王 巍 王藹明 姜 文 賈曉寧

海軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科(北京，100048)

·綜 述·

復(fù)方口服避孕藥對(duì)凝血和肝蛋白的影響

王 巍 王藹明*姜 文 賈曉寧

海軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科(北京，100048)

隨著對(duì)口服避孕藥益處的深入認(rèn)識(shí)，人們也同時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)方口服避孕藥(COCs)可以引起一系列代謝方面的改變，如影響凝血指標(biāo)和雌激素敏感的肝蛋白，同時(shí)還會(huì)引起性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)、皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白(CBG)水平的增加。本文分別從藥代動(dòng)力學(xué)、流行病學(xué)研究和臨床研究角度將復(fù)方口服避孕藥對(duì)凝血和肝蛋白的影響加以總結(jié)。

1 藥代動(dòng)力學(xué)方面的影響

COCs是含有雌激素和孕激素的復(fù)方制劑，一般認(rèn)為大多數(shù)孕激素單獨(dú)使用時(shí)，并不改變凝血因子，因此也不會(huì)有靜脈血栓(VTE)和心血管疾病(CVD)的風(fēng)險(xiǎn)。但雌激素中炔雌醇(EE)成分無論是口服或腸外給藥均對(duì)凝血和肝蛋白有很強(qiáng)的影響。研究［1］發(fā)現(xiàn)在雌性去性腺狒狒中口服EE的生物利用度為60%，表明EE經(jīng)肝臟的首過效應(yīng)很大，被肝臟吸收的比率較高，同時(shí)還得到EE及其代謝產(chǎn)物的半衰期為8.8～11.2h。被肝臟的吸收率高和半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn)都可以解釋EE對(duì)肝蛋白極大的影響。Gobelsman等［2］研究了陰道途徑給予EE是否可以選擇性的降低EE對(duì)肝臟的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服給藥和陰道給藥對(duì)于肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響具有相同的效能指數(shù)，因此認(rèn)為陰道給藥不會(huì)降低EE對(duì)肝細(xì)胞的影響。結(jié)論認(rèn)為EE對(duì)肝臟的影響歸因于其化學(xué)結(jié)構(gòu)，尤其是17α－乙?；?，它最終導(dǎo)致的是EE代謝減慢和組織中滯留時(shí)間延長(zhǎng)，而不在于肝臟的首過效應(yīng)。這一作用在E2(雌二醇)和E2V(戊酸雌二醇)則未觀察到，因其很快被17β－羥類固醇脫氫酶代謝成雌酮。

文獻(xiàn)中關(guān)于COCs的研究似乎都認(rèn)為EE的作用很重要，并且可以解釋凝血指標(biāo)的改變。但對(duì)于VTE風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)變化的推測(cè)則頗有爭(zhēng)議，因?yàn)榕R床相關(guān)的心血管事件和流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，各類口服避孕藥服用者只表現(xiàn)為血栓風(fēng)險(xiǎn)的輕度升高［3］。

2 流行病學(xué)方面的研究

COCs應(yīng)用者VTE風(fēng)險(xiǎn)增加2～6倍。VTE風(fēng)險(xiǎn)的升高主要與COCs中雌激素劑量有關(guān)，因此自口服避孕藥問世以來雌激素劑量由原來的100μg逐漸下降至15～20μg。已證明高劑量EE(＞50μg)VTE風(fēng)險(xiǎn)較低劑量EE(＜50μg)增加2倍。盡管如此，超低劑量的EE(15μg和20μg)并沒有顯示出VTE風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)一步降低。此外孕激素的類型也成為引起血栓性疾病的研究焦點(diǎn)。WHO公布的數(shù)據(jù)顯示含有第三代孕激素孕二烯酮(GES)和去氧孕烯(DSG)的COCs引起VTE的風(fēng)險(xiǎn)是含有第二代孕激素左炔諾孕酮(LNG)COCs的2倍。隨后meta分析又進(jìn)一步顯示前者 VTE風(fēng)險(xiǎn)是后者的1.7倍［4］。一般認(rèn)為不同孕激素與其它激素受體結(jié)合的性質(zhì)和親和力是導(dǎo)致其發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)各異的原因。

