李 倩 卜麗梅 (吉林大學第一醫(yī)院干部病房，吉林 長春 130021)

心力衰竭(HF)是心血管疾病死亡率增加的重要原因，盡管新的治療方案不斷引進，但HF患者的死亡率仍很高。隨著研究的進展，人們發(fā)現(xiàn)HF的病理生理過程不僅受神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)影響，而且與炎癥細胞因子的調(diào)控密切相關(guān)，而趨化因子是炎癥發(fā)生、發(fā)展的過程中重要的促炎細胞因子。在眾多趨化因子家族中，CXC亞族是近年來研究的熱點，其中CXCL16是既能以分泌又能以膜結(jié)合形式存在的趨化因子，在心血管疾病中作用受到越來越多學者的關(guān)注，但在HF中卻鮮有報道。

1 趨化因子與心力衰竭

HF是大多數(shù)心血管疾病最終的共同通路，是一個復(fù)雜的、連鎖的、動態(tài)的發(fā)展過程。關(guān)于HF的發(fā)生機制，目前尚未完全闡明，目前越來越多的研究表明心肌重塑是HF發(fā)生發(fā)展的基本機制，其與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，故炎癥反應(yīng)成為HF重要病理生理機制之一。各種細胞因子產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)中，趨化因子可直接作用于心肌細胞及間接聯(lián)合其他因素如通過活性氧簇(ROS)、促炎細胞因子等作用于心肌組織中浸潤的白細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞，甚至對心肌細胞本身，從而調(diào)節(jié)心肌結(jié)構(gòu)和功能，在HF的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

趨化因子(CXCR4)可介導對靶細胞的促凋亡作用;還可通過選擇性上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶活性參與心肌病的心肌重塑〔1〕。還有研究表明在自身免疫心肌炎的動物模型中，從急性期到恢復(fù)期都有單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)表達增加，在心肌炎后的心肌重塑起到重要作用〔2〕。Kolattukudy等〔3〕研究發(fā)現(xiàn)，心肌特異性表達MCP-1基因可顯著增強心肌中巨噬細胞的浸潤，經(jīng)RT-PCR技術(shù)證實這種浸潤的巨噬細胞可能并沒被激活，因并沒有促炎因子表達上調(diào)，可能存在其他因素參與浸潤后巨噬細胞的激活，對于基因敲除小鼠，通常伴隨著高死亡率及發(fā)育缺陷，表明趨化因子對心臟功能以及在心肌的生長發(fā)育中也有直接作用?？傊吇蜃釉谛牧λソ叩陌l(fā)病機制中起到重要作用，而趨化因子CXCL16在其發(fā)生發(fā)展過程可能起重要作用。

2 CXCL16

趨化因子是一類分子量小的，參與免疫調(diào)節(jié)及免疫病理反應(yīng)的多肽分子，分為4個亞家族：CXC、CC、C、CX3C而CXCL16是近年最新發(fā)現(xiàn)的CXC亞家族成員，其基因位點與其他已知的趨化因子位點分隔，位于17P13染色體上，由254個氨基酸構(gòu)成，不含ELR氨基酸序列，由氨基端含CXC的趨化結(jié)構(gòu)域、黏蛋白樣結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)及胞內(nèi)區(qū)四個結(jié)構(gòu)域組成，其中功能結(jié)構(gòu)域氨基酸具有β趨化因子家族特征，含有CXC的膜體，黏蛋白結(jié)構(gòu)富含Thr、Pro，在胞漿區(qū)有Try磷酸化及SH2蛋白結(jié)合位點-YXPV膜體，其總體結(jié)構(gòu)與趨化因子CX3CL極其相似〔4〕，以膜結(jié)合形式及可溶性分子存在。這兩種形式相互轉(zhuǎn)化的重要因素是金屬蛋白水解酶10，其過程可能是CXCL16在細胞內(nèi)合成前體，通過糖基化快速成熟，運送到細胞表面，被ADAM10切割、脫落形成可溶性分泌型CXCL16〔5〕。

目前已知的趨化因子受體中只有CXCR6對CXCL16配體發(fā)生功能應(yīng)答，是CXCL16的唯一受體，也稱Benzo或STRL33受體，是一個七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，同時它也是猴免疫缺陷病毒和人類免疫缺陷病毒感染細胞的協(xié)同受體〔6〕，主要在記憶性T細胞、內(nèi)皮淋巴細胞、B細胞、自然殺傷T細胞(NKT)、樹突細胞、激活的CD8+T細胞中表達。趨化試驗表明，只有高表達CXCR6的細胞才能發(fā)生對CXCL16的趨化應(yīng)答〔7〕。

