汪電雷 陳衛(wèi)東 吳 虹

安徽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，安徽合肥 230038

以新藥研發(fā)過程為導(dǎo)向促進(jìn)藥學(xué)類專業(yè)藥物代謝動(dòng)力學(xué)教學(xué)

汪電雷 陳衛(wèi)東 吳 虹▲

安徽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，安徽合肥 230038

本文根據(jù)藥物代謝動(dòng)力學(xué)課程的特點(diǎn)，結(jié)合藥學(xué)專業(yè)的教學(xué)實(shí)際，對(duì)該課程的教學(xué)改革進(jìn)行了初步的探討，從以新藥研發(fā)過程為導(dǎo)向，促進(jìn)藥學(xué)專業(yè)藥物代謝動(dòng)力學(xué)課程教學(xué)，激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，提高學(xué)生的動(dòng)手能力等方面進(jìn)行了闡述。這些措施可較好的提高學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性，培養(yǎng)學(xué)生的動(dòng)手能力。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)；教材內(nèi)容；教學(xué)方法

藥物代謝動(dòng)力學(xué)是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理和數(shù)學(xué)處理方法，定量描述藥物通過各種給藥途徑進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）過程動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的科學(xué)[1]，其研究成果在藥劑學(xué)、臨床藥學(xué)及治療學(xué)、藥理學(xué)、藥物化學(xué)等醫(yī)學(xué)、藥學(xué)學(xué)科中得到廣泛的應(yīng)用，亦是藥理學(xué)、藥劑學(xué)等藥學(xué)其他學(xué)科及相關(guān)學(xué)科的交叉學(xué)科[2]。目前在創(chuàng)新藥物的研究與開發(fā)中，藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)、毒理學(xué)構(gòu)成三位一體的格局，成為創(chuàng)新藥物研究的重要組成部分[3]。藥學(xué)類專業(yè)學(xué)生畢業(yè)主要從事臨床前的藥物研究和開發(fā)，或在醫(yī)院從事藥物的臨床研究，因此，藥學(xué)類專業(yè)的學(xué)生學(xué)好藥物代謝動(dòng)力學(xué)課程是很有必要。為了更好地促進(jìn)藥學(xué)專業(yè)藥物代謝動(dòng)力學(xué)教學(xué)，激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，提高學(xué)生的動(dòng)手能力，不斷提高教學(xué)質(zhì)量，本文根據(jù)藥物代謝動(dòng)力學(xué)課程的特點(diǎn)，結(jié)合藥學(xué)專業(yè)的教學(xué)實(shí)際及近年藥物動(dòng)力學(xué)教學(xué)過程和課后的學(xué)生反饋信息，結(jié)合本學(xué)科當(dāng)前的教學(xué)工作狀況，提出應(yīng)以新藥研發(fā)過程為導(dǎo)向，步步推進(jìn)藥學(xué)專業(yè)藥物代謝動(dòng)力學(xué)課程教學(xué)。

1 強(qiáng)調(diào)藥物動(dòng)力學(xué)在新藥研究開發(fā)中的重要作用

創(chuàng)新藥物由于開發(fā)的成功命中率極低 （約為五萬分之一）、耗資巨大（5～10億美元）且研究周期長（10年左右），所以圍繞如何提高其開發(fā)效率、成功率、縮短開發(fā)周期和降低成本成為創(chuàng)新藥物研發(fā)關(guān)鍵。體外實(shí)驗(yàn)研究表明前途很好的候選化合物，在研發(fā)后期由于其生物體內(nèi)活性很低，有的甚至生物體內(nèi)無活性或在生物體內(nèi)具有或產(chǎn)生很大的毒性而夭折。缺乏體內(nèi)活性極有可能是與其藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不理想有關(guān)，如首過效應(yīng)太強(qiáng)或不容易通過腸黏膜被吸收，導(dǎo)致生物利用度太低；或者因在生物體內(nèi)代謝消除太快，而導(dǎo)致半衰期太短；或因其低的通透性，不易透過生物膜而進(jìn)入效應(yīng)器官。而體內(nèi)的毒性則可能與其在體內(nèi)被生物轉(zhuǎn)化而形成的毒性代謝產(chǎn)物有關(guān)。根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，有40%左右的候選化合物研究在進(jìn)入臨床試驗(yàn)后，由于其藥物動(dòng)力學(xué)行為不合適的原因而被淘汰，這亦充分說明藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究在新藥開發(fā)研究中的重要作用[4]。

1.1 在新藥發(fā)現(xiàn)階段或創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)和篩選階段

