趙艷芝 李中秋 馬懷安

1.首都醫(yī)科大學(xué)燕京醫(yī)學(xué)院生理與病理生理學(xué)教研室，北京 101300；2.首都醫(yī)科大學(xué)燕京醫(yī)學(xué)院科研中心，北京 101300

器官缺血后的血液再灌注是必然的治療措施，但再灌注的同時(shí)也會(huì)引起再灌注損傷（reperfusion injury），對(duì)缺血再灌注損傷的治療是近年的研究熱點(diǎn)。再灌注損傷是由氧自由基（oxygen free radical，OFR）生成過(guò)多、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞內(nèi)鈣超載 （calcium overload）、白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的激活釋放、微循環(huán)障礙、微血管通透性增加等原因造成的。在器官缺血再灌注損傷的治療中，抗氧化劑的應(yīng)用是一重要措施。二甲基亞砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）是一種雙極吸水性有機(jī)溶劑，目前我國(guó)大多作為低溫冷凍防護(hù)劑、輻射防護(hù)劑應(yīng)用，因其毒性極小，具有抗氧化、消炎、止痛，促進(jìn)血液循環(huán)和傷口愈合，并有利尿、鎮(zhèn)靜作用，國(guó)外臨床上已應(yīng)用于胃腸疾病、風(fēng)濕病及淀粉樣病變的治療中[1]。又因其抗氧化作用顯著，故近年來(lái)在國(guó)外逐漸被應(yīng)用到缺血再灌注損傷的治療中?，F(xiàn)就DMSO治療不同器官缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展作一綜述。

1 對(duì)腦缺血再灌注損傷的治療

DMSO自1964年應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)研究以來(lái)，目前確認(rèn)其具有降顱壓，改善腦血流及代謝，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制血小板聚集，刺激糖皮質(zhì)激素釋放等方面的作用[2]，已作為藥物預(yù)處理在腦缺血再灌注損傷中起到的保護(hù)作用。Phillis等[3]通過(guò)蒙古沙鼠的海馬CA1 錐體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)DMSO （2.8 mmol/kg）對(duì)再灌注損傷的腦具有保護(hù)作用。Nagel等[4]通過(guò)實(shí)驗(yàn)也證明DMSO能減少腦再灌注損傷時(shí)的損傷面積，同時(shí)還提示DMSO和Diphenyleneiodonium（DPI）聯(lián)合應(yīng)用能加強(qiáng) DMSO對(duì)腦的保護(hù)作用。在Kleindienst等[5]應(yīng)用Sprague-Dawley大鼠復(fù)制的腦缺血再灌注模型中，再灌注的同時(shí)給予1%DMSO，結(jié)果提示低劑量DMSO還可以增加缺血一側(cè)血腦屏障的通透性。但Weinstein等[6]報(bào)道用沙鼠復(fù)制的缺血再灌注模型中，DMSO不僅不能減少腦缺血的再灌注損傷，反而還能引起更嚴(yán)重的再灌注損傷。

2 對(duì)肝缺血再灌注損傷的治療作用

Hatipoglu等[7]采用Pringle maneuver法復(fù)制兔肝缺血再灌注的模型，肝膽動(dòng)態(tài)顯像提示DMSO（10 mg/kg）使再灌注肝血流峰值明顯延長(zhǎng)，電子顯微鏡下DMSO組的不可逆損傷與單純?nèi)毖俟嘧⒔M相比明顯減少，證明DMSO對(duì)肝再灌注損傷有治療作用。2004年Sahin等[8]采用肝門(mén)靜脈夾閉的方法復(fù)制兔肝缺血再灌注的模型，再灌注同時(shí)左腹股溝區(qū)肌注500 mg/kg DMSO，結(jié)果顯示DMSO組中肝的各種酶活性升高，肝組織蘇木精-伊紅染色發(fā)現(xiàn)，組織病理學(xué)改變DMSO組比對(duì)照組明顯減少。值得一提的是Tarrab等[9]在研究Cyclosporin-A的作用時(shí)，DMSO是作為溶劑應(yīng)用的，結(jié)果顯示Cyclosporin-A對(duì)缺血再灌注的肝沒(méi)有保護(hù)作用，反而作為溶劑的DMSO通過(guò)抗氧化作用可減少小鼠肝臟缺血再灌注損傷的凋亡，表明DMSO對(duì)缺血再灌注的肝損傷有一定的治療作用。

3 對(duì)腎缺血再灌注損傷的治療作用

Kajiwara等[10]通過(guò)夾閉犬腎動(dòng)脈75min后復(fù)灌，成功復(fù)制腎缺血再灌注模型，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明DMSO可恢復(fù)腎細(xì)胞膜上Na+-K+-ATPase活性，在犬的缺血再灌注組顯示有廣泛的急性皮質(zhì)腎小管壞死，而DMSO組未顯示廣泛的急性皮質(zhì)腎小管壞死，從而推測(cè)DMSO逆轉(zhuǎn)了腎缺血再灌注損傷，改善了腎功能的狀態(tài)。

