湯鳳蓮 周 燕 (桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 桂林 541001)

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(SAHS)是一種發(fā)病率高、具有潛在危險(xiǎn)的疾病，主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)打鼾并伴有呼吸暫停和呼吸表淺，夜間反復(fù)發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，導(dǎo)致白天嗜睡、心腦血管并發(fā)癥乃至多臟器損害，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和壽命。有資料顯示廣西地區(qū)14歲以上人群打鼾發(fā)生率為27.3%，SAHS發(fā)生率4.3%〔1〕，而且它還是全身多種疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前該病的病因、發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，有待深入研究的前提與基礎(chǔ)就是建立成熟的動(dòng)物模型。本文就近年來國內(nèi)外有關(guān)的文獻(xiàn)作一綜述。

1 模型動(dòng)物的選擇

在SAHS模型的研究中，研究者們已選用過大鼠、小鼠、犬、豬、兔、猴、貓、羊等動(dòng)物構(gòu)建動(dòng)物模型，其中以前四種居多。對于狗、豬、猴等大動(dòng)物常被用于實(shí)驗(yàn)性上氣道阻塞，從解剖學(xué)機(jī)制上模擬阻塞性SAHS;而小動(dòng)物，如大鼠、小鼠，常被暴露于低氧環(huán)境中從病理生理機(jī)制上模擬SAHS的低氧血癥狀態(tài)，慢性間歇低氧大鼠模型已被許多國內(nèi)外學(xué)者用于SAHS發(fā)病機(jī)制及其并發(fā)癥的研究〔2，3〕。相比較而言，大動(dòng)物模型能很好地模擬人SAHS上氣道阻塞過程，易于進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測，但其來源及飼養(yǎng)困難，麻醉及手術(shù)操作困難，維護(hù)費(fèi)用較高，研究數(shù)量受限。鼠易繁殖、易飼養(yǎng)，麻醉及手術(shù)操作簡單，維護(hù)費(fèi)用較低，但鼠的低氧模型繞過了造成人類阻塞性SAHS最重要的部位上氣道，且低氧處理多未考慮到動(dòng)物的睡眠結(jié)構(gòu)，因而不能完全模擬臨床SAHS睡眠與覺醒狀態(tài)對血氧的影響。

2 常見的SAHS動(dòng)物模型制作技術(shù)

2.1 人工無創(chuàng)模擬間歇低氧環(huán)境造模 由于SAHS最重要的一個(gè)病理生理特點(diǎn)是夜間睡眠時(shí)反復(fù)的間歇性低氧、睡眠剝奪、微覺醒〔4〕，所以目前大部分SAHS模型的建立都是采用這一方法。這種造模方法常用的是Wistar大鼠、SD大鼠、C57BL/6J小鼠、兔、貓等小型動(dòng)物，多采用雄性〔5，6〕，這些動(dòng)物也是其他疾病動(dòng)物模型所常用的，能夠比較準(zhǔn)確地重現(xiàn)所要研究的疾病，易獲得、飼養(yǎng)和管理，而且有足夠長的生存時(shí)間供應(yīng)用，足夠的大小供取標(biāo)本。常用的方法是將動(dòng)物放入氧艙〔6〕或戴上面罩〔5〕，間歇灌注氮?dú)?、氧氣或低氧混合氣體。根據(jù)間歇低氧時(shí)間的長短可粗略地分為“大間歇”和“小間歇”，也可根據(jù)艙內(nèi)壓力分為“常壓低氧”和“低壓低氧”。

