熊曉琦 宋新宇 曾凡軍

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 宜昌市中心人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 宜昌 443003)

在當(dāng)前美國慢性病發(fā)病率和病死率中，慢性阻塞性肺病(COPD)居第四位，僅次于心臟病、腫瘤和腦血管病。根據(jù)世界銀行和世界衛(wèi)生組織估計，預(yù)計至2020年COPD在全球的負(fù)擔(dān)將躍居所有疾病的第五位。盡管COPD在世界醫(yī)學(xué)界逐漸受到重視，但是公眾和公共健康及政府官員對其知之甚少或沒有足夠的重視〔1〕。鐘南山院士等對我國7個地區(qū)(北京、上海、廣東、遼寧、天津、重慶、陜西)40歲以上人群的抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，COPD的總患病率為8.2%，COPD患病率存在性別、城鄉(xiāng)和地區(qū)差異，男性高于女性(12.4%和5.1%)，COPD患病率隨增齡而增加，農(nóng)村COPD患病率高于城市(8.8%和7.8%)。COPD患者的生存質(zhì)量和體重指數(shù)下降，而且分級越高，生存質(zhì)量和體重指數(shù)下降越明顯。感冒、冷空氣或氣候變化和吸煙是COPD患者急性癥狀發(fā)作的主要誘發(fā)因素。吸煙者的COPD患病率高于不吸煙者(13.2%和5.2%)〔2〕。

COPD是一種可以預(yù)防和可以治療的疾病，具有某些顯著的肺外效應(yīng)可能與患者個體的嚴(yán)重程度有關(guān)。其肺部特點表現(xiàn)為氣流受限不完全可逆。這種氣流受限通常呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。

1 COPD與夜間低氧

關(guān)于COPD患者在睡眠中出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥最早在1962年被報道，但是第一次用多導(dǎo)睡眠圖對這些病人進(jìn)行監(jiān)測研究卻是在10年之后。在快速動眼期低氧血癥程度最為嚴(yán)重。隨后80～90年代的研究主要集中在日間具有輕度低氧血癥(定義為PaO2＞60 mmHg)的COPD患者發(fā)生夜間低氧〔3〕及COPD與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)關(guān)系上〔4〕。2003年一項關(guān)于COPD與OSAHS在普通人群中發(fā)病率和COPD合并或不合并OSAHS出現(xiàn)睡眠中低氧的大型流行病學(xué)研究報告已發(fā)表〔5〕。具有重疊綜合征的患者較單純的OSAHS患者更易發(fā)生呼吸功能不全和肺動脈高壓〔4〕。夜間低氧在這些患者中也較單純的COPD和OSAHS更為嚴(yán)重〔5〕。

1.1 COPD患者睡眠相關(guān)低氧血癥的主要特點 那些覺醒狀態(tài)下具有低氧血癥的COPD患者更易出現(xiàn)夜間低氧。已證實，COPD患者在睡眠中氧飽和度會明顯下降就如同最大量運動時〔6〕。最嚴(yán)重的夜間低氧通常會出現(xiàn)在睡眠中的快速動眼期且通常持續(xù)超過15 min。而睡眠相關(guān)性低氧不總是出現(xiàn)在快速動眼期有時也會出現(xiàn)在非快速動眼期的Ⅰ、Ⅱ期，但低氧的程度沒有快速動眼期那么嚴(yán)重且持續(xù)時間大多限于幾分鐘。

1.2 日間低氧血癥與睡眠相關(guān)性低氧之間的關(guān)系 日間低氧血癥的水平與睡眠相關(guān)性低氧的嚴(yán)重程度之間的關(guān)系已經(jīng)很明確:清醒時低氧血癥越重的患者其睡眠狀態(tài)下低氧就越嚴(yán)重。健康人在睡眠中也會出現(xiàn)一定程度的氧分壓下降特別是在快速動眼期，事實上僅有少數(shù)幾個研究檢測了睡眠期間健康人的氧分壓:在非快速動眼期氧分壓下降3～9 mmHg，而在快速動眼期則下降更低，但下降幅度通常小于10 mmHg。對于正常人如此幅度的氧分壓下降對氧飽和度影響非常之小，因為其氧分壓位于氧解離曲線的平臺期。而相反的是對于初始氧分壓為50～55 mmHg的COPD患者氧分壓下降10 mmHg將會出現(xiàn)氧飽和度急劇下降。對于日間輕到中度低氧血癥的患者夜間低氧最好的預(yù)測因素是日間氧分壓〔7〕，但日間PaCO2也被認(rèn)為是睡眠期間SaO2的獨立預(yù)測因子:在那些僅有輕度低氧血癥的COPD患者出現(xiàn)夜間持續(xù)性低氧與日間的高碳酸血癥緊密相關(guān)。

