胡玉婷 魏秀娥 朱本亮 袁 勇

徐州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 徐州 221006

目前腦血管病已成為我國首位致殘和死亡原因，發(fā)病有逐年增多趨勢，其中約70%為缺血性腦卒中。多數(shù)腦梗死患者伴有多種危險因素，是復(fù)發(fā)性腦梗死的高危人群。中國高血壓防治指南［1］指出，高血壓是腦梗死的主要危險因素，與腦卒中發(fā)病危險呈對數(shù)線性關(guān)系。

近年來研究證實，高同型半胱氨酸血癥（homocysteinemia，Hcy）已成為心腦血管疾病新的獨立危險因素，與腦梗死的發(fā)生有較為密切的關(guān)系。一項大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國成年高血壓患者中約3／4伴同型半胱氨酸水平升高，臨床上稱為“H型高血壓”，且發(fā)病率以較快速度不斷增加，我國心腦血管疾病干預(yù)的重點是預(yù)防卒中［2］。通過對合并“H型高血壓”的腦梗死患者進(jìn)行聯(lián)合干預(yù)，探討是否可以更好控制血壓，降低同型半胱氨酸水平及腦梗死復(fù)發(fā)，對腦梗死治療和預(yù)后有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選標(biāo)準(zhǔn)：選擇2010－01—2011－01我院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死合并輕、中度高血壓患者96例，男52例，女44例；年齡18～75歲；血壓范圍：90mmHg＜舒張壓＜110mmHg和（或）140mmHg＜收縮壓＜180mmHg。腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1995年全國第4次腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂標(biāo)準(zhǔn)；高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2010年《中國高血壓病防治指南》建議的標(biāo)準(zhǔn)，入院時檢測血漿Hcy水平均＞10μmol／L；排除標(biāo)準(zhǔn)：重度高血壓、繼發(fā)性高血壓、依那普利或復(fù)方制劑任一成分過敏、妊娠和哺乳婦女、依從性不高或隨訪困難者，排除隨訪期間非腦梗死復(fù)發(fā)所致死亡者。隨訪12個月，所有患者均知情同意。

1.2 方法 96例合并“H型高血壓”的急性腦梗死患者，住院期間按照腦梗死防治指南給予相同治療，隨機(jī)分為依那普利治療組46例（10mg）和依那普利葉酸復(fù)合制劑（10mg∶0.8mg）治療組50例，出院后按分組方案嚴(yán)格執(zhí)行服藥。每天早晨口服1片，1次／d，每2個月檢測患者血壓及同型半胱氨酸水平，隨訪1a后，比較2組治療前后血壓變化、Hcy水平及腦梗死復(fù)發(fā)次數(shù)。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，2組患者入院時年齡、性別、并發(fā)癥、用藥史差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，定量資料經(jīng)檢驗均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間定量資料比較采用t檢驗，組間復(fù)發(fā)率比較采用χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血壓、Hcy濃度變化 2組治療前后血壓均有明顯差異（P＜0.05），但2組血壓降低幅度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。依那普利治療組治療前后 Hcy水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），依那普利葉酸片治療組治療前后Hcy水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），2組治療后Hcy水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組治療前后收縮壓、舒張壓及Hcy濃度比較

2.2 2組腦梗死復(fù)發(fā)率比較 依那普利治療組腦梗死復(fù)發(fā)18例，復(fù)發(fā)率36%，依那普利葉酸片治療組腦梗死復(fù)發(fā)8例，復(fù)發(fā)率17.4%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。2.3 不良反應(yīng) 6例患者于服藥初期出現(xiàn)干咳癥狀，均于服藥1周后消失。未發(fā)現(xiàn)皮疹、出血性疾病、關(guān)節(jié)疼痛等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

隨著人口老齡化，腦梗死發(fā)病率逐年增加，復(fù)發(fā)率亦日漸增高，增加致殘率和病死率，影響患者生活質(zhì)量。腦梗死復(fù)發(fā)率20%～40%，研究表明復(fù)發(fā)性腦梗死患者預(yù)后情況更糟，殘疾率、病死率以及帶來的經(jīng)濟(jì)損失均較初次梗死者明顯增高。長期以來，人們一直在尋找防治腦梗死復(fù)發(fā)的方法。由于腦梗死患者有著不同的病因、病理生理機(jī)制及危險因素，決定了腦梗死再發(fā)的風(fēng)險也有所差別［3］。腦梗死二級預(yù)防的關(guān)鍵在于對病因的診斷及危險因素的認(rèn)識，針對不同病因，并根據(jù)危險因素的多少和嚴(yán)重程度，對不同復(fù)發(fā)風(fēng)險患者采取有針對性治療。