2.1.1 常壓“小間歇”低氧造模 這是目前國內(nèi)外比較常見的造模方法。McGuire等〔5〕在研究慢性間歇性窒息(chronic in-termittent asphyxia，CIA)時(shí)，利用膈肌和骨骼肌的收縮功能變化在SAHS發(fā)病機(jī)制中的作用時(shí)，利用低氧混合氣間歇性供大鼠呼吸，建立大鼠SAHS模型。研究者將雄性Wistar大鼠隨機(jī)分為CIA組和對照組，所有大鼠被頭罩包裹。CIA組的大鼠頭罩內(nèi)灌注15 s室內(nèi)空氣，接著灌注15 s 100%濃度的氮?dú)猓瑥亩诡^罩內(nèi)的最低血氧分壓值在55～65 mmHg之間。這樣1 min完成兩個(gè)周期，每天持續(xù)8 h，每周5 d，持續(xù)5 w后完成模型建立用于研究。為了模擬SAHS患者睡眠時(shí)低氧血癥和高碳酸血癥，McGuire對上述方法又做了改進(jìn)，先向大鼠的頭罩內(nèi)灌注15 s氮?dú)夂投趸嫉幕旌蠚怏w使氧濃度降至6% ～8%，而二氧化碳濃度升至10% ～14%，隨后灌注15 s室內(nèi)空氣使氧濃度和二氧化碳濃度恢復(fù)正常。同樣1 min完成兩個(gè)周期，每天持續(xù)8 h，每周5 d，持續(xù)5 w，同時(shí)誘導(dǎo)出鼠咽部肌肉收縮能力和肌纖維類型的變化，成功建立SAHS鼠模型。Almendros等〔7〕假設(shè)SAHS睡眠期間的反復(fù)間歇低氧導(dǎo)致了日間血壓升高，將大鼠在白天睡眠時(shí)置于睡眠艙內(nèi)，艙內(nèi)循環(huán)注入氮?dú)猓看巫⑷氲獨(dú)?2 s，每30 s一個(gè)循環(huán)，使每一循環(huán)艙內(nèi)最低氧濃度達(dá)3% ～5%，每天7 h，共35 d，結(jié)果顯示間歇低氧大鼠血壓明顯升高。國內(nèi)王璋等〔8〕對上述方法加以改進(jìn)制作了常壓低氧動(dòng)物艙，一般的做法是將4～6只動(dòng)物放入一有機(jī)玻璃艙，然后用壓縮空氣與混合氣體在電磁閥控制下分別以2 L/min的流速輸入低氧艙，間隔30 s，1 min一個(gè)循環(huán)，每天8 h累計(jì)缺氧時(shí)間12 w。艙內(nèi)氧濃度由測氧儀檢測，根據(jù)測氧儀檢測結(jié)果提示：艙內(nèi)氣體氧濃度(FiO2)在低氧氣體輸入后逐漸減低至7.4%～7.8%，在此水平持續(xù)5～7 s，然后隨著空氣的輸入FiO2逐漸升至20%～21%。結(jié)果證實(shí)，所改進(jìn)的間歇性缺氧模型是較理想的SAHS動(dòng)物模型，該模型穩(wěn)定、穩(wěn)定性好、設(shè)備相對簡單，便于長期研究;并且可以通過調(diào)節(jié)氧濃度、缺氧-復(fù)氧循環(huán)間隔以及每日間隔缺氧總時(shí)間等參數(shù)方便控制缺氧程度。目前國內(nèi)外學(xué)者大多模擬該方法制作大鼠、小鼠SAHS動(dòng)物模型用于該疾病的研究〔2，3〕。對于缺氧-復(fù)氧循環(huán)時(shí)間的安排，根據(jù)研究目的的不同，多數(shù)循環(huán)設(shè)計(jì)為每隔30～90 s缺氧-復(fù)氧過程交替一次，每個(gè)實(shí)驗(yàn)日間歇缺氧1～8 h，缺氧累計(jì)時(shí)間1～8 w不等，實(shí)驗(yàn)過程中動(dòng)物吸入氣的氧濃度，多在5%～10%范圍內(nèi)。不足之處在于此種模型并不存在真正的上氣道阻塞，自然也就無法模擬阻塞時(shí)胸內(nèi)壓力降低這種變化，而且實(shí)驗(yàn)中低氧的時(shí)間段與動(dòng)物的睡眠時(shí)間往往并不完全一致。因此，這種動(dòng)物模型只是比較適合于研究間歇低氧引起的病理生理改變，而不能完全模擬SAHS病理生理狀態(tài)。

