王立強(qiáng)

(天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院ICU科，天津 301800)

急性冠脈綜合征(ACS)是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，包括不穩(wěn)定性心絞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，是造成人類致死、致殘的嚴(yán)重心血管事件;其病理基礎(chǔ)為冠狀動(dòng)脈內(nèi)的不穩(wěn)定斑塊破裂，繼而血小板活化、血栓形成。研究表明，他汀類藥物可以通過降低血脂水平、抗炎、穩(wěn)定斑塊等多種作用顯著減低ACS患者病死率及整體死亡率，對(duì)ACS的防治具有長(zhǎng)期重要的臨床價(jià)值。

基于美國心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)2007年關(guān)于不穩(wěn)定型心絞痛和NSTEMI治療指南的修訂內(nèi)容，對(duì)于不穩(wěn)定型心絞痛/NSTEMI的患者，包括已進(jìn)行血運(yùn)重建的患者，無論基線低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平如何，以及是否接受飲食治療，在無禁忌證的情況下，都應(yīng)接受他汀類藥物治療(Ⅰ類，A級(jí)推薦:治療有用/有效)。在LDL-C≥100 mg/dl的患者中，可以啟動(dòng)或進(jìn)一步強(qiáng)化治療，使LDL-C＜100 mg/dl(Ⅰ類，A級(jí)推薦)，LDL-C＜70 mg/dl是一個(gè)合理的治療目標(biāo)(Ⅱa類，A級(jí)推薦:支持治療有用/有效)。對(duì)于住院患者，應(yīng)在出院前給予降脂藥物〔1〕。同樣，美國膽固醇教育計(jì)劃-成人治療組Ⅲ(NCEP-ATPⅢ)指南更新版建議，因ACS住院的患者須在入院后24 h內(nèi)測(cè)定空腹血脂水平，并根據(jù)基線期LDL-C水平考慮強(qiáng)化治療，可選治療目標(biāo)為 LDL-C ＜70 mg/dl〔2，3〕。

1 阿托伐他汀鈣在ACS行經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)中應(yīng)用的相關(guān)研究

Patti等〔4〕進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心、雙盲研究，旨在評(píng)估ACS患者(n=171)在PCI術(shù)前接受阿托伐他汀預(yù)治療的作用。結(jié)果顯示5%接受阿托伐他汀治療的患者和17%接受安慰劑治療的患者出現(xiàn)了主要心臟事件(P=0.01)。其中，與安慰劑組相比，阿托伐他汀組心肌梗死發(fā)生率顯著下降(5%vs.15%;P=0.04)。多變量分析表明，阿托伐他汀預(yù)治療可使術(shù)后30 d主要心臟不良事件(MACE)風(fēng)險(xiǎn)下降88%(OR 0.12 95%CI 0.05～0.50;P=0.004)。阿托伐他汀治療組術(shù)后肌酸激酶同工酶(CK-MB)和肌鈣蛋白(CTnI)超出正常值上限的比率也顯著低于安慰劑組(7%vs.27%，P=0.001，41%vs.58%，P=0.039)。盡管術(shù)后兩組C反應(yīng)蛋白(CRP)水平不存在顯著差異，但在阿托伐他汀治療組中，CRP水平相對(duì)基線時(shí)的平均升幅的百分比顯著低于安慰劑治療組(63 114%vs.147 274%;P=0.01)〔5〕。

Kim等〔5〕進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的多中心、隨機(jī)臨床研究(STATIN STEMI)，旨在確定PCI術(shù)前服用大劑量阿托伐他汀對(duì)于STEMI患者的療效。結(jié)果顯示:主要終點(diǎn)方面，服用80 mg和10 mg阿托伐他汀進(jìn)行術(shù)前預(yù)治療的患者，MACE發(fā)生率分別為5.8%(5例)和10.6%(9例)(P=0.26)。兩組之間在全部或獨(dú)立心臟事件上無顯著差異。PCI術(shù)后30 d內(nèi)有4例患者死亡，其中3例MACE的死亡病例出現(xiàn)在阿托伐他汀10 mg組。有8例患者在圍術(shù)期出現(xiàn)心肌梗死〔80 mg組3例(3.5%)，10 mg組5 例(5.9%)，P=0.50〕。此外，阿托伐他汀80 mg組與 10 mg組相比，減少了校正 PCI幀數(shù)(26.9±12.3 vs.34.1±19.0，P=0.01)。阿托伐他汀80 mg組心肌呈色分級(jí)高于10 mg組(2.2±0.8 vs.1.9±0.8，P=0.02)。同時(shí)，80 mg組ST段恢復(fù)情況優(yōu)于10 mg組(61.8% ±26.2%vs.50.6% ±25.8%，P=0.01)。