最近一項(xiàng)丹麥的隊(duì)列研究［5］顯示，非口服避孕藥婦女每年發(fā)生VTE比例為3.01/1萬，而在近期應(yīng)用過口服避孕藥的婦女中發(fā)生率為6.29/1萬。另一項(xiàng)病例對(duì)照研究［6］評(píng)估了各類COCs罹患VTE風(fēng)險(xiǎn)的OR值:含有EE和LNG的口服避孕藥VTE風(fēng)險(xiǎn)高出未服藥者3.6倍;而EE和GES風(fēng)險(xiǎn)增加5.6倍;EE和DSG增加7.3倍;EE和醋酸環(huán)丙孕酮(CPA)增加6.8倍;EE和屈螺酮(DRSP)增加6.3倍。然而在歐洲口服避孕藥檢測(cè)研究(EURAS)中發(fā)現(xiàn)，COCs應(yīng)用者VTE風(fēng)險(xiǎn)較高(10/1萬)，但EE和DRSP的復(fù)方制劑引起VTE的風(fēng)險(xiǎn)與第二代COCs相比并無明顯差別［7］。關(guān)于COCs引起VTE風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果不同可能與多種因素有關(guān)。首先與處方偏倚有關(guān)，新型避孕藥被認(rèn)為副作用更小，因此上市后大多首先給予高風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)用;其次與近些年女性人群體重指數(shù)增加有關(guān)，人口特征的漂移使任何新型的口服避孕藥都會(huì)首先給予高危人群使用。

對(duì)于缺乏雄激素活性或具有抗雄激素特性的孕激素來說，不能對(duì)抗EE導(dǎo)致的對(duì)凝血因子的刺激作用和對(duì)雌激素依賴肝蛋白的作用，如SHBG。在EURAS研究［7］中，雖然發(fā)現(xiàn)COCs使用者較未使用者VTE風(fēng)險(xiǎn)升高，但在新型和二代COCs中對(duì)血栓的影響卻沒有差別。前者明顯增加SHBG，而后者對(duì)SHBG的影響很小。對(duì)于肥胖女性(BMI≥30.0)無論其應(yīng)用何種類型的COCs，都會(huì)較體重指數(shù)正常女性(BMI 20.0～24.9)VTE風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。這表明高體重指數(shù)可以作為VTE風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立因素。EURAS研究認(rèn)為，主動(dòng)的監(jiān)測(cè)性研究更容易發(fā)現(xiàn)血栓事件，也較病例對(duì)照研究或其他觀察性的研究更準(zhǔn)確。

3 臨床方面的研究

3.1 EE作為雌激素成分的COCs

許多EE和孕激素的復(fù)方避孕藥都被認(rèn)為同時(shí)增加促凝過程和纖溶過程。研究顯示COCs引起纖維蛋白原、凝血素片段1+2、DD二聚體、纖維蛋白酶原、纖維蛋白酶－抗纖維蛋白酶復(fù)合物水平和蛋白C活性的增加;引起抗凝血酶活性、組織－纖維蛋白酶原激活物(t－PA)和纖維蛋白酶原激活物抑制因子(PAI)水平降低［8，9］。盡管纖維蛋白溶解的增加可以對(duì)抗其升高的凝血作用，但并沒有證據(jù)顯示調(diào)節(jié)平衡的存在。各種COCs對(duì)血栓風(fēng)險(xiǎn)的不同影響在于其對(duì)活化蛋白C(APC)抵抗的差異。低水平的游離蛋白S和游離組織因子途徑抑制物(TFPI)被認(rèn)為與APC抵抗升高有關(guān)，而APC抵抗則認(rèn)為是血栓風(fēng)險(xiǎn)的替代性標(biāo)志物。含有DSG和DRSP較含有LNG的COCs，更能降低游離蛋白S和TFPI水平，而與前三者相比，含有CPA的COCs游離蛋白S和TFPI水平更低。換言之若以此為依據(jù)排序，則服用CPA者血栓風(fēng)險(xiǎn)最高，其次是DSG和DRSP，血栓風(fēng)險(xiǎn)最低者為L(zhǎng)NG［10］。另一臨床Ⅱ期的隨機(jī)多中心試驗(yàn)顯示，含有相同EE劑量的前提下，比較醋酸氯化孕酮(CMA)、DSG及LNG對(duì)凝血作用的影響。與EE/LNG相比，EE/CMA和EE/DSG增加了凝血因子Ⅶ活性、蛋白C和APC抵抗，相反卻使游離蛋白S水平降低，而EE/LNG則使游離蛋白S水平升高［11］。