2.1.2 常壓“大間歇”低氧造模 前幾年這種辦法國內(nèi)外用的比較多〔9，10〕。一般是將動(dòng)物放入氧艙后通入氮?dú)猓古搩?nèi)氧濃度在數(shù)十秒內(nèi)從正常降至10%左右，連續(xù)低氧4～8 h后出艙恢復(fù)正常氧供，至第二天再次低氧為一次低氧-復(fù)氧循環(huán)，連續(xù)數(shù)周。其他實(shí)驗(yàn)條件類似于“小間歇”低氧條件。此種造模方法一次循環(huán)連續(xù)低氧的時(shí)間長達(dá)數(shù)小時(shí)，故將其稱為“大間歇”低氧。實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)模型動(dòng)物內(nèi)皮功能發(fā)生改變，能夠部分模擬SAHS，但是由于其每次低氧時(shí)間比較長，造成的損害也比較大，和SAHS患者的間歇低氧特點(diǎn)并不相同，這實(shí)際上是一種慢性低氧肺動(dòng)脈高壓模型，更多地應(yīng)用于COPD、肺心病的研究，故近幾年在SAHS方面的研究已很少應(yīng)用。

2.1.3 常壓持續(xù)低氧造模 劉永義等〔11〕選用鼠齡6個(gè)月的成年雄性SD大鼠置于常壓低氧密封艙內(nèi)飼養(yǎng)，保持艙內(nèi)平均氧濃度為13.4%，持續(xù)飼養(yǎng)30 d。觀察到SD鼠在密封艙低氧環(huán)境中表現(xiàn)為呼吸頻率加快，呼吸幅度變大，具有咽腔呼吸壓力波動(dòng)增強(qiáng)、吸氣壓力降低等類似SAHS臨床表現(xiàn)，并證實(shí)在此咽腔呼吸壓力作用下，SD鼠軟腭的力學(xué)特征發(fā)生了明顯變化，軟腭組織發(fā)生了易于SAHS形成和發(fā)展的重建。

2.1.4 低壓低氧造模 上述三種造模方法都是在常壓下進(jìn)行的，也有研究者模擬高原低壓低氧環(huán)境造?！?2〕。將動(dòng)物放入氧艙后以一定的速率模擬上升至數(shù)千米高度，造成低壓低氧，持續(xù)數(shù)小時(shí)后降至海平面高度的壓力，連續(xù)數(shù)周。這種造模方法的優(yōu)點(diǎn)是其艙內(nèi)氣體組成與空氣無差別，消除了氣體組分改變可能造成的影響，而且其缺氧程度可以精確控制，但其多用于高原缺氧的研究。缺點(diǎn)也較明顯，設(shè)備要求較高，不能準(zhǔn)確反映常壓下缺氧的情況，并且一次循環(huán)低氧的時(shí)間太長，不能滿足SAHS反復(fù)短暫缺氧-復(fù)氧循環(huán)的要求。

2.2 手術(shù)造模 根據(jù)發(fā)病機(jī)制不同，SAHS可分為阻塞型、中樞型及混合型，其中阻塞型占成人發(fā)病率的90%以上，而阻塞型SAHS的病理生理學(xué)特征為睡眠高阻力性呼吸，導(dǎo)致呼吸暫停及呼吸不足，高阻力的形成歸結(jié)為上氣道解剖學(xué)狹窄和咽部肌肉功能異常。低氧模型繞過了造成人類阻塞性SAHS最重要的部位，即上氣道，因此不能完全符合SAHS的自然病理狀態(tài)?；谝陨显?，一些學(xué)者嘗試用手術(shù)或局部注射等方法，造成上氣道阻塞，模擬人形成呼吸暫停、呼吸不足及吸氣受限。由于操作的需要，在手術(shù)造模過程中所選用的動(dòng)物體積一般較大，如小型豬、狗、猴等。根據(jù)干預(yù)部位的不同造模方法主要有兩種：咽鄂部注射凝膠法和氣管部位干預(yù)法。

