姚晶萍 倪延群 李 晶 吳曉科

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科 國(guó)家婦科重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江哈爾濱 150040；2.哈爾濱市社會(huì)保險(xiǎn)事業(yè)管理局醫(yī)院中醫(yī)科，黑龍江哈爾濱 150056

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡婦女最常見(jiàn)的遺傳異質(zhì)性?xún)?nèi)分泌疾病，以月經(jīng)紊亂、雄激素過(guò)多和胰島素抵抗（IR）為特征，B超示雙側(cè)卵巢呈多囊改變，也是導(dǎo)致婦女不孕的原因之一[1]。生育期婦女的發(fā)病率為4%～12%。PCOS的病因迄今尚不清楚。自1980年Burghen首次提出胰島素抵抗參與PCOS的發(fā)病過(guò)程以來(lái)，大量的研究證實(shí)胰島素抵抗與PCOS存在相關(guān)性，胰島素在PCOS的發(fā)病中的作用也越來(lái)越受關(guān)注[2]。

1 胰島素抵抗

胰島素抵抗指在一定的胰島素水平下糖的轉(zhuǎn)運(yùn)低于正常生理水平，即機(jī)體的靶組織器官對(duì)胰島素的反應(yīng)性降低、受損或喪失而產(chǎn)生的一系列生理變化和臨床癥狀，為了維持相對(duì)正常的血糖水平，機(jī)體代償性的增加胰島素的分泌，形成高胰島素血癥。大多數(shù)研究表明，無(wú)論是體型肥胖還是體型偏瘦的PCOS患者，都普遍存在IR[3]。只是肥胖患者相對(duì)于瘦患者表現(xiàn)為更嚴(yán)重的IR。IR及隨之而來(lái)的嚴(yán)重的高胰島素血癥可以導(dǎo)致高雄激素血癥及其他促性腺激素生成。卵巢局部過(guò)高濃度的雄激素不僅不能提高顆粒細(xì)胞芳香化酶活性及促進(jìn)雌激素分泌，反而轉(zhuǎn)化為不能芳香化的雙氫睪酮，并抑制FSH誘導(dǎo)的芳香化酶活性及顆粒細(xì)胞LH受體生成，芳香化酶的活性降低引起FSH-顆粒細(xì)胞軸的功能低下，卵泡缺乏FSH的刺激，生長(zhǎng)速度緩慢，導(dǎo)致竇前卵泡和小竇狀卵泡堆積，卵泡生長(zhǎng)終止，造成大量竇卵泡積聚及排卵障礙狀態(tài)，形成特有的多囊性卵巢[4]。

2 多囊卵巢綜合征的臨床特征及與IR的聯(lián)系

PCOS以高雄激素血癥、持續(xù)無(wú)排卵和多囊性卵巢為主要臨床特征。持續(xù)無(wú)排卵會(huì)導(dǎo)致不規(guī)則陰道流血、月經(jīng)稀發(fā)甚至閉經(jīng)、雙側(cè)卵巢多囊性增大及不孕；雄激素過(guò)多表現(xiàn)為多毛、痤瘡、脂溢性脫發(fā)等臨床癥狀。胰島素抵抗是PCOS的顯著特征，約70%的PCOS患者可出現(xiàn)[5-6]。PCOS可以增加生殖系統(tǒng)疾病及患子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)系數(shù)，并且發(fā)病年齡趨于年輕化[7]。近期研究發(fā)現(xiàn)PCOS與代謝綜合征及心血管疾病息息相關(guān)，所以確診PCOS變得尤為重要，不容小覷。IR與隨之而來(lái)的高胰島素血癥對(duì)高雄激素血癥的發(fā)生起著促進(jìn)作用[8-9]。高胰島素可通過(guò)下列機(jī)制促進(jìn)卵巢雄激素合成[10-13]：（1）卵泡膜細(xì)胞的過(guò)度增生。（2）高胰島素可促進(jìn)PCOS患者卵巢間質(zhì)細(xì)胞合成IGF-1，IGF-1通過(guò)多種途徑參與調(diào)節(jié)雄激素的合成。（3）研究證明:高胰島素抑制了肝臟合成分泌性激素結(jié)合球蛋白，使血游離睪酮、雙氫睪酮(dihydro testosterone，DHT)濃度增高，使雄激素利用度增加；高胰島素還抑制肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合球蛋白（IGFBP-1），從而導(dǎo)致游離的IGF-1增多，進(jìn)一步加劇局部的高胰島素環(huán)境，通過(guò)旁分泌系統(tǒng)影響卵巢類(lèi)固醇激素的合成，促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞LH依賴(lài)性雄激素的產(chǎn)生。（4）高胰島素血癥增加腎上腺對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素的敏感性，使腎上腺產(chǎn)生過(guò)多的脫氫表雄酮和DHEAS。（5）高雄激素血癥能提高外周組織5α-還原酶的活性，促進(jìn)雄激素在外周組織代謝為活性更強(qiáng)的5α還原形式[14]。

