張潔，邵禹銘，叢麗

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，哈爾濱150086)

骨質(zhì)疏松癥(OP)和心血管疾病是影響健康的重要因素。補充鈣和維生素D一直被認為是一種比較經(jīng)濟的防治年齡相關(guān)性骨丟失和骨質(zhì)疏松性骨折的方法。然而，補鈣在抗骨折方面的療效是存在爭議的。最近的一項關(guān)于鈣劑對心肌梗死等心血管事件風(fēng)險影響的薈萃分析更使得日常補鈣的必要性和安全性受到質(zhì)疑［1］。在此，筆者查閱相關(guān)文獻，就補鈣對骨骼和心血管系統(tǒng)的影響以及如何安全補鈣總結(jié)如下。

1 補鈣與骨骼健康

1.1 補鈣與骨密度及骨丟失 鈣和維生素D攝入不足導(dǎo)致機體發(fā)生負鈣平衡，血鈣水平降低，使甲狀旁腺激素分泌過多，造成破骨細胞活性增強，骨吸收加速，血鈣溶出釋放入血，骨吸收超過骨形成，發(fā)生骨質(zhì)疏松。大量研究表明鈣攝入可維持骨密度，減緩或阻止骨丟失［2-5］。Shea B 等［4］在 2002 年對已公開發(fā)表的關(guān)于單獨補鈣與骨密度關(guān)系的臨床研究進行了薈萃分析，共包括15項隨機對照試驗，1806例平均年齡在45歲以上、骨密度測量至少1年的絕經(jīng)后婦女。953人服用鈣劑，其余服安慰劑，計算兩組經(jīng)2年治療后骨密度與基礎(chǔ)值的百分變化的差值。結(jié)果表明，補鈣組整體骨密度及腰椎、股骨頸、橈骨骨密度均高于安慰劑組。Tang等［5］發(fā)表的關(guān)于單獨補鈣或鈣與維生素D同時補充以預(yù)防大于50歲人群骨折和骨丟失的薈萃分析表明，補鈣可使髖骨和椎體骨丟失顯著減輕。

1.2 補鈣與骨折 大量研究也表明補鈣能有效預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折，特別是鈣和維生素D聯(lián)合干預(yù)可降低年老體弱者的骨折風(fēng)險。Bischoff-Ferrari等［6］對930例平均年齡61歲的社區(qū)健康老年人進行4年的隨機雙盲、安慰劑對照研究，每天隨機服用3 g碳酸鈣(含元素鈣1200 mg)或安慰劑。結(jié)果表明單獨補鈣能降低所有類型骨折，特別是脆性骨折的風(fēng)險。Tang等［5］的薈萃分析證實補鈣可使所有類型的骨折風(fēng)險平均降低12%，其中年老、低體質(zhì)量、低膳食鈣攝入、入住養(yǎng)老院、補充前骨折風(fēng)險較高、依從性好的受試者骨折風(fēng)險下降明顯。

然而，自2004年以來，有5項研究質(zhì)疑補鈣降低絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險的作用［7-11］。Prince等［7］報道1460例平均年齡75歲的婦女，5年內(nèi)隨機每天2次接受600 mg碳酸鈣或安慰劑，意向性治療分析發(fā)現(xiàn)補鈣沒有顯著減少骨折風(fēng)險。但在830例每年服用了80%以上的碳酸鈣或安慰劑的受試者中分析發(fā)現(xiàn)補鈣組骨折發(fā)生的RR為0.66(95%CI，0.45 ～ 0.97)。Grant等［8］研究發(fā)現(xiàn)單獨補鈣或鈣與維生素D同時補充未能預(yù)防骨折。Porthouse等［9］的研究同樣表明補鈣與骨折風(fēng)險的降低無關(guān)。Reid［10］等對1471名健康絕經(jīng)后婦女進行隨機、安慰劑對照研究，發(fā)現(xiàn)單獨補鈣組髖部骨折風(fēng)險的 RR 為1.50(95%CI，1.06 ～2.12)，鈣和維生素D同時補充組髖部骨折的RR為0.84(95%CI，0.73 ～0.97)。Jackson 等［11］研究發(fā)現(xiàn)鈣和維生素D同時補充沒有明顯降低骨折風(fēng)險，但在依從性好的亞組中可減少29%的髖骨骨折。此外，最近的一項薈萃分析表明膳食性鈣攝入(如飲用牛奶)與女性髖骨骨折的風(fēng)險無關(guān)［12］。