目前COCs除常規(guī)口服21d后停藥7d為一周期的給藥方式(周期給藥)外，近年又出現(xiàn)一種新的給藥方式 extended－regimen，即 COCs連續(xù)服用84d，隨后7天單獨(dú)給予雌激素，為91d/周期的新型給藥方式(連續(xù)給藥)。Wiegratz等［9］比較了 EE/DNG以不同方式給藥對(duì)凝血指標(biāo)的影響。發(fā)現(xiàn)兩種給藥方式在3個(gè)月和12個(gè)月后纖維蛋白原、凝血因子Ⅶ抗原、凝血因子Ⅶ活性、活化的凝血因子Ⅶ和凝血因子Ⅷ活性在兩組均有顯著升高。連續(xù)給藥存在凝血素片段1+2隨時(shí)間增加的現(xiàn)象，纖維蛋白酶原、t－PA、纖維蛋白酶－抗纖維蛋白酶復(fù)合物、DD二聚體在兩組中均有升高，但幅度不同，同時(shí)凝血酶原時(shí)間(PT)輕度升高而活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)稍有下降。因此認(rèn)為兩種給藥方式在3個(gè)月內(nèi)凝血機(jī)制會(huì)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，而3個(gè)月和12個(gè)月后兩者對(duì)凝血的影響沒有本質(zhì)區(qū)別。Rad等［12］則比較了20μg EE/90μg LNG連續(xù)給藥和20μg EE/100μg LNG周期給藥的區(qū)別，發(fā)現(xiàn)連續(xù)給藥顯著增加蛋白C抗原、SHGB，同時(shí)顯著降低DD二聚體。但作者認(rèn)為兩種給藥方式對(duì)代謝的影響相似，SHGB較大幅度的升高主要由于前者LNG劑量較低。

3.2 E2和E2V作為雌激素成分的COCs

E2對(duì)肝蛋白的影響遠(yuǎn)低于EE，不像EE具有較長(zhǎng)的半衰期，E2的半衰期很短。應(yīng)用E2V對(duì)肝內(nèi)參數(shù)影響很小。Parke等［13］評(píng)估了30名女性使用E2V/地諾孕素(DNG)或EE/LNG口服避孕藥3個(gè)周期后，凝血素片段1+2和DD二聚體的改變情況?？傮w上，E2V/DNG對(duì)凝血參數(shù)的影響小于EE/LNG?；罨鞍證(APC)抵抗在治療期間兩組均保持平穩(wěn)，E2V/DNG組APC敏感性無明顯變化，而EE/LNG組輕度增加。因此認(rèn)為含有E2V/DNG的口服避孕藥對(duì)凝血因子的影響低于含有EE/LNG者，表示凝血系統(tǒng)對(duì) E2V較 EE更具有耐受性。Junge等［14］最新的一項(xiàng)研究同樣比較了E2V/DNG和EE/LNG對(duì)凝血的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)E2V/DNG組凝血素片段1+2和DD二聚體未發(fā)生改變，但在EE/LNG組升高。E2V/DNG組SHBG和CBG的變化更小。因此作者也認(rèn)為E2V/DNG對(duì)凝血系統(tǒng)的影響更小，更有利于臨床應(yīng)用。其他一些研究［15］也證實(shí)肝蛋白尤其是SHBG在E2V/DNG者升高幅度低于EE/LNG者。

E2/醋酸諾美孕酮(NOMAc)是一種新型的口服避孕藥，其含有17β－E2以及高選擇性的孕激素NOMAc。Gaussem 等［16］研究了 E2/NOMAc和 EE/LNG對(duì)凝血系統(tǒng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與EE/LNG相比，應(yīng)用E2/NOMAc者平均凝血素片段1+2水平未見升高(P＜0.01)。其他凝血參數(shù)包括:抗凝血酶、活化蛋白C抵抗、DD二聚體、纖維蛋白酶原、PAI－1在兩組間差別均有顯著意義，兩組對(duì)血小板聚集無明顯影響。因此認(rèn)為E2/NOMAc較EE/LNG對(duì)凝血和纖溶參數(shù)的不利影響更小，這就意味著E2/NOMAc的血栓風(fēng)險(xiǎn)更小。