2.2.1 咽鄂部注射凝膠法 國內(nèi)采用的是20 kg左右的中國小型豬，用15號針頭在豬下頜骨最高點(diǎn)內(nèi)側(cè)1 cm處進(jìn)針，深度約3 cm，緩慢推進(jìn)，共注射10 ml醫(yī)用聚丙烯酰胺水凝膠+2 ml 0.9%生理鹽水青霉素液(內(nèi)含青霉素8×106U)，這是外部注射法;也可采用內(nèi)部注射法：5 ml水凝膠同樣稀釋后用13號針頭在豬咽腭弓及舌根部多點(diǎn)進(jìn)針注射〔13〕。靈長類的氣道解剖結(jié)構(gòu)與人類比較類似，國外有學(xué)者在猴子舌根、懸雍垂、咽側(cè)壁注射液態(tài)膠造?！?4〕。國內(nèi)柳忠祿等〔15〕在小型動(dòng)物Wistar大鼠的雙側(cè)舌鄂弓、咽腭弓及舌根部注射透明質(zhì)酸鈉凝膠成功建立阻塞型SAHS模型，且該模型穩(wěn)定、可靠。由于阻塞型SAHS患者的發(fā)病機(jī)制與睡眠時(shí)上氣道塌陷、狹窄有關(guān)，因此利用安全有效的組織充填物造成動(dòng)物上氣道的狹窄、阻塞所建立的動(dòng)物模型與阻塞型SAHS的自然病理狀態(tài)比較相符，具有穩(wěn)定、可靠、重復(fù)性好的特點(diǎn)。缺陷是目前還沒有報(bào)道該模型的呼吸暫停主要發(fā)生在睡眠的哪一期。

2.2.2 氣管部位干預(yù)法 包括利用可充氣裝置放置在動(dòng)物頜下和利用氣管插管周期性閉合誘導(dǎo)阻塞型SAHS模型。Farre等〔16〕設(shè)計(jì)了一種適用于鼠的頸圈通過氣管切開置于上氣道，計(jì)算機(jī)調(diào)控頸圈壓力造成上氣道阻塞。Kimoff等〔17〕用2只健康成年犬進(jìn)行氣管造口術(shù)，在口內(nèi)置一乳膠短管，在管末端置一活瓣，并同時(shí)在犬體內(nèi)置人腦電圖及肌電圖記錄電極，計(jì)算機(jī)不間斷接收犬腦電圖及肌電圖信號，當(dāng)睡眠開始時(shí)，計(jì)算機(jī)自動(dòng)啟動(dòng)活瓣開關(guān)，造成氣道阻塞。氣管阻塞在整個(gè)睡眠期間持續(xù)存在，以此模擬人SAHS期間發(fā)作的呼吸暫停和間歇低氧。氣管插管法是將動(dòng)物麻醉后行氣管切開、插管，再用面罩將其口鼻密封，實(shí)驗(yàn)時(shí)通過插管施以負(fù)壓致氣道塌陷，呼吸暫停，然后正壓通氣，暫停中止，整個(gè)過程由計(jì)算機(jī)程序控制〔18〕。雖然這種造模方法也達(dá)到了模型動(dòng)物氣道間歇阻塞的效果，但這種方法繞過了人類阻塞型SAHS最重要的部位——上氣道，而且操作復(fù)雜，容易影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，目前較少有人采用。

2.3 自發(fā)性SAHS動(dòng)物模型 Hendricks等〔19〕觀察到英格蘭牛頭犬由于上氣道解剖結(jié)構(gòu)異?！涬穹蚀?、咽腔狹窄，可自行發(fā)生睡眠呼吸暫停。國內(nèi)有報(bào)道部分極度肥胖的陸川豬同樣存在因上氣道解剖異常而自行發(fā)生睡眠呼吸暫停的情況〔20〕。王菁等〔21〕報(bào)道SD大鼠睡眠中會(huì)自發(fā)出現(xiàn)呼吸暫停，這種呼吸暫停主要是中樞性的，可以作為研究睡眠呼吸暫停中樞發(fā)病機(jī)制的天然動(dòng)物模型。Yamauchi等〔22〕報(bào)道C57BL/6 J(B6)小鼠睡眠中會(huì)自發(fā)出現(xiàn)呼吸暫停，類似人的缺氧-復(fù)氧循環(huán)，并認(rèn)為SAHS發(fā)病與遺傳相關(guān)。這些自發(fā)性的SAHS動(dòng)物模型避免了人為干預(yù)的因素，在這一點(diǎn)上是比較理想的，但是此類模型呼吸暫停主要發(fā)生在快速動(dòng)眼睡眠期，而人類睡眠呼吸暫停則主要發(fā)生在非快速動(dòng)眼睡眠期，因此有一定差異。