Sun等〔6〕進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，旨在比較非ST段抬高型ACS(NSTE-ACS)患者，在PCI術(shù)前服用不同負(fù)荷劑量的阿托伐他汀對(duì)心肌的影響及采用不同劑量的安全性。結(jié)果顯示:各組間PCI術(shù)后30 d內(nèi)的MACE發(fā)病率具有顯著差異(對(duì)照組40%，低負(fù)荷組25%，中等負(fù)荷組10%，高負(fù)荷組0%，P＜0.05);同時(shí)，高負(fù)荷組與對(duì)照組相比，MACE發(fā)病率顯著降低(P＜0.007)，而其他組間比較沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但是，MACE發(fā)病率隨著阿托伐他汀劑量增加有下降的趨勢(shì)。在PCI術(shù)前，各組間心肌標(biāo)記物高于正常值上限的患者比率相似;但在PCI術(shù)后，對(duì)照組該比率高于術(shù)前(P＜0.05);而負(fù)荷劑量組則與術(shù)前水平保持相近。四組間CTnI術(shù)后高于正常值上線的患者比率分別為(對(duì)照組80%，低負(fù)荷組60%，中等負(fù)荷組45%和高負(fù)荷組35%，P＜0.05)。同時(shí)，對(duì)照組與高負(fù)荷組相比，PCI術(shù)后 CK-MB水平和高敏 CRP水平顯著增加(P＜0.007)。各組的術(shù)后丙氨酸轉(zhuǎn)移酶水平均高于術(shù)前，但均處于正常值范圍。研究中未觀察到肌痛和肌無力〔6〕。

以上研究均表明阿托伐他汀鈣在ACS行PCI治療中對(duì)預(yù)后起到了重要作用，可顯著減少M(fèi)ACE發(fā)生率，顯著減低PCI術(shù)后CK-MB水平和高敏CRP水平，改善心肌灌注。

2 阿托伐他汀鈣治療ACS的機(jī)制

2.1 調(diào)脂作用 血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要因素。流行病學(xué)調(diào)查顯示，LDL-C與冠心病呈非線性關(guān)系，高水平時(shí)較陡，呈對(duì)數(shù)-線性關(guān)系，即在任一LDL-C水平的同等變化，引起同等相對(duì)危險(xiǎn)度變化〔7〕。血漿中的LDL-C是沉積在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的主要脂質(zhì)成分。血管壁內(nèi)及動(dòng)脈粥樣硬化損傷處的細(xì)胞氧化LDL-C產(chǎn)生氧化修飾的LDL-C，后者趨化吞噬細(xì)胞聚集并被其吞噬形成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞逐漸增多融合，并形成脂質(zhì)條紋，進(jìn)一步發(fā)展為粥樣斑塊〔8〕。有效減低LDL-C可打斷動(dòng)脈粥樣硬化的初始環(huán)節(jié)，從而達(dá)到阻斷斑塊形成及逆轉(zhuǎn)斑塊的作用。阿托伐他汀屬于3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過抑制HMG-CoA還原酶，減少肝細(xì)胞合成及儲(chǔ)存膽固醇，加快LDL-C的代謝清除，從而降低血中總膽固醇(TC)、LDL-C水平。在阿托伐他汀鈣的研究中發(fā)現(xiàn)其還能升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)濃度，后者主要參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，有利于清除血漿中的膽固醇。Correia等〔9〕對(duì)因不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波型急性心肌梗死在冠心病監(jiān)護(hù)病房住院的患者(n=56)進(jìn)行了評(píng)估，以確定他汀類藥物是否可改善ACS患者的脂質(zhì)水平。結(jié)果顯示阿托伐他汀組和安慰劑組的基線特征和聯(lián)合藥物治療方案均相似。阿托伐他汀治療組中，TC〔(－44±20)mg/dl，P ＜0.001，與基線相比〕和 LDL-C〔(－37±23)mg/dl，P ＜0.001，與基線相比〕水平顯著下降，但安慰劑治療組未觀察到這些變化。阿托伐他汀治療組甘油三酯(TG)水平下降〔(－19±70)mg/dl〕，而安慰劑治療組中TG水平升高。提示阿托伐他汀可顯著減低血脂水平，尤其是LDL-C水平。