膜結(jié)合形式的CXCL16分子可在脾臟及淋巴結(jié)中的CD11c+樹突細胞(DC)上表達，其中CD8+、CD11c+DC亞群為高組成性表達，也可在CD19+和CD14+的外周血淋巴細胞的細胞表面表達。Northern印跡分析顯示CXCL16基因在基因組中單拷貝存在，可在脾臟、派伊爾小結(jié)和外周血淋巴細胞中高表達，在淋巴結(jié)中低表達。初級淋巴器官中，CXCL16可在胸腺中檢測到，而骨髓中無表達。其受體CXCR6在幼稚T細胞上低表達，在活化的輔助性T細胞上表達上調(diào)，在具有細胞毒性作用的CD8+T細胞、炎癥組織中的粒細胞、肝臟毛細血管自然殺傷T細胞上高表達〔8〕，在CXCR6基因敲入小鼠中，其僅僅表達于正常T細胞、NKT細胞〔9〕。

3 CXCL16在HF發(fā)病機制中的作用

3.1 基因表達 Szmit等〔10〕第一次應(yīng)用全基因組寡核苷酸芯片，采用35 035寡核苷酸探針測量6名無癥狀性心功能不全男性患者與6名終末期缺血性HF男性患者外周血有核細胞的基因表達，通過微陣列分析顯示，在終末期HF患者中有130個下調(diào)基因(FAM63A、SPAST、MDM4等)，15個上調(diào)基因(ELP3、MMP13、CXCL16等)，一些下調(diào)基因為心肌病途徑中的基因;同時還確定正調(diào)節(jié)基因與HF密切相關(guān)，而且這些基因還與血小板活化因子受體(PTAFR，RBPSUH，MCC，and PSMA7)的表達調(diào)控有關(guān)〔10〕。這種診斷性方法可能對尋找心梗后無明顯癥狀HF患者發(fā)展的分子因素及左心室重塑有重要作用。

有關(guān)CXCL16基因A181V多態(tài)性與冠心病的關(guān)系尚無明確定論，Lundberg等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)在高加索人群中CXCL16基因A181V多態(tài)性與冠心病易感性無關(guān)。但羅永百等〔12〕研究中國西安漢族人群中趨化因子CXCL16基因A181V多態(tài)性與冠心病之間的關(guān)系，表明二者有相關(guān)性，可能與人種間基因分布情況有關(guān)。最近Petit等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)CXCL16基因A181V突變選擇性抑制單核細胞黏附CXCR6，但與冠心病無相關(guān)性。所以研究不同人群基因多態(tài)性對于追溯其起源、演化、遷移，以及探索其多態(tài)性與特定體質(zhì)人群都有極其重要的作用。有關(guān)CXCL16基因A181V多態(tài)性與HF的關(guān)系尚未研究報道。

3.2 實驗研究 2009年，Dahl等〔14〕研究發(fā)現(xiàn) CXCL16在HF的發(fā)展中起著重要作用。此項研究證實。①HF患者血清中CXCL16水平增加，且與疾病的嚴重程度有關(guān)。②Western印跡分析顯示終末期HF患者左心室組織中CXCL16水平顯著高于非HF患者左心室組織。③實時RT-PCR分析顯示梗死后HF小鼠中，冠狀動脈結(jié)扎3 d后CXCL16在左室梗死部位及非梗死部位的表達高于結(jié)扎7 d后，表明CXCL16在早期表達;另外，主動脈結(jié)扎的小鼠，左室CXCL16的表達增加，表明CXCL16的表達并不單純與缺血有關(guān)。④在體外，CXCL16促進成纖維細胞的增殖及受損膠原蛋白的合成，而且在心肌細胞及心肌成纖維細胞中，CXCL16可增加基質(zhì)金屬蛋白酶活性，主要增加MMP-2的水平。⑤通過使用特定的抑制劑，發(fā)現(xiàn)CXCL16在成纖維細胞參與Jun N-氨基末端激酶激活的作用。CXCL16在心肌細胞及成纖維細胞中參與了心肌重塑，并促進了HF的發(fā)生發(fā)展。