近年來由于我國社會經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展和人們生活方式改變，高血壓患病率有明顯增長趨勢，無論收縮壓還是舒張壓升高均與腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)，我國和日本人群高血壓對腦梗死發(fā)病的影響為西方人群的1.5倍，近十幾年來的循證醫(yī)學(xué)研究證實，在腦卒中二級預(yù)防中抗高血壓治療可使患者獲益。同型半胱氨酸屬于含硫氨基酸，來源于食物中的蛋氨酸，是蛋氨酸去甲基化生成s－腺苷半胱氨酸水解后的產(chǎn)物，然后再甲基化生成其他產(chǎn)物。當(dāng)同型半胱氨酸甲基化受阻，則會導(dǎo)致血液中同型半胱氨酸水平增高，增高的同型半胱氨酸可通過多種途徑加速動脈粥樣硬化，誘發(fā)血栓形成：（1）使血管內(nèi)皮損傷和功能異常；（2）刺激血管平滑肌細(xì)胞增生；（3）破壞機(jī)體凝血和纖溶平衡；（4）影響脂質(zhì)代謝。2010年發(fā)表的《中國缺血性卒中和TIA二級預(yù)防指南》［4］，把血漿同型半胱氨酸水平超過10μmol／L稱為高同型半胱氨酸血癥，當(dāng)前醫(yī)學(xué)上將這類同時伴有高Hcy的原發(fā)性高血壓定義為“H型高血壓”。相對于以冠心病為主要危害的H型高血壓而言，其對腦血管的危害更大，是腦卒中發(fā)病和復(fù)發(fā)的重要因素，強(qiáng)化對“H型高血壓”的認(rèn)識，并進(jìn)行積極干預(yù)，成為國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點。

國內(nèi)一項對近4萬人的研究隊列進(jìn)行平均6a以上的隨訪結(jié)果顯示，有高血壓或 Hcy升高的患者出現(xiàn)腦卒中的風(fēng)險分別為血壓和 Hcy水平均正常者的3.6倍和8.2倍，而血壓與Hcy同時升高的患者心腦血管事件的風(fēng)險增加至12.1倍。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國高血壓患病率與美國相當(dāng)，Hcy水平卻高出約50%，引起Hcy升高的因素較多，如含硫氨基酸排泄障礙、甲狀腺功能減退、過多攝入蛋氨酸，維生素B6、B12與葉酸攝入不足，同時也與遺傳代謝存在一定關(guān)系。目前國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為，葉酸、維生素B12與B6攝入量是同型半胱氨酸水平的決定因素，其中葉酸起最重要作用［5］，但對于補(bǔ)充葉酸的治療是否可減少腦梗死復(fù)發(fā)尚不明確。

依那普利葉酸片是目前治療H型高血壓的首選藥物，本研究結(jié)果顯示，2組治療前后血壓下降有明顯差異，與Mao等［6］研究結(jié)果一致，本研究亦發(fā)現(xiàn)，依那普利葉酸片治療組Hcy水平明顯下降，腦梗死復(fù)發(fā)明顯降低，與依那普利治療組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在H型高血壓患者治療中，通過使用配比的依那普利葉酸片，療效顯著優(yōu)于單獨應(yīng)用依那普利。本文結(jié)果表明，腦梗死復(fù)發(fā)與H型高血壓有關(guān)，依那普利葉酸片復(fù)方制劑能有效降低腦梗死復(fù)發(fā)率，對腦梗死預(yù)防具有積極意義。作用機(jī)制尚不明確，可能通過干預(yù)動脈粥樣硬化過程中的多條通路［7］產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，起到類似“雞尾酒療法”的神經(jīng)保護(hù)作用，需進(jìn)一步研究。

［1］中國高血壓防治指南修訂委員會 .中國高血壓防治指南（2010）［J］.中華心血管雜志，2011，39（7）：579－616.

［2］胡大一，徐希平 .控制“H型”高血壓——預(yù)防卒中的新思路［J］.中華內(nèi)科雜志，2008，47（12）：976－977.

［3］崔超巍，劉敏，袁小娜 .復(fù)發(fā)性腦梗死的相關(guān)危險因素分析［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2011，14（1）：43－45.

［4］中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級預(yù)防指南撰寫組.中國缺血性卒中和短暫性腦缺血二級預(yù)防指南（2010）［J］.中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）：154－160.

［5］Qin XH，Li JP，Cui YM，et al.MTHFR C677T and MTR A2756Gpolymorphisms and the homocysteine lowering efficacy of different doses of folic acid in hypertensive Chinese adults［J］.Nutrition Journal，2012，11：2－8.

［6］Mao GY，Hong XM，Xing HX，et al.Efficacy of folic acid and enalapril combined therapy on reduction of blood pressure and plasma glucose：A multicenter，randomized，double－blind，parallel－controlled，clinical trial［J］.Nutrition，2008，24：1 088－1 096.

［7］Agostino Virdis，Marc Iglarz，Mario Fritsch Neves，et al.Effect of hyperhomocystinemia and hypertension on Endothelial function in methylenetetrahydrofolate reductase－deficient mice［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23：1 352－1 357.