1.3 睡眠相關(guān)性低氧血癥的原因及機制 目前兩個機制可以解釋在睡眠期間出現(xiàn)的嚴(yán)重低氧血癥:肺泡低通氣和通氣/灌注(V/Q)比例失調(diào)。①肺泡低通氣。正常人睡眠狀態(tài)下分鐘通氣量會較清醒時降低，與快速動眼期明顯的低通氣相比在非快速動眼期通氣量下降相對較小且呈間斷式的。關(guān)于肺泡低通氣的機制目前已經(jīng)明確，在非快速動眼期出現(xiàn)低通氣主要是因為基礎(chǔ)代謝率降低，通氣驅(qū)動力下降以及上呼吸道阻力增加。在快速動眼期低通氣的原因之一是通氣驅(qū)動力較清醒時明顯下降，表現(xiàn)為對低氧和高碳酸血癥通氣反應(yīng)的降低，當(dāng)然這也發(fā)生在非快速動眼期。原因之二是快速動眼期吸氣肌群的張力降低，包括肋間肌和其他輔助呼吸肌，從而導(dǎo)致有助于通氣的肋架下降，而該機制可能最為重要且對表現(xiàn)為過度通氣的COPD患者影響最大，因為這些患者的扁平膈(快速動眼期主要的呼吸肌)是相對低效的，同樣該機制可能解釋為什么在COPD患者中呼吸肌相關(guān)變量(吸氣時最大口腔壓、吸氣時經(jīng)膈最大壓力)與夜間平均氧飽和度明顯相關(guān)〔8〕，吸氣肌肌力越低夜間氧飽和度就越低。原因之三就是上呼吸道阻力增加但這不是主要因素，因為在快速動眼期上呼吸道阻力沒有非快速動眼期高。②通氣/灌注比例失調(diào)。夜間低氧的另外一個機制就是通氣/灌注比例失調(diào)，COPD患者在睡眠期間出現(xiàn)嚴(yán)重的通氣/灌注比例失調(diào)可能是因為功能殘氣量(FRC)降低，該情況通常會出現(xiàn)在正常人的快速動眼期，當(dāng)然也可能出現(xiàn)在COPD患者中，F(xiàn)RC降低導(dǎo)致小氣道閉塞從而在這些區(qū)域出現(xiàn)通氣/灌注比例失調(diào)。同時睡眠時黏液纖毛清除功能降低也會導(dǎo)致通氣/灌注比例失調(diào)?？傊?，肺泡低通氣是發(fā)生睡眠相關(guān)性低氧血癥的主要機制，至少在快速動眼期如此。

1.4 夜間低氧對心血管結(jié)構(gòu)和功能的影響 當(dāng)機體處于持續(xù)低氧狀態(tài)時，心肌氧化磷酸化過程受到抑制，心肌代謝障礙，收縮能力降低，發(fā)生細(xì)胞損傷和凋亡;酸堿平衡失調(diào)、水電解質(zhì)紊亂、交感及副交感神經(jīng)張力改變等可引起竇房結(jié)及房室副交感神經(jīng)張力增高，刺激頸動脈化學(xué)感受器，反射性引起竇房結(jié)、心房及心室興奮性增加，引發(fā)心律失常。當(dāng)血氧分壓低于40 mmHg時，會出現(xiàn)心肌缺氧，使COPD患者夜間發(fā)生室性，室上性心律失常和各種嚴(yán)重的傳導(dǎo)阻滯。夜間低氧血癥的COPD患者，還可以出現(xiàn)心電圖的QT間期延長。夜間低氧還可使肺動脈壓升高，COPD患者在睡眠中存在不同程度的肺泡低通氣，引起血氧下降發(fā)生肺血管收縮，進(jìn)而引起夜間肺動脈壓力升高，一些患者還會出現(xiàn)日間和持續(xù)的肺動脈高壓。COPD患者夜間血流動力學(xué)的研究顯示，夜間低氧發(fā)生時伴有肺動脈壓的升高，特別是發(fā)生在快速動眼期重度和延時的低氧血癥。而且血氧飽和度的減低與肺動脈增高有顯著的相關(guān)性，多數(shù)患者夜間肺動脈壓增高可以經(jīng)夜間氧療及處于醒覺狀態(tài)后緩解。而目前認(rèn)為低氧及高碳酸血癥所引起的肺動脈收縮是COPD患者肺心病的病理學(xué)基礎(chǔ)。

