盧紅元，錢(qián)夢(mèng)勇

(1.陜西省博愛(ài)醫(yī)院急診科，西安710065;2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)務(wù)科，西安710061)

長(zhǎng)托寧是一種新型抗膽堿能藥物，其主要作用特點(diǎn)是對(duì)M受體作用的選擇性［1］。近年來(lái)有關(guān)長(zhǎng)托寧在臨床上的應(yīng)用與相關(guān)基礎(chǔ)研究越來(lái)越多，但有關(guān)長(zhǎng)托寧治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時(shí)的心臟保護(hù)尚未見(jiàn)報(bào)道［2-3］。本研究通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究，具體分析長(zhǎng)托寧在救治重癥有機(jī)磷農(nóng)藥中毒中的心臟保護(hù)作用。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 選擇成年健康SPF級(jí)Wistar大鼠90只，雌雄各45只，體重240～260 g，購(gòu)自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院。將上述大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、阿托品組與長(zhǎng)托寧組，各30只，雌雄各半。

1.2 試劑 敵敵畏有機(jī)磷農(nóng)藥，武漢科諾生物農(nóng)藥有限公司生產(chǎn)(批號(hào):PD85105.18，生產(chǎn)許可證號(hào): XK10252)。氯解磷定注射液，上海旭東海普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)(批號(hào):060501)。長(zhǎng)托寧，成都力思特制藥股份有限公司生產(chǎn)(批號(hào):H20020606)。阿托品，天津金耀氨基酸有限公司生產(chǎn)(批號(hào):1011111)。

1.3 造模及給藥 阿托品組和長(zhǎng)托寧組給予1%的敵敵畏有機(jī)磷農(nóng)藥1 mL灌胃，對(duì)照組給予1 mL蒸餾水灌胃，長(zhǎng)托寧組染毒后30 min開(kāi)始給予長(zhǎng)托寧結(jié)合氯解磷治療，阿托品組染毒后30 min開(kāi)始給予阿托品結(jié)合氯解磷定治療。三組分別于灌胃后24 h處死動(dòng)物。農(nóng)藥給藥方法:按160 mg/kg計(jì)算，取原液用5%生理鹽水稀釋至1 mL灌胃;長(zhǎng)托寧使用方法:染毒30 min后每只大鼠給予長(zhǎng)托寧0.1 mg/kg肌內(nèi)注射，1 h后重復(fù)1次，2 h注射1次，其后改為每6小時(shí)1次的等量給藥。氯解磷定使用方法:染毒30 min后每只大鼠給予氯解磷定20 mg/kg肌內(nèi)注射，1 h后重復(fù)1次，2 h注射1次，然后改為每12小時(shí)1次的等量給藥。阿托品使用方法:染毒30 min后每只大鼠給予阿托品0.1 mg/kg肌內(nèi)注射，1 h后重復(fù)1次，2 h注射1次，其后改為每6小時(shí)1次的等量給藥。

1.4 標(biāo)本檢測(cè) 阿托品組與長(zhǎng)托寧組于建立中毒模型后(治療前)與藥物治療后在下腔靜脈穿刺取血約5 mL，離心后取血清，采用國(guó)產(chǎn)恒拓BTS-330型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清心肌酶各指標(biāo)與血清膽堿酯酶(serum cholinesterase，CHE)的變化。處死動(dòng)物，取大鼠肺臟、腎臟、肝臟甲醛固定后作組織病理學(xué)檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多組比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組大鼠心肌酶的變化 與對(duì)照組比較，阿托品組與長(zhǎng)托寧組治療前的血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)水平明顯升高(P＜0.05);與治療前比較，治療后阿托品組與長(zhǎng)托寧組CK-MB、AST、CK、LDH水平明顯下降，長(zhǎng)托寧組下降幅度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(表1)。

表1 不同組別治療前大鼠血清心肌酶各指標(biāo)變化 (U/L)

2.2 三組大鼠CHE的變化 與對(duì)照組比較，阿托品組與長(zhǎng)托寧組大鼠治療前CHE活力明顯降低(P＜0.05);與治療前比較，治療后阿托品組與長(zhǎng)托寧組CHE活力均明顯上升，且長(zhǎng)托寧組上升幅度高于阿托品組(P＜0.05)(表2)。

表2 不同組別治療前大鼠血清CHE的變化 (U/L)

2.3 病理學(xué)改變 治療后阿托品組、長(zhǎng)托寧組肺損傷明顯減輕，主要表現(xiàn)為肺泡腔大量水腫液、毛細(xì)血管充血(圖1、2)。

圖1 阿托品組治療后肺組織病理圖

圖2 長(zhǎng)托寧組治療后肺組織病理圖

3 討論

有機(jī)磷農(nóng)藥大多屬于磷酸脂類(lèi)或硫代磷酸脂類(lèi)化合物，是目前應(yīng)用最廣泛的殺蟲(chóng)藥。對(duì)人畜的毒性主要是通過(guò)抑制CHE的活性，使乙酰膽堿不能分解，導(dǎo)致先興奮后抑制最終衰竭的一系列的毒蕈堿樣癥狀和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等癥狀［4-5］。本研究結(jié)果顯示，阿托品組與長(zhǎng)托寧組大鼠治療前心臟損傷主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞充血水腫、灶性變性以及心肌細(xì)胞間質(zhì)水腫等，與相關(guān)臨床資料符合。

有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的治療除一般急性農(nóng)藥中毒的治療措施外，也應(yīng)對(duì)多元毒物的解毒抗毒統(tǒng)籌兼顧，不可治此傷彼［6］。長(zhǎng)托寧可選擇性作用于M2、M3和N1、N2受體亞型，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用［7］。有研究顯示，長(zhǎng)托寧能夠較好地拮抗有機(jī)磷毒物中毒引起的中樞中毒癥狀，同時(shí)不增加不良反應(yīng)［8-9］。CK-MB、AST、CK、LDH是心臟受損的標(biāo)志物，其濃度變化可反映心肌受損程度。由于CHE半衰期短，因此是肝內(nèi)損害時(shí)一種極為敏感的指標(biāo)，可反映肝細(xì)胞的合成功能，用于估計(jì)肝的儲(chǔ)備功能和肝病的預(yù)后［10］。

本研究研究結(jié)果表明，阿托品組與長(zhǎng)托寧組AST、LDH、CK、CK-MB治療后均明顯下降，尤其是長(zhǎng)托寧組的下降幅度更大(P＜0.05)，且兩組CHE活力治療后都有明顯上升，長(zhǎng)托寧組上升幅度高于阿托品組(P＜0.05)。組織病理學(xué)檢測(cè)結(jié)果表明，治療后兩組肺損傷明顯減輕，主要表現(xiàn)為肺泡腔大量水腫液及紅細(xì)胞漏出，毛細(xì)血管充血等。綜上所述，長(zhǎng)托寧可使CHE較快恢復(fù)，同時(shí)可以明顯降低中毒大鼠血清心肌酶各指標(biāo)的水平，減輕臟器損害，值得推廣。

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