上述研究的差異可能與研究設(shè)計等多因素如受試者的年齡、種族、體質(zhì)量、社會經(jīng)濟地位、鈣的來源、鈣攝入量、單純補鈣還是鈣與維生素D同時補充、是否服用抗骨質(zhì)疏松癥的治療藥物、補鈣前骨折風(fēng)險的大小以及骨折類型等的不同有關(guān)。此外，一些隨機對照試驗缺乏良好的依從性，也降低了補鈣對骨折風(fēng)險的有利作用。一些隨機對照試驗采用意向性分析時未發(fā)現(xiàn)補鈣能有效減少骨折風(fēng)險，但是完全按照試驗設(shè)計方案執(zhí)行時則證實補鈣有效防治骨折。

2 補鈣與心血管疾病

2.1 補鈣對心血管系統(tǒng)的保護作用 長久以來，人們普遍認為高鈣攝入對心血管有保護作用［1］。一項較大規(guī)模的隨機、對照臨床試驗中，223例絕經(jīng)后婦女應(yīng)用草酸鈣治療1年后發(fā)現(xiàn)，補鈣組低密度脂蛋白(LDL)膽固醇降低6.3%，高密度脂蛋白(HDL)膽固醇升高7%，HDL/LDL的比值升高16.4%，同時發(fā)現(xiàn)心血管不良事件發(fā)生率下降20% ～30%［13］。補鈣調(diào)節(jié)血脂的機制與鈣在腸道中與脂肪酸以及膽汁酸結(jié)合，減少脂肪吸收有關(guān)。Zhou等［14］研究發(fā)現(xiàn)補鈣與體脂呈負相關(guān)。補鈣降低脂肪酸合成酶活性，減少脂肪合成，促進脂肪分解，最終抑制體脂增加。此外，最近一項薈萃分析表明膳食鈣攝入可增加糞便脂肪排泄［15］。很多數(shù)據(jù)表明補鈣使收縮期和舒張期血壓平均下降1～2 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，而且對低鈣攝入者血壓的改善最為明顯，這可能與鈣促進尿鈉排泄有關(guān)［16］。補鈣還通過抑制甲狀旁腺素分泌，使多余的鈣進入骨骼，血液和血管等部位的鈣減少，從而降低動脈壁的鈣沉積，抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

2.2 鈣劑潛在的負面心血管效應(yīng) 近年來，一些研究報道鈣劑可加速冠狀動脈鈣化速度，誘導(dǎo)高凝狀態(tài)，增加擴張功能受損的動脈的僵硬度［16］。一項對婦女健康啟動研究數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的再分析以及薈萃分析表明，服用鈣劑時加服或不加服維生素D均增加心血管事件風(fēng)險，特別是心肌梗死［17］。Bolland等［18］關(guān)于鈣劑對心血管事件影響的隨機、安慰劑對照試驗，發(fā)現(xiàn)鈣劑能增加健康絕經(jīng)后婦女心血管事件的發(fā)生率。其中，受試者自我報告表明鈣劑使心肌梗死發(fā)病率顯著增加124%，并且非顯著性增加卒中的風(fēng)險。隨后，Bolland等［1］對單純補鈣的隨機、安慰劑對照試驗中的心血管事件進行了薈萃分析，將鈣攝入量大于500 mg/d、平均年齡在40歲以上的受試者超過100名、試驗持續(xù)時間長于1年的15項試驗被納入分析，分析其中涉及8151名受試者、平均隨訪3.6年的5項試驗，發(fā)現(xiàn)補鈣組心肌梗死風(fēng)險顯著增加31%，但是卒中及死亡的發(fā)病率均無統(tǒng)計學(xué)意義上的明顯增加。涉及11 921例受試者的11項試驗中補鈣使心肌梗死風(fēng)險增加27%。Reid等［16］的薈萃分析發(fā)現(xiàn)鈣劑使心肌梗死和卒中的風(fēng)險分別增加27%～31%和12%～20%。