2 COPD與心律失常

COPD表現(xiàn)為持續(xù)的系統(tǒng)低水平炎癥反應(yīng)，且可由升高的C反應(yīng)蛋白反映出來〔9〕，而系統(tǒng)炎癥被認(rèn)為和動脈硬化、缺血性心臟病和休克相關(guān)〔10〕。

目前關(guān)于COPD心律失常發(fā)病率的報道是有差異的，Sidney等〔11〕報道COPD患者中4.7%出現(xiàn)房顫，還有2.7%出現(xiàn)其他類型的心律失常，而美國的一項研究發(fā)現(xiàn)COPD患者心律失常的發(fā)病率高達(dá)14.2%〔12〕。加拿大一項對比研究發(fā)現(xiàn)，與沒有COPD的患者相比，COPD患者發(fā)生心律失常的OR值為1.76(95%CI 1.64～1.89)，該研究沒有排除既往有心血管事件發(fā)生的患者，但研究者對合并有心血管并發(fā)癥的分析進(jìn)行了校正〔13〕。另一項研究通過對COPD患者進(jìn)行分級發(fā)現(xiàn)，隨著COPD嚴(yán)重程度的不同發(fā)生心律失常的相對危險度范圍從0.92(輕度 COPD)到 1.27(重度 COPD)〔14〕。COPD 患者發(fā)生心律失常的風(fēng)險受疾病狀態(tài)的影響，急性加重期經(jīng)常會出現(xiàn)室上性心動過速，然而即便在COPD穩(wěn)定期心律失常的發(fā)生率也是相當(dāng)高的。多源性房性心動過速在COPD急性加重期經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)并描述〔15〕，這是一個非常重要的認(rèn)識，因為伴有多源性房性心動過速的患者具有很高的死亡率。COPD發(fā)生心律失常的機制可能是多因素的，包括大量風(fēng)險因素如:低氧、酸中毒和降低的 FEV1〔16〕。

2.1 肺功能與心律失常 雖然沒有獲得廣泛關(guān)注，但較差的肺功能如同已經(jīng)被認(rèn)同的風(fēng)險因素血膽固醇一樣作為心血管疾病死亡率的強有力預(yù)測因子〔14〕。Danish在一個5年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，隨著肺功能的降低COPD患者房顫的風(fēng)險是增加的〔16〕。同樣有研究顯示FEV1/FVC最低的1/5組發(fā)生室性心律失常的風(fēng)險較最高的1/5組高83%〔17〕。即便在校正傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險因素如:血漿總膽固醇、高血壓、肥胖和吸煙之后，COPD患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險仍然高出2～3倍。研究顯示FEV1每下降10%心血管疾病死亡率上升約28%，在輕到中度COPD患者中非致死性心血管事件發(fā)生率約增加20%。在嚴(yán)重氣道阻塞患者中(FEV1＜50%預(yù)計值)心血管疾病通常是首要的死亡原因〔18〕。