3 二甲雙胍對(duì)胰島素抵抗的治療作用

為什么要治療PCOS患者的IR呢？很多年前，PCOS患者僅僅對(duì)合并的糖尿病進(jìn)行治療，但是現(xiàn)在PCOS患者并發(fā)葡萄糖耐量受損及心腦血管疾病的情況日益顯著，所以許多糖耐量受損的PCOS患者也開(kāi)始進(jìn)行了針對(duì)性的治療。IR對(duì)PCOS患者發(fā)展為2型糖尿病及心腦血管疾病起著推動(dòng)的作用。治療IR有以下幾個(gè)原因：降低胰島素及雄激素水平；預(yù)防糖尿病及心腦血管疾?。桓纳婆R床癥狀；阻止代謝綜合征的發(fā)生[15]。在過(guò)去的10年里，二甲雙胍被認(rèn)為是治療PCOS婦女IR及葡萄糖耐受不良的一線藥物。二甲雙胍是雙胍類(lèi)降糖藥，它能抑制小腸吸收葡萄糖，降低肝糖元合成，促進(jìn)肌肉等外周組織細(xì)胞胰島素受體增多[16]。二甲雙胍可以降低胰島素水平并且促進(jìn)胰島素受體活性增強(qiáng)[17]。另外二甲雙胍還可減少雄性激素的合成，降低對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸的負(fù)反饋?zhàn)饔茫筁H/FSH比值下調(diào)，促進(jìn)排卵[18]，并且妊娠期服用對(duì)胎兒是沒(méi)有危險(xiǎn)的。

二甲雙胍對(duì)青春期PCOS作用有專(zhuān)門(mén)的研究。Antonio等[19]對(duì)青春期隨機(jī)和觀察性研究提示,二甲雙胍可明顯改善青春期少女胰島素抵抗,并促進(jìn)排卵功能和規(guī)律月經(jīng)的建立。二甲雙胍的副反應(yīng)小,因而耐受性好,發(fā)生乳酸中毒及低血糖者十分罕見(jiàn)。Eisenhard等[20]使用二甲雙胍在PCOS作用治療的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究提示，IR患者胰島素抵抗改善,其卵巢功能改善及月經(jīng)恢復(fù)情況較無(wú)IR者明顯，IR是二甲雙胍治療PCOS患者臨床有效性的預(yù)測(cè)指標(biāo)。二甲雙胍通過(guò)提高胰島素的敏感性，降低雄激素合成和釋放且直接作用于卵巢，阻斷PCOS內(nèi)分泌環(huán)境的惡性循環(huán)鏈，糾正高胰島素和高雄激素的內(nèi)環(huán)境對(duì)排卵的負(fù)方面影響，改善卵巢排卵功能[21-23]。

4 討論

Prelevil[24]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的閉經(jīng)、不孕以及糖脂代謝異常等遠(yuǎn)期代謝并發(fā)癥主要是由于病理改變即高胰島素血癥和胰島素抵抗所產(chǎn)生高雄激素和高黃體生成素而引起的。而二甲雙胍恰好可以在這個(gè)病理改變上發(fā)揮作用，它可以在降低胰島素水平使卵巢合成雄激素水平降低的同時(shí)，也解除了高胰島素對(duì)LH的刺激作用，使血LH水平明顯降低，從而使雄激素合成減少，大大改善了排卵功能[25-26]。

PCOS具有高發(fā)性、異質(zhì)性、終身性和難治性的特點(diǎn)。在育齡婦女中的發(fā)病率為6%～8%，二甲雙胍僅在一定程度上緩解了病情，但并不能完全治愈；這種病的具體病因目前尚無(wú)定論，所以臨床的診斷和治療還處于探索階段，要取得突破性的進(jìn)展，還需要大量的臨床研究和實(shí)驗(yàn)支撐。

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