4 對(duì)胃腸缺血再灌注損傷的治療作用

Kvietys等[11]研究5’-氨基水楊酸對(duì)胃缺血再灌注損傷中的作用時(shí)，應(yīng)用DMSO作為實(shí)驗(yàn)對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示與單純?nèi)毖俟嘧⒔M相比，用DMSO作為清除氧自由基的藥物和5'-氨基水楊酸處理過(guò)的胃缺血再灌注組51Cr標(biāo)記的紅細(xì)胞滲出均減少，再灌注引起的胃出血幾率均減少，同時(shí)黏膜損傷的面積也都明顯減少。Schoenberg[12]的研究也表明再灌注之前如果給予DMSO可以減少缺血腸再灌注時(shí)黏膜的損傷，而且DMSO和缺血腸早期血管再通術(shù)聯(lián)合應(yīng)用能減少腸缺血后的致死率[13]。這些實(shí)驗(yàn)均提示DMSO對(duì)胃的缺血再灌注損傷有治療作用。在器官缺血再灌注損傷機(jī)制中包括中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)及白細(xì)胞的激活釋放。Dabareiner等[14]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，馬空腸缺血1 h/再灌注3.5h后給予DMSO可以保護(hù)缺血的馬空腸免受再灌注損傷，其機(jī)制可能與減少黏膜水腫的形成，中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)有關(guān)。但在Zimmerman等[15]的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果中顯示，雖然DMSO對(duì)貓腸的再灌注損傷有治療效果，但對(duì)損傷腸黏膜中的中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)沒(méi)有影響，因此推測(cè)DMSO對(duì)貓胃腸再灌注損傷的治療作用不是通過(guò)減少中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)及白細(xì)胞的釋放途徑起作用的。相反的結(jié)果提示DMSO對(duì)再灌注損傷的治療機(jī)制不同，可能與種屬有關(guān)，也可能是其他的原因，其機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。雖然大部分實(shí)驗(yàn)報(bào)道DMSO對(duì)再灌注損傷的腸有治療作用，但Carati等[16]通過(guò)對(duì)小鼠完全閉塞性缺血再灌注的研究結(jié)果顯示抗氧化劑DMSO不能使小鼠腸黏膜及黏膜下的FITCBSA（fluorescein isothiocyanate bovine serum albumin）大分子物質(zhì)的滲出減少，因此提示對(duì)于完全性閉塞的腸缺血后再灌注引起的損傷，DMSO等抗氧化劑無(wú)效。雖然Dabareiner等[14]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示DMSO對(duì)馬空腸再灌注損傷有效，但更多的以馬作為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明再灌注之前給予DMSO對(duì)再灌注損傷無(wú)效[17-18]。因此進(jìn)一步推測(cè)DMSO的作用可能與種屬有關(guān)系，對(duì)此有待進(jìn)一步研究。

5 對(duì)后肢缺血再灌損傷的治療作用

Punch等[19]復(fù)制小鼠后肢缺血再灌注引起的肺損傷模型的研究結(jié)果顯示，肺損傷的小鼠肺微循環(huán)血管的通透性增加，中性粒細(xì)胞聚集浸潤(rùn)發(fā)生。DMSO可減輕損傷肺微循環(huán)的通透性，減少滲出，并且阻滯中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)發(fā)生。從而對(duì)小鼠后期缺血再灌注損傷的肺起保護(hù)作用。Koksal等[20]在研究N-乙酰半胱氨酸對(duì)小鼠后肢缺血再灌注損傷的作用時(shí)，用DMSO作為實(shí)驗(yàn)對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示DMSO對(duì)缺血再灌注的后肢有保護(hù)作用，機(jī)制可能是通過(guò)減弱中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)實(shí)現(xiàn)的。

6 對(duì)睪丸、卵巢缺血再灌注損傷的治療作用

7 展望

對(duì)心肌缺血再灌注損傷治療的研究。Portz等[23]用犬復(fù)制心肌梗死模型，再灌注前30min一次性靜脈注射給予2000mg/kg DMSO，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示DMSO未能使梗死的面積減少。但在本實(shí)驗(yàn)室預(yù)實(shí)驗(yàn)中采用乳鼠心肌做原代細(xì)胞培養(yǎng)復(fù)制缺氧再?gòu)?fù)氧模型，復(fù)氧前給予DMSO，結(jié)果顯示DMSO可提高再灌注損傷心肌存活率，顯示DMSO對(duì)再灌注損傷心肌有治療作用。不同的結(jié)果提示DMSO對(duì)心肌的再灌注損傷保護(hù)作用可能與種屬有關(guān)，也可能與給藥方法或劑量相關(guān)，其機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。筆者希望通過(guò)本綜述為心肌的再灌注損傷提供新的治療思路。

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