3 SAHS動(dòng)物模型評價(jià)指標(biāo)

人類疾病的動(dòng)物模型必須具有人類疾病模擬性表現(xiàn)，但目前沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)判斷以上模型動(dòng)物是否已經(jīng)達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)。從文獻(xiàn)結(jié)果分析，SAHS動(dòng)物模型制作后是否符合人類疾病模擬性表現(xiàn)，主要有以下幾個(gè)觀察指標(biāo)：

3.1 以是否出現(xiàn)SAHS類似癥狀為標(biāo)準(zhǔn) 包括模型動(dòng)物的睡眠時(shí)是否有打鼾或鼾聲增加、憋醒、體位改變、胸廓和腹部的反常運(yùn)動(dòng)，白天嗜睡等表現(xiàn)。

3.2 模型動(dòng)物的低氧指標(biāo) SAHS一個(gè)重要的特點(diǎn)是間歇性低氧，為了判斷模型動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)過程中是否發(fā)生了間歇低氧以及低氧的程度，就需要監(jiān)測動(dòng)物動(dòng)脈血氧飽和度的動(dòng)態(tài)變化，一般是根據(jù)多次血?dú)夥治鼋Y(jié)果來判斷。如果受實(shí)驗(yàn)條件限制，無法得到該類數(shù)據(jù)，則動(dòng)物所處氧艙內(nèi)氧濃度的動(dòng)態(tài)變化結(jié)果也可以間接反映間歇低氧情況。

3.3 多導(dǎo)睡眠儀監(jiān)測指標(biāo) 通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測觀察動(dòng)物腦電圖、肌電圖、眼動(dòng)圖、心電圖、呼吸變化，測定鼻和口腔氣流、阻抗，測定動(dòng)脈氧分壓及動(dòng)物動(dòng)脈血氧飽和度，計(jì)算呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)值。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果無疑具有重要的參考價(jià)值，然而目前尚無公認(rèn)的各種動(dòng)物多導(dǎo)睡眠圖判讀標(biāo)準(zhǔn)，其結(jié)果受人為因素干擾過大，故可靠性欠佳。

3.4 模型動(dòng)物的上氣道改變指標(biāo) 阻塞性SAHS最重要的阻塞部位是上氣道，患者該部位往往有解剖結(jié)構(gòu)的變化，因此檢測該部位的變化對于評價(jià)該模型的可靠性也十分重要。目前可以利用影像學(xué)檢查來測量上氣道橫截面面積、上氣道左右徑和前后徑大小，也可以用電生理方法測量支持咽腔開放的肌肉收縮性能的變化，還可以憑肉眼、光鏡、電鏡觀察該部位組織、細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變。

4 展望

綜上所述，目前SAHS動(dòng)物模型的研究取得了可喜的進(jìn)展，這些模型雖然還不能完全復(fù)制出人類SAHS的發(fā)病過程、全部病理生理變化和生物學(xué)特性，但已為闡明該病的發(fā)病機(jī)制、探索治療方法作出了重要貢獻(xiàn)。今后研究的重點(diǎn)應(yīng)放在提高模型的穩(wěn)定性、可靠性、重復(fù)性、同人類相符性、易操作性且符合倫理學(xué)觀念的SAHS動(dòng)物模型上;此外由于SAHS患者存在明顯的家族聚集性，其發(fā)病很可能有多基因參與〔22〕，故對模型的遺傳性研究也是將來的一個(gè)重要研究方向。

1 劉建紅，韋彩周，黃陸穎，等.廣西地區(qū)打鼾及睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的流行病學(xué)調(diào)查〔J〕.中華流行病學(xué)雜志，2007;28(2)：115-8.