4 CXCL16與其他疾病

CXCL16/SR-PSOX參與了動脈粥樣硬化斑塊形成的炎癥反應(yīng)和免疫學說，通過結(jié)合并吞噬ox-LDL，參與動脈粥樣硬化細胞內(nèi)脂質(zhì)聚集，促進巨噬細胞及平滑肌細胞形成泡沫細胞;同時趨化激活CD8+T細胞，導致動脈粥樣硬化斑塊部位細胞的凋亡。另外，還作為血管源性因子顯著誘導血管形成，促進斑塊的發(fā)生、發(fā)展甚至誘發(fā)斑塊出血或破裂，成為動脈硬化性疾病中核心事件〔15〕。隨著研究的進一步發(fā)展，CXCL16/SRPSOX在其他多種疾病中起到重要作用，如風濕免疫、移植排斥、獲得性免疫缺陷病毒(HIV)感染、炎癥性疾病、腫瘤等。

5 展望

盡管研究表明趨化因子CXCL16/SR-PSOX在HF的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，但其能否為HF的獨立影響因素，還需更大、更嚴密的研究證實。

1 Yamamoto T，Eckes B，Mauch C，et al.Monocyte chemoattractant protein-1 enhances gene expression and synthesis of matrix metalloproteinase-1 in human fibroblasts by an autocrine IL-1 alpha loop〔J〕.J Immunol，2000;164(12)：6174-9.

2 Fuse K，Kodama M，Hanawa H，et al.Enhanced expression and production of monocyte chemoattractant protein-1 in myocarditis〔J〕.Clin Exp Immunol，2001;124(3)：346-52.

3 Kolattukudy PE ，Quach T，Bergese S，et al.Myocarditis induced by targeted expression of the MCP-1 gene in murine cardiac muscle〔J〕.Am J Pathol，1998;152(1)：101-11.

4 Chandrasekar B，Bysani S，Mummidi S.CXCL16 signals via Gi，phosphatidylinositol 3-kinase，Akt，I kappa B kinase，and nuclear factor-kappa B and induces cell-cell adhesion and aortic smooth muscle cell proliferation〔J〕.J Biol Chem，2004;279(5)：3188-96.

5 Abel S，Hundhausen C，Mentlein R，et al.The transmembrane CXC-chemokine ligand 16 is induced by IFN-gamma and TNF-alpha and shed by the activity of the disintegrin-like metalloproteinase ADAM-10〔J〕.J Immunol，2004;172(10)：6362-72.

6 Altenburg JD，Siddiqui RA.Docosahexaenoic acid downregulates interferon gamma-induced expression of CXCL16 in human aortic smooth muscle cells〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2010;391(1)：609-14.

7 Cough PJ，Garton KJ，Wille PT，et al.A disintegrin and metalloproteinase 10-mediated cleavage and shedding regulates the cell surface expression of CXC chemokine ligand 16〔J〕.J Immunol，2004;172(6)：3678-85.

8 Geissmann F，Cameron TO，Sidobre S，et al.Intravascular immune surveillance by CXCR6+NKT cells patrolling liver sinusoids〔J〕.PLos Biol，2005;3(4)：el13.

9 Patel DN，Bailey SR，Gresham JK，et al.TLR4-NOX4-AP-1 signaling mediates lipopoly-saccharide-induced CXCR6 expression in human aortic smooth muscle cells〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2006;347(4)：1113-20.

10 Szmit S，Jank M，Maciejewski H，et al.Gene expression profiling in peripheral blood nuclear cells in patients with refractory ischaemic endstage heart failure〔J〕.J Appl Genet，2010;51(3)：353-68.

11 Lundberg GA，Kellin A，Samnegard A，et al.Severity of coronary artery stenosis is associated with a polymorphism in the CXCL16/SR-PSOX gene〔J〕.J Intern Med，2005;257(5)：415-22.

12 羅永百，王燕妮，鄭樹慧.CXCL16基因A181V多態(tài)性與急性冠狀動脈綜合征的相關(guān)性〔J〕.中國動脈硬化雜志，2009;17(12)：1013-7.

13 Petit SJ，Wise EL，Chambers JC，et al.The CXCL16 A181V mutation selectively inhibits monocyte adhesion to CXCR6 but is not associated with human coronary heart disease〔J〕.J Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011;31(4)：914-20.

14 Dahl CP，Husberg C.Increased production of CXCL16 in experimental and clinical heart failure：a possible role in extracellular matrix remodeling〔J〕.Cir Heart Fail，2009;2(6)：624-32.

15 朱平先.相關(guān)炎性因子與動脈粥樣硬化〔J〕.中國動脈硬化雜志，2011;19(3)：283-1.