(fā)生。絕大多數(shù)TBMN患者長期隨訪預(yù)后良好，但少數(shù)患者(＜10%)可出現(xiàn)腎功不全，而且極個(gè)別患者可發(fā)展為終末期腎病。本組14例患兒中，8例為單純性血尿，2例為血尿伴蛋白尿，4例以腎病綜合征為表現(xiàn)。

TBMN患者的腎組織在光學(xué)顯微鏡下沒有明確的具有診斷意義的病理指標(biāo)。Aarons等［7］對(duì)110例TBMN患者的腎臟進(jìn)行病理觀察發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者的腎小球系膜呈輕度至中度增生，相對(duì)而言，系膜基質(zhì)增生重于系膜細(xì)胞增生，部分患者腎小球內(nèi)有某種程度的透明樣變或內(nèi)膜有斑片樣增厚，極個(gè)別患者有單個(gè)新月體形成，或類似系膜毛細(xì)血管性腎炎的呈局灶節(jié)段分布的雙軌征［4，7］。本組7例表現(xiàn)為腎小球輕度系膜增生，3例局灶系膜增生，2例腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生，1例腎小球輕微病變，1例局灶腎小球硬化。腎小球免疫熒光檢查通常為陰性，偶爾可見IgM和(或)補(bǔ)體C3在系膜區(qū)或腎小球毛細(xì)血管襻呈節(jié)段性分布［4，7］。本組有3例免疫熒光陰性，10例IgM ±～+(在系膜區(qū)局灶沉積)，1例IgM ++(在系膜區(qū)沉積)。但I(xiàn)gM為非特異性免疫復(fù)合物，其陽性意義不大。用Ⅳ型膠原α鏈的特異性單克隆抗體對(duì)TBMN患者的腎小球基底膜進(jìn)行免疫組化染色，顯示薄基底膜腎病患者Ⅳ型膠原α3、α4、α5鏈分布正常，與正常人群無差異［8］。電子顯微鏡下見腎小球基底膜彌漫性變薄是TBMN最重要的病理特征。腎小球基底膜變薄主要由于上皮細(xì)胞側(cè)基底膜部分缺如或減少所致。腎小球基底膜呈彌漫性嚴(yán)重變薄者，毛細(xì)血管襻常出現(xiàn)不規(guī)則的擴(kuò)張或有時(shí)塌陷，部分病例可觀察到非特異性的節(jié)段性上皮細(xì)胞足突融合，可有獨(dú)立性、節(jié)段性基底膜呈分層狀。本組14例腎小球基底膜彌漫變薄，平均腎小球基底膜厚度≤250 nm，腎小球基底膜最薄處僅80 nm，其中2例見上皮細(xì)胞彌漫節(jié)段融合及腎小管上皮細(xì)胞空泡變性，1例見腎小管萎縮。全部病例未發(fā)現(xiàn)有電子致密物的沉積及基底膜不規(guī)則增厚與變薄交替存在現(xiàn)象，未發(fā)現(xiàn)有致密層撕裂、分層狀改變。正常人出生時(shí)腎小球基底膜厚度約為100 nm，2歲內(nèi)增厚較快，9歲后則緩慢增厚，40歲左右達(dá)到高峰。通常認(rèn)為兒童正常的腎小球基底膜厚度為(300±15)nm，成人為(400±25)nm。測量腎小球基底膜厚度時(shí)最重要的是正確選擇腎小球毛細(xì)血管襻，每個(gè)毛細(xì)血管截面的測量點(diǎn)位不超過3個(gè)，以保證有效的測量范圍。我們認(rèn)為選擇性測量20個(gè)不同部位的基底膜厚度，使腎小球的測量范圍增大，具有一定代表性。本組14例選取腎小球毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞與上皮細(xì)胞之間垂直面測量，而且每個(gè)腎小球選取變薄的基底膜段測20個(gè)點(diǎn)位。

腎小球疾病的臨床表現(xiàn)與病理變化之間有一定的聯(lián)系。本組14例患兒中，有8例為單純性血尿，血尿分級(jí)與腎小球基底膜厚度呈負(fù)相關(guān)。腎小球基底膜變薄產(chǎn)生血尿的機(jī)制尚不清楚。有學(xué)者應(yīng)用“修復(fù)缺陷學(xué)說”［9］解釋TBMN的血尿發(fā)生機(jī)制，該學(xué)說認(rèn)為腎小球毛細(xì)血管襻上存在有RBC可以通過的自然孔道(leaks)，其數(shù)目與腎小球基底膜厚度有關(guān)，當(dāng)腎小球基底膜變薄時(shí)，孔道數(shù)目增加，長度變短，RBC透過增加而發(fā)生血尿。

TBMN可表現(xiàn)為大量蛋白尿或腎病綜合征，且多數(shù)患者對(duì)激素治療敏感［10］。本組有1例表現(xiàn)為血尿合并中等量蛋白尿，4例表現(xiàn)為腎病綜合征，其中2例曾用激素治療無效，1例治療有效，但復(fù)發(fā)，蛋白尿與腎小球基底膜厚度呈負(fù)相關(guān)。推測蛋白尿的形成除由于腎小球基底膜變薄而致其通透性增加外，可能與濾過膜的電荷屏障受損也有關(guān)。

TBMN預(yù)后與腎小球病變程度密切相關(guān)，大部分孤立性血尿、病理上僅表現(xiàn)為單純的腎小球基底膜變薄的患者預(yù)后較好，無需特殊治療;TBMN患者如出現(xiàn)大量蛋白尿和高血壓，則可能出現(xiàn)腎功能減退［11］;對(duì)于合并腎小球硬化、IgA腎病或其他病變者，預(yù)后有待觀察。部分IgA腎病患者可合并腎小球基底膜彌漫性變薄，部分IgA腎病電鏡下可見腎小球基底膜節(jié)段性或彌漫性變薄以及蟲蝕狀溶解性改變［12］。當(dāng)TBMN和其他腎小球疾病并存時(shí)，前者常干擾后者的診斷和治療，患者的臨床癥狀及病理損害均較重［13］。

當(dāng)Aiport綜合征(AS)有典型臨床表現(xiàn)及特征性病理改變(腎小球基底膜致密層不規(guī)則增厚及廣泛撕裂)時(shí)，與TBMN鑒別不難，但兒童AS可缺乏典型癥狀而僅表現(xiàn)為單純性血尿，腎小球基底膜變薄亦可成為惟一病理改變。因此，僅根據(jù)臨床表現(xiàn)及電鏡檢查易將早期AS誤診為TBMN。此時(shí)，免疫組化或熒光檢查有助于二者的區(qū)別。使用抗Ⅳ型膠原α鏈NC1區(qū)的單克隆抗體對(duì)腎組織冰凍切片染色，如為AS則顯示Ⅳ型膠原α3、α4、α5缺失，或呈間斷分布，而TBMN則顯示Ⅳ型膠原α3、α4、α5分布正常［5，8］。

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