2.2 呼吸系統(tǒng)治療與心律失常

2.2.1 β2受體激動劑 除了COPD與不良的心血管事件直接相關(guān)外，在COPD治療中的β受體激動劑也受到廣泛關(guān)注，因為它被認(rèn)為可能增加心律失常和心肌梗死的風(fēng)險〔19〕。而β2受體激動劑的運用與心血管并發(fā)癥之間的關(guān)系一直具有爭議。減輕支氣管收縮的β受體激動劑有可能增加COPD患者發(fā)生心血管疾病并發(fā)癥的風(fēng)險，如:心律失常和猝死。然而最近一項關(guān)于2 853名患者的研究顯示，長效β受體激動劑沙美特羅與安慰劑相比在長期治療COPD過程中心血管副作用風(fēng)險并沒有明顯增加，在沙美特羅組和安慰劑組，快速性心律失常的發(fā)生率均小于1%〔20〕。然而Salpeter等〔19〕最近出版了關(guān)于 β2受體激動劑在COPD中運用的18個隨機研究的meta分析，該試驗主要檢測了長效β2受體激動劑的運用，吸入β2受體激動劑的受試者心動過速和低鉀血癥的發(fā)生率明顯增高，而這有可能增加患者心血管疾病的死亡率。但該觀點在很大程度上被TORCH(Towards a Revolution in COPD Health)研究否決了，該研究中超過6 000名COPD患者被隨機分到沙美特羅組、氟替卡松組、沙美特羅和氟替卡松混合制劑組及安慰劑組〔21〕，總死亡率、心血管疾病死亡率和心血管相關(guān)不良事件在沙美特羅組與其他組別相比較均沒有顯著增多。因此β激動劑在COPD治療中的運用是否會增加心律失常的風(fēng)險還有待進(jìn)一步探討。

2.2.2 糖皮質(zhì)激素 大劑量糖皮質(zhì)激素(＞7.5 mg/d潑尼松)與房顫發(fā)生的相關(guān)性已有報道。那些在先前1個月接受了糖皮質(zhì)激素處方的患者新發(fā)房顫的風(fēng)險性明顯增高〔22〕。值得一提的是，并沒有發(fā)現(xiàn)吸入糖皮質(zhì)激素增加心律失常的風(fēng)險〔23〕。發(fā)生心律失常的病因與全身運用糖皮質(zhì)激素的關(guān)系還不是很明確，但有些機制是可能的如:包括局部鉀外流、糖皮質(zhì)激素所致的高血壓、血管舒張和可能的過敏反應(yīng)〔24〕。

2.2.3 茶堿類 茶堿可能誘發(fā)不規(guī)則心動過速，即使血漿中藥物濃度并沒有升高。例如，短期運用茶堿和心律失常的增加特別是房顫的增加相關(guān)〔23〕。除此之外，COPD患者可能需要大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類藥物治療，而此類藥物被認(rèn)為易導(dǎo)致心血管副作用如:心律失?！?5〕。

2.3 夜間低氧與心律失常 關(guān)于室性心律失常的發(fā)生與夜間低氧血癥和睡眠時相的關(guān)系國外進(jìn)行了一些研究，但這些研究均存在一定局限性。COPD患者在睡眠期間發(fā)生室上性早搏和室性收縮的頻率明顯增加，高峰期多在3～5 am。COPD患者夜間室性異位搏動的發(fā)生頻率高于日間，可能與夜間低氧血癥有關(guān)，但沒有同步記錄SaO2和睡眠時相，而且夜間不等于睡眠期間。夜間SaO2＜80%的患者發(fā)生室性收縮的頻率特別高，但是室性收縮與SaO2之間沒有發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性。因此目前對于睡眠期間的低氧血癥與心律失常的發(fā)生是否有明顯相關(guān)性，目前尚無一致意見。COPD患者心律失常的發(fā)生可能與多種因素的作用有關(guān)，如Stevenson等〔26〕研究數(shù)據(jù)表明高碳酸血癥而不是低氧會對心房電生理造成影響或誘發(fā)心房纖顫。COPD雖然通常會有低氧和高碳酸血癥，但同時要認(rèn)識到升高的腎上腺素活動對心房電生理具有廣泛而復(fù)雜的影響〔27〕。

雖然關(guān)于研究COPD與心血管事件的文獻(xiàn)越來越多，但是仍然有很多問題不是很清楚:①這些文獻(xiàn)都存在不足，評價COPD作為潛在影響心血管事件的患者中先前多存在心臟基礎(chǔ)疾病。②是否COPD增強了吸煙對心血管系統(tǒng)的負(fù)面影響，抑或是在由吸煙所致的心臟疾病中起了主導(dǎo)作用，這些仍然不是很清楚〔18〕。因此COPD患者心律失常的發(fā)生與呼吸系統(tǒng)治療藥物是否相關(guān)，與夜間低氧血癥及睡眠時相的關(guān)系在今后研究中需進(jìn)一步進(jìn)行探討，從而為減少COPD患者心血管事件的發(fā)生及治療方案的制定提供依據(jù)。

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