2 王紅陽，楊 林，陳寶元.間歇性重度低氧對大鼠學(xué)習(xí)記憶影響〔J〕.中國公共衛(wèi)生，2011;27(1)：74-6.

3 Iturriaga R，Moya EA，Del Rio R.Cardiorespiratory alterations induced by intermittent hypoxia in a rat model of sleep apnea〔J〕.Adv Exp Med Biol，2010;669：271-4.

4 Ruttanaumpawan P，Nopmaneejumruslers C，Logan AG，et al.Association between refractory hypertension and obstructive sleep apnea〔J〕.J Hypertens，2009;27(7)：1439.

5 McGuire M，MacDermott M，Bradford A.The effects of chronic episodic hypercapnic hypoxia on rat upper airway muscle contractile properties and fiber-type distribution〔J〕.Chest，2002;122：1400-6.

6 Polotsky VY，Rubin AE，Balbir A，et al.Intermittent hypoxia causes REM sleep deficits and decreases EEG delta power in NREM sleep in the C57BL/6J mouse〔J〕.Sleep Med，2006;7：7-16.

7 Almendros I，Carreras A，Ramirez J，et al.Upper airway collapse and reopening induce inflammation in a sleep apnoea model〔J〕.Eur Respir J，2008;32(2)：399-404.

8 王 璋，司良毅，廖友斌.大鼠睡眠呼吸暫停綜合征動(dòng)物模型的建立〔J〕. 中國實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào)，2006;14(1)：40-3.

9 胡丹波，李舜偉.慢性間歇性缺氧后一氧化氮和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)及維生素E和左旋丁基苯肽對其影響〔J〕.中國神經(jīng)科學(xué)雜志，2004;20(2)：140-4.

10 Kalaria RN，Spoors L，Laude EA，et al.Hypoxia of sleep apnoea：cardiopulmonary and cerebral changes after intermittent hypoxia in rats〔J〕.Respir Physiol Neuroboil，2004;140(1)：53-62.

11 劉永義，包亞軍，劉文華，等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征模型鼠軟腭的力學(xué)重建〔J〕.醫(yī)用生物力學(xué)，2004;19(1)：27-30.

12 李 兵，趙黎明，王海青，等.低壓低氧誘導(dǎo)大鼠睡眠呼吸暫停低通氣綜合征后咽部肌肉和功能的改變〔J〕.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2006;27(4)：396-9.

13 張文莉，王士雯，徐 斌，等.中國小型豬阻塞型睡眠呼吸暫停模型的建立〔J〕.中國比較醫(yī)學(xué)雜志，2004;14(5)：286-9.

14 Philip P，Gross CE，Taillard J，et al.An animal model of a spontaneously reversible obstructive sleep apnea syndrome in the monkey〔J〕.Neurobiol Dis，2005;20：428-31.

15 柳忠祿，王 巖，李延忠.大鼠阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征動(dòng)物模型的建立〔J〕.山東大學(xué)耳鼻喉眼學(xué)報(bào)，2009;23(2)：31-7.

16 Farre R，Rotger M，Montserrat JM，et al.Collapsible upper airway segment to study the obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome in rats〔J〕.Respir Physiol Neurobiol，2003;136(2-3)：199-209.

17 Kimoff RJ，Makino H，Horner RL，et al.Canine model of obstructive sleep apnea：model description and preliminary application〔J〕.Appl Physiol，1994;76(4)：1810-7.

18 Nelson LM，Boucher RP，Stewens SS，et al.Magnetic airway implants for the treatment of obstructive sleep apnea syndrome〔J〕.Otolaryngol Head Neck Surg，2005;133：954-60.

19 Hendricks JC，Kline LR，Kovalski RJ，et al.The English bulldog a natural model of sleep-disordered breathing〔J〕.Appl Physiol，1987;