為了縮短藥物開發(fā)時(shí)間，降低藥物開發(fā)成本在新藥開發(fā)的早期階段，應(yīng)讓藥物代謝動(dòng)力學(xué)盡早應(yīng)用到藥物研發(fā)早期，預(yù)測其藥代參數(shù)特征，盡早發(fā)現(xiàn)并終止藥代參數(shù)不理想或被廣泛代謝的候選化合物，從而提高新藥研發(fā)的成功率。因此，在新藥開發(fā)的早期階段，盡可能綜合利用各種體內(nèi)、外模型對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)篩選，即提出在藥物設(shè)計(jì)的最初期提前對(duì)藥物的毒性（ADME/Tox）特性進(jìn)行預(yù)測和評(píng)價(jià)，遵循“不行即止，降低成本”的原則，以減少藥物開發(fā)成本[5－7]。同時(shí)通過或根據(jù)體內(nèi)、外模型篩選得到ADME/Tox性質(zhì)，進(jìn)一步對(duì)先導(dǎo)或候選化合物進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化[8]，以獲得具有更好藥動(dòng)學(xué)特性的新候選化合物。

1.2 在新藥開發(fā)階段

在經(jīng)過篩選和結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到候選化合物后，就步入新藥的開發(fā)階段，在藥物代謝動(dòng)力學(xué)領(lǐng)域包括系統(tǒng)的臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究和臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究。

1.2.1 臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究 其目的是通過動(dòng)物體內(nèi)、外以及人體外的研究方法，獲得藥物在動(dòng)物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，同時(shí)通過藥物在動(dòng)物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化情況，闡明代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)化途徑及其動(dòng)力學(xué)過程，明確藥物及其代謝產(chǎn)物的藥效及其毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)；其結(jié)果能對(duì)人體內(nèi)的藥代行為進(jìn)行預(yù)測，并為臨床研究提供可參考的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1.2.2 藥代動(dòng)力學(xué)在臨床研究 藥物的臨床研究包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)，主要目的是考察藥物在人體的安全性和有效性，是整個(gè)新藥研究鏈最重要的一方面。其中，Ⅰ期臨床試驗(yàn)內(nèi)容包括藥物的耐受性試驗(yàn)和藥代動(dòng)力學(xué)研究，為新藥人體試驗(yàn)的起始階段，目的是闡明人體對(duì)新藥的耐受程度及在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：包括單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)、多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)和餐后藥代動(dòng)力學(xué)研究，從而充分藥物在人體內(nèi)的ADME規(guī)律，同時(shí)為Ⅱ期研究提供安全有效的給藥方案。

綜上所述，藥物代謝動(dòng)力學(xué)貫穿新藥研究開發(fā)的整個(gè)過程，在任何一個(gè)階段其藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果都決定候選化合物命運(yùn)。因此，對(duì)候選化合物在藥物研發(fā)的整個(gè)過程，進(jìn)行ADME/Tox的綜合評(píng)價(jià)，優(yōu)化化合物結(jié)構(gòu)，提高研發(fā)成功率亦成為藥物動(dòng)力學(xué)研究的一個(gè)非常重要的部分。

2 教學(xué)內(nèi)容更注重于藥物代謝動(dòng)力學(xué)在新藥研發(fā)中的應(yīng)用

在目前階段，大多數(shù)院校過于偏重于經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)的教學(xué)，在課時(shí)安排上都偏重于藥物動(dòng)力學(xué)的基本概念、單、雙室模型的公式、多劑量給藥公式以及統(tǒng)計(jì)矩原理的介紹，對(duì)最新的研究進(jìn)展介紹明顯不足。筆者認(rèn)為在教學(xué)內(nèi)容上除對(duì)基本原理、知識(shí)掌握的同時(shí)，必須更加注重學(xué)科的最新進(jìn)展，注重教師自身知識(shí)體系的更新，及時(shí)將本領(lǐng)域的新思路、新方法、新技術(shù)融入到日常教學(xué)實(shí)踐中，讓學(xué)生充分掌握藥代動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)理論和基本技能，同時(shí)培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新思維和開闊的視野。