3.3 COCs對(duì)多囊卵巢綜合征患者凝血的影響

多囊卵巢綜合征(PCOS)本身就是一種代謝綜合征，而目前認(rèn)為代謝綜合征具有同時(shí)增加動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)和 VTE風(fēng)險(xiǎn)［17］。因此 COCs對(duì) PCOS人群凝血的影響越來越受到人們關(guān)注。凝血和纖溶途徑的異常會(huì)引起PCOS女性心血管疾病的進(jìn)展。PCOS患者中觀察到的凝血參數(shù)的改變是不一致的，有些報(bào)道認(rèn)為凝血和纖溶系統(tǒng)活性同時(shí)增加［18］，PAI－1水平保持不變［19］。也有些報(bào)道認(rèn)為 VWF因子、凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ、蛋白C、蛋白S以及抗纖維蛋白酶保持正常水平，APC、纖維蛋白酶原、α2 －抗纖維蛋白酶存在抵抗［20，21］。Yildiz 等［22］證實(shí)PCOS患者總體纖溶能力下降，提示呈現(xiàn)促凝狀態(tài)。其他一些研究者也觀察到PCOS患者的纖溶低下狀態(tài)［18］。

關(guān)于PCOS患者應(yīng)用COCs血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道很少，其中一項(xiàng)研究評(píng)估了具有痤瘡、多毛癥狀和/或PCOS患者服用含有35μg EE/2mg CPA的COCs引起VTE的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比較于非用藥者使用EE/CAPT其他類COCs者OR值分別為2.2和7.44［23］。由于缺乏PCOS患者使用COCs對(duì)凝血系統(tǒng)影響的數(shù)據(jù)，因此我們必須從健康女性來推斷，可以尋找一些與血栓風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的標(biāo)記，如年齡、肥胖、代謝綜合征狀態(tài)、VTE既往史或家族史、以及血栓形成傾向等，以提高臨床治療效果和預(yù)防血栓發(fā)生，尤其是給予COCs治療之前。還應(yīng)該指出的是，目前認(rèn)為沒有必要讓PCOS患者在用藥前進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室相關(guān)血栓篩查，其治療過程和正常女性一致［24］。

有證據(jù)顯示，COCs中與EE結(jié)合的孕激素抗雄激素活性越強(qiáng)，其血栓風(fēng)險(xiǎn)越高，因此我們必須對(duì)PCOS人群謹(jǐn)慎應(yīng)用此類藥物。比較理想的模式是個(gè)體化治療，評(píng)估每種選擇的利弊。目前認(rèn)為單純?cè)屑に乇茉兴幈容^適合于代謝綜合征和肥胖的女性，但如果出現(xiàn)出血癥狀，可以改為血栓風(fēng)險(xiǎn)最低的含有LNG的COCs。單純?cè)屑に乇茉兴幉荒芟衿渌茉兴幰粯痈纳聘咝奂に匕Y狀，因此當(dāng)雌激素禁忌或VTE風(fēng)險(xiǎn)明顯增高時(shí)，才考慮選擇單純?cè)屑に氐谋茉兴帯?/p>

此外，對(duì)于存在蛋白S、蛋白C或抗凝血酶遺傳性缺陷的女性，服用COCs期間具有較高的VTE風(fēng)險(xiǎn)，尤其是同時(shí)存在其他血栓風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，此時(shí)VTE可以發(fā)生在年輕女性［25］。另外，超重或/和辦公室女性其VTE基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)升高，任何避孕藥的選擇尤其是新型避孕藥更習(xí)慣于首先應(yīng)用于血栓高風(fēng)險(xiǎn)人群，此時(shí)將會(huì)放大這種風(fēng)險(xiǎn)。因此只有對(duì)具有和不具有血栓風(fēng)險(xiǎn)的女性人群進(jìn)行前瞻性研究，才能確定一種新型COC的真正影響。目前正對(duì)E2為配方的口服避孕藥進(jìn)行此類研究，以確定E2/E2V的安全性。

4 結(jié)語

雌激素的劑量和類型以及孕激素的種類都可以影響凝血系統(tǒng)和肝蛋白的變化，雌激素劑量越高其促凝作用越明顯，同時(shí)較弱的雌激素E2和E2V與EE相比，不會(huì)刺激雌激素依賴性肝蛋白的增加。而具有雄激素樣特性的孕激素可以對(duì)抗EE對(duì)肝蛋白和凝血因子的刺激，非雄激素樣或抗雄激素樣特性的孕激素對(duì)EE的對(duì)抗作用有限。值得慶幸的是，由于種族和生活習(xí)慣的差異中國(guó)女性的VTE風(fēng)險(xiǎn)低于西方女性。只要我們謹(jǐn)慎選擇同時(shí)給予必要的監(jiān)測(cè)，就可以將COCs的作用發(fā)揮最大而風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

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2012－04－27

2012－09－12*

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［責(zé)任編輯:王麗娜］