2.2 抗炎作用 早期的損傷-反應(yīng)學(xué)說即提出單核及T淋巴細(xì)胞參與的炎癥過程是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生的重要機(jī)制，活化的單核及T淋巴細(xì)胞釋放各種炎性介質(zhì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展，炎癥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、脫落及破裂及均有作用。目前研究較多的是于血漿單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、白細(xì)胞介素(IL)、CRP等。Xu 等〔10〕在 ACS 患者中研究了阿托伐他汀治療對(duì)于血漿MCP-1濃度的影響。MCP-1是一類趨化因子，可促發(fā)血管炎癥，影響斑塊穩(wěn)定和血栓形成。結(jié)果顯示阿托伐他汀可顯著減低體內(nèi)MCP-1濃度，在體外研究中，阿托伐他汀可使外周血單核細(xì)胞生成的MCP-1顯著減少73%(P＜0.05)，并可抑制外周血單核細(xì)胞中的MCP-1表達(dá)。Macin等〔11〕進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)估阿托伐他汀對(duì)于ACS患者的抗炎作用，結(jié)果顯示阿托伐他汀治療組CRP水平顯著下降(P＜0.000 1)，從基線時(shí)的(5.97±6.2)mg/dl減低至出院時(shí)的(1.68±1.65)mg/dl和第30天的(0.50±0.71)mg/dl，與對(duì)照組相比，阿托伐他汀治療組出院時(shí)(分別為62%與11%;P＜0.000 1)和第30天(分別為84%與30%;P＜0.000 1)CRP水平的降幅百分比更顯著增加。其抗炎機(jī)制可能是:他汀類藥物直接與淋巴細(xì)胞功能性抗原1結(jié)合，后者為一種在炎癥和自身免疫疾病中發(fā)揮重要作用的糖蛋白，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞與細(xì)胞間黏附分子-1的相互作用，抑制IL誘導(dǎo)的參與T淋巴細(xì)胞活化的Ⅱ型組織相容復(fù)合分子的表達(dá)，發(fā)揮抑制免疫作用〔12〕，降低了IL-18等炎癥因子的表達(dá)。他汀類藥物通過抑制細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制多種炎性基因的表達(dá)，從而降低了IL-18和hs-CRP的表達(dá)，穩(wěn)定斑塊，抑制冠脈內(nèi)皮斑塊破裂和血栓形成，從而減少ACS的發(fā)生。

2.3 穩(wěn)定及逆轉(zhuǎn)斑塊作用 不穩(wěn)定斑塊破裂繼而血小板活化、血栓形成是發(fā)生ACS的病理基礎(chǔ)。不穩(wěn)定斑塊特點(diǎn)是纖維帽薄，平滑肌纖維少，脂質(zhì)核心大，大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，斑塊中的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生多種基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，對(duì)纖維帽進(jìn)行分解破壞，導(dǎo)致斑塊易于破裂、糜爛。有研究顯示，他汀類藥物不僅改變巨噬細(xì)胞的大小，從而減少炎細(xì)胞數(shù)量;還具有使淋巴細(xì)胞及泡沫細(xì)胞減少產(chǎn)生MMPs，使動(dòng)脈硬化的斑塊維持穩(wěn)定，逆轉(zhuǎn)斑塊等作用。ESTABLISH研究旨在評(píng)估阿托伐他汀的早期強(qiáng)化降脂治療是否可導(dǎo)致ACS患者(n=70)罪犯血管的非PCI部位出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊減退。結(jié)果顯示阿托伐他汀顯著(P＜0.000 1)減小斑塊體積 (13.1% ±12.8%，相對(duì)基線)，而對(duì)照組斑塊體積明顯增加(8.7% ±14.9%)，(P=0.027 6對(duì)比基線;P＜0.0001對(duì)比阿托伐他汀)〔13〕。JAPANACS研究旨在評(píng)估ACS患者(n=307)接受匹伐他汀或阿托伐他汀治療對(duì)冠狀動(dòng)脈斑塊體積的影響。結(jié)果顯示在兩治療組中，斑塊體積的百分比變化均顯著消退(匹伐他汀治療組為－16.9% ±13.9%，阿托伐他汀治療組為 －18.1% ±14.2%，P=0.5)，出現(xiàn)了顯著的負(fù)性血管重塑，導(dǎo)致輕微但顯著的管腔擴(kuò)大〔14〕。以上研究表明阿托伐他汀鈣具有穩(wěn)定及逆轉(zhuǎn)斑塊作用，顯著改善ACS患者預(yù)后。

2.4 改善內(nèi)皮細(xì)胞功能 內(nèi)皮功能的正常生理功能包括防止形成血栓和血小板黏附，調(diào)節(jié)血管的舒縮狀態(tài)，阻礙炎癥細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)等。動(dòng)脈粥樣硬化的起因一般為血管內(nèi)皮發(fā)生功能紊亂，隨后發(fā)生的動(dòng)脈硬化又進(jìn)一步加重了內(nèi)皮功能的紊亂。因此，阿托伐他汀通過改善內(nèi)皮功能可顯著改善動(dòng)脈粥樣硬化。早期研究表明他汀類主要通過降脂改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，新近研究表明他汀類藥物可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，上調(diào)一氧化氮合成酶(eNOS)，增加內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)生成，NO是血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的重要保護(hù)因子，具有抑制血小板聚集、抑制炎性細(xì)胞黏附浸潤(rùn)、消除自由基、擴(kuò)張血管等作用。楊玉雙等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)，ACS患者血漿中的NO水平明顯低于正常人群，并且參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成，表明阿托伐他汀可使NO水平升高，起調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能的作用。

綜上，阿托伐他汀鈣可有效降低LDL-C及TG水平，同時(shí)具有抗炎、穩(wěn)定斑塊及改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等多方面作用，顯著改善ACS患者預(yù)后。阿托伐他汀成為現(xiàn)階段治療ACS的重要有效措施，在ACS的二級(jí)預(yù)防中作用重大，應(yīng)用前景廣泛。

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