2.1 藥物篩選階段

在藥物吸收、分布研究方面，增加采用如Caco-2細(xì)胞、原位回流法、腸囊法等新方法和新技術(shù)研究藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)性質(zhì)；增加諸如P-gp等藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在介導(dǎo)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)的特點(diǎn)及其在吸收和排泄中的作用等。在藥物代謝研究方面，詳細(xì)介紹運(yùn)用肝微粒體、重組P450酶、肝細(xì)胞體外溫孵技術(shù)、離體肝灌流技術(shù)、肝切片技術(shù)等進(jìn)行體外藥物代謝技術(shù)預(yù)測藥物的代謝穩(wěn)定性，同時(shí)運(yùn)用這些體外模型對(duì)候選化合物進(jìn)行高通量篩選，預(yù)測體內(nèi)參數(shù)，對(duì)新藥研究的候選化合物的藥動(dòng)學(xué)特性作出初步的評(píng)價(jià)，縮小體內(nèi)篩選的范圍，并進(jìn)一步進(jìn)行體內(nèi)代謝研究，其結(jié)果一方面對(duì)體外研究結(jié)果加以驗(yàn)證，另一方面又能優(yōu)化和尋找更好體外代謝模型。

2.2 藥物的體內(nèi)評(píng)價(jià)

在新藥研發(fā)劑型特別是緩、控釋新制劑的評(píng)價(jià)及仿制藥物的評(píng)價(jià)中，結(jié)合現(xiàn)行的藥品注冊(cè)管理辦法，突出介紹緩、控釋制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法、要求，藥物制劑生物利用度及生物等效性評(píng)價(jià)試驗(yàn)?zāi)康?、意義、原則和方法，包括臨床前及臨床上生物等效性評(píng)價(jià)，將有助于充分理解利用藥物生物利用度及生物等效性評(píng)價(jià)來指導(dǎo)制劑的研究、開發(fā)和生產(chǎn)，指導(dǎo)臨床上藥物的合理使用，闡明藥物療效差甚至無效、產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的原因，同時(shí)，為藥物處方設(shè)計(jì)合理性的提供科學(xué)依據(jù)。

2.3 突出新方法、新技術(shù)在新藥研發(fā)中的應(yīng)用

在新藥評(píng)價(jià)時(shí)，因?yàn)閯?dòng)物的種屬差異與解剖、生理、生化有關(guān)，如利用生理藥物動(dòng)力學(xué)比例放大有關(guān)參數(shù)，可以使生理模型應(yīng)用于不同的種屬，這在新藥的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，根據(jù)藥物在動(dòng)物體內(nèi)的生理學(xué)模型參數(shù)和特征過渡到人體，具有參考意義；基于藥物動(dòng)力學(xué)-藥效結(jié)合模型闡明藥物的作用機(jī)制；利用群體藥物動(dòng)力學(xué)來優(yōu)化個(gè)體化給藥方案。

3 以新藥研發(fā)過程為導(dǎo)向，調(diào)整實(shí)驗(yàn)教學(xué)方法和內(nèi)容

藥物動(dòng)力學(xué)是藥學(xué)專業(yè)的一門專業(yè)課，在教學(xué)過程中應(yīng)時(shí)刻注意聯(lián)系實(shí)際，讓學(xué)生明白為什么學(xué)、怎么學(xué)及學(xué)有所用，對(duì)于明確學(xué)習(xí)目的，提高學(xué)生積極主動(dòng)性十分必要。本課程的實(shí)驗(yàn)教學(xué)除了驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)外，應(yīng)加強(qiáng)以新藥研發(fā)為主體的綜合性實(shí)驗(yàn)，如對(duì)于創(chuàng)新的緩、控釋制劑的新研究開發(fā)，在進(jìn)行臨床人體試驗(yàn)前應(yīng)進(jìn)行臨床前的動(dòng)物試驗(yàn)。由于緩、控釋制劑所用的劑量一般是常釋制劑的一倍或以上，一旦所研制的緩、控釋制劑未能達(dá)到預(yù)期的緩、控釋效果，常常會(huì)出現(xiàn)“突釋”現(xiàn)象，即藥物被迅速的釋放，使血藥濃度大幅升高，對(duì)于那些安全范圍比較窄的藥物（如某些心腦血管類藥物）而言，就有可能產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，為確保臨床人體試驗(yàn)中受試者的安全，有必要進(jìn)行臨床前的動(dòng)物試驗(yàn)，研究單劑量和多劑量服藥后緩、控釋制劑的藥動(dòng)學(xué)行為，并與常釋制劑比較，重點(diǎn)考察試驗(yàn)制劑的釋藥特征，尤其是該制劑是否達(dá)到了預(yù)期的緩、控釋效果。在實(shí)驗(yàn)教學(xué)活動(dòng)中，要求學(xué)生按照新藥研發(fā)的一般程序，查閱相關(guān)文獻(xiàn)及新藥研發(fā)指導(dǎo)原則，撰寫實(shí)驗(yàn)方案，包括動(dòng)物的選擇、劑量的設(shè)定、取樣點(diǎn)的確定等，并組織學(xué)生進(jìn)行討論確定臨床前的動(dòng)物藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方案；組織學(xué)生按既定的試驗(yàn)計(jì)劃、方案，進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，包括樣本采集、采樣本的分離；在樣本檢測過程中，指導(dǎo)學(xué)生學(xué)習(xí)高效液相色譜的使用、實(shí)驗(yàn)條件的摸索、樣本的預(yù)處理、進(jìn)樣分析等；同時(shí)利用Excel強(qiáng)大的數(shù)據(jù)處理及管理、圖表繪制和打印等功能，指導(dǎo)學(xué)生對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)中需要進(jìn)行大量而繁瑣的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)計(jì)算，如藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的求解、繪制圖表，這樣在達(dá)到該課程教學(xué)效果的同時(shí)，提高了學(xué)生的實(shí)際應(yīng)用能力和電腦操作水平；同時(shí)，根據(jù)血藥濃度-時(shí)間曲線，利用國內(nèi)外常用的藥動(dòng)學(xué)軟件如3P97、DAS、WinNonlin、Kinetics等中的一種軟件做詳細(xì)介紹，讓學(xué)生至少掌握一種藥動(dòng)學(xué)軟件的使用，并求算其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析得到結(jié)論；然后按照新藥申報(bào)材料要求撰寫研究報(bào)告；最后制作幻燈，要求學(xué)生隨機(jī)匯報(bào)，師生共同討論。通過此類綜合性試驗(yàn)展示實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)的整理、統(tǒng)計(jì)分析、結(jié)論以及報(bào)告的撰寫等，讓學(xué)生更深刻地理解此類研究的內(nèi)容與意義。