上述研究中報道的心血管事件來自不同的受試者自我報告、入院診斷、死亡證明或醫(yī)療記錄，沒有統(tǒng)一的數(shù)據(jù)采集標準，給研究結(jié)果帶來干擾。此外，絕大多數(shù)報道補鈣可增加心血管事件風(fēng)險的研究中，受試者均服用較大劑量(1000～2000 mg/d)的鈣劑。因此，鈣劑對心血管系統(tǒng)的安全性，尤其是大劑量補鈣，尚需進一步研究。

3 安全補鈣

研究證實高于正常水平的血鈣與心血管疾病，如冠心病［19］、卒中［20］及腹主動脈鈣化［21］等直接相關(guān)。攝入鈣劑500～1000 mg可使血鈣水平瞬間升高至高鈣血癥的臨界范圍［22］，重復(fù)攝入鈣劑，重復(fù)形成血鈣峰值可能會因此轉(zhuǎn)化為心血管疾病風(fēng)險的增加。然而，攝取富含鈣的食物引起循環(huán)鈣水平的變化很小，這可能是由于通常富含鈣的食物與蛋白質(zhì)、脂肪一起攝入導(dǎo)致腸道鈣吸收減慢。Gibson等［23］已證實乳制品食物消費與冠心病的較高風(fēng)險無關(guān)。

我國營養(yǎng)學(xué)會制定成人每日元素鈣攝入推薦量800 mg是獲得理想骨峰值，維護骨骼健康的適宜劑量，絕經(jīng)后婦女和老年人為1000 mg。一項關(guān)于1461例骨質(zhì)疏松癥患者的回顧分析報道，73%的患者每日膳食鈣攝入量超過800 mg。這表明并非所有的骨質(zhì)疏松癥患者都需要常規(guī)服用鈣劑，只有膳食鈣供給不足時可選用鈣劑補充。為防止相關(guān)的高鈣血癥，應(yīng)于餐后服用鈣劑，大劑量的鈣劑最好分次服用，每次約500 mg。

綜上所述，我們應(yīng)當綜合考慮補鈣對骨骼健康的療效及對心血管系統(tǒng)的影響。補鈣能增加骨密度，減少骨丟失，依從性良好的試驗證實補鈣可降低骨折風(fēng)險。目前，鈣劑潛在的負面心血管效應(yīng)越來越受到重視，但其風(fēng)險的具體梯度尚需進一步的前瞻性研究來闡明。骨質(zhì)疏松癥患者應(yīng)改變飲食結(jié)構(gòu)，提高膳食鈣攝入水平，低鈣攝入者應(yīng)補充鈣劑以達到元素鈣攝入量800～1000 mg/d的目標。

［1］ Bolland MJ，Avenell A，Baron JA，et al.Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events:meta-analysis［J］.BMJ，2010，341:c3691.

［2］ Yu B，WU H，Gong J，et al.Change of BMD after weaning or resumption of menstruation in Chinese women with different Fokl VDR-genotypes:a randomized，placebo-controlled，calcium supplementation trial［J］.Biomed Environ Sci，2011，24(3):243-248.

［3］ Sato Y，Honda Y，Umeno K，et al.The prevention of hip fracture with menatetrenone and risedronate plus calcium supplementation in elderly patients with Alzheimer disease:a randomized controlled trial［J］.Kurume Med J，2011，57(4):117-124.

［4］ Shea B，Wells G，Cranney A，et al.Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis.VII.Meta-analysis of calcium supplementation for the prevention of postmenopausal osteoporosis［J］.Endocr Rev，2002，23(4):552-559.