4 結(jié)束語

藥物代謝動(dòng)力學(xué)滲透在新藥研發(fā)的始終，根據(jù)藥物代謝動(dòng)力學(xué)課程的特點(diǎn)，結(jié)合藥學(xué)專業(yè)的教學(xué)實(shí)際，以新藥研發(fā)過程為導(dǎo)向，促進(jìn)藥學(xué)專業(yè)藥物代謝動(dòng)力學(xué)課教學(xué)，能激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，提高學(xué)生的動(dòng)手能力，為學(xué)生今后就業(yè)和繼續(xù)學(xué)習(xí)打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，為以后能更快、更好地適應(yīng)工作做好鋪墊。

[1]梁文權(quán).生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)[M].3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007.

[2]魏樹禮.生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)[M].2版.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2004.

[3]王廣基.藥物代謝動(dòng)力學(xué)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005.

[4]陳燕，柳曉泉，王廣基.創(chuàng)新藥物藥動(dòng)學(xué)高通量篩選[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，34（4）：291-295.

[5]Aoseph D，Masi JA.The price of innovation：new estimates of drug development costs[J].Journal of Health Economics，2003，22：151.

[6]Bereford AP，Selick HE，Trabit MH.The emerging importance of predictive ADME simulation in drug discovery [J].Drug Discov Today，2002，7（2）：109.

[7]Eddershaw PJ，Beresford AP，Bayliss MK.ADME/PK as part of a rational approach to drug discovery[J].Drug Disov Today，2000，5（9）：409.

[8] 胡炅，陳匯.藥物在研究中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國藥師雜志，2007，10（7）：651.

New drug research and development oriented promotion of pharmacokinetics teaching of pharmaceutical majors

WANG Dianlei CHEN Weidong WU Hong▲
Department of Pharmacy,Anhui College of Traditional Chinese Medicine,Anhui Province,Hefei230038,China

Based on the characteristics of the pharmacokinetic course,this paper discusses the teaching reform of the course combination of the actual teaching practice of pharmaceutical majors,and elaborates on the new drug research and development oriented promotion of pharmacokinetics teaching of pharmaceutical majors,stimulation of students'learning interest,improvement of students'problem solving abilities and other aspects.These measures may improve students'enthusiasm for learning and develop students'problem solving abilities.

Pharmacokinetics;Teaching material;Teaching method

G420

C

1673-7210（2012）07（a）-0141-03

2012-02-21 本文編輯：程 銘）

安徽省教育廳教學(xué)研究項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：20100547）；安徽中醫(yī)學(xué)院教學(xué)質(zhì)量工程項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：zlgc200936；項(xiàng)目編號(hào)：zlgc201011；項(xiàng)目編號(hào)：zlgc201106）

汪電雷（1977－），安徽歙縣人，博士，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，長期從事藥物代謝動(dòng)力學(xué)及儀器分析教學(xué)和科研工作，主持國家自然基金、教育部科技重點(diǎn)項(xiàng)目各1項(xiàng)，省級(jí)科研項(xiàng)目2項(xiàng)。

▲通訊作者