［5］ Tang BM，Eslick GD，Nowson C，et al.Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older:a meta-analysis［J］.Lancet，2007，370(9588):657-666.

［6］ Bischoff-Ferrari HA，Rees JR，Grau MV，et al.Effect of calcium supplementation on fracture risk:a double-blind randomized controlled trial［J］.Am J Clin Nutr，2008，87(6):1945-1951.

［7］ Prince RL，Devine A，Dhaliwal SS et al.Effects of calcium supplementation on clinical fracture and bone structure:results of a 5-year，double-blind，placebo-controlled trial in elderly women［J］.Arch Intern Med，2006，166(6):869-875.

［8］ Grant AM，Avenell A，Campbell MK，et al.Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low-trauma fractures in elderly people(Randomised Evaluation of Calcium Or vitamin D，RECORD):a randomised placebocontrolled trial［J］.Lancet，2005，365(9471):1621-1628.

［9］ Porthouse J，Cockayne S，King C，et al.Randomised controlled trial of calcium and supplementation with cholecalciferol(vitamin D3)for prevention of fractures in primary care［J］.BMJ，2005，330(7498):1003.

［10］ Reid IR，Mason B，Horne A，et al.Randomized controlled trial of calcium in healthy older women［J］.Am J Med，2006，119(9):777-785.

［11］ Jackson RD，LaCroix AZ，Gass M，et al.Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures［J］.N Engl J Med，2006，354(7):669-683.

［12］ Bischoff-Ferrari HA，Dawson-Hughes B，Baron JA，et al.Milk intake and risk of hip fracture in men and women:a meta-analysis of prospective cohort studies［J］.J Bone Miner Res，2011，26(4):833-839.

［13］ Reid IR，Mason B，Home A，et a1.Effects of calcium supplementation on serum lipid concentrations in normal older women:A randomized controlled trial［J］.Am J Med，2002，112(5):343-347.

［14］ Zhou J，Zhao LJ，Watson P，et al.The effect of calcium and vitamin D supplementation on obesity in postmenopausal women:secondary analysis for a large-scale，placebo controlled，double-blind，4-year longitudinal clinical trial［J］.Nutr Metab(Lond)，2010，7(1):62.

［15］ Christensen R，Lorenzen JK，Svith CR，et al.Effect of calcium from dairy and dietary supplements on faecal fat excretion:a meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Obes Rev，2009，10(4):475-486.

［16］ Reid IR，Bolland MJ，Avenell A，et al.Cardiovascular effects of calcium supplementation［J］.Osteoporos Int，2011，22(6):1649-1658.

［17］ Bolland MJ，Grey A，Avenell A，et al.Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events:reanalysis of the Women＇s Health Initiative limited access dataset and meta-analysis［J］.BMJ，2011，342(apr19 1):d2040.

［18］ Bolland MJ，Barber PA，Doughty RN，et al.Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation:randomised controlled trial［J］.BMJ，2008，336(7638):262-266.

［19］ Slinin Y，Blackwell T，Ishani A，et al.Serum calcium，phosphorus and cardiovascular events in post-menopausal women［J］.Int J Cardiol，2011，149(3):335-340.

［20］ Foley RN，Collins AJ，Ishani A，et al.Calcium-phosphate levels and cardiovascular disease in community-dwelling adults:the Atherosclerosis Risk in Communities(ARIC)study［J］.Am Heart J，2008，156(3):556-563.

［21］ Bolland MJ，Wang TK，van Pelt NC，et al.Abdominal aortic calcification on vertebral morphometry images predicts incident myocardial infarction［J］.J Bone Miner Res，2010，25(3):505-512.

［22］ Karp HJ，Ketola ME，Lamberg-Allardt CJ.Acute effects of calcium carbonate，calcium citrate and potassium citrate on markers of calcium and bone metabolism in young women［J］.Br J Nutr，2009，102(9):1341-1347.

［23］ Gibson RA，Makrides M，Smithers LG，et al.The effect of dairy foods on CHD:a systematic review of prospective cohort studies［J］.Br J Nutr，2009，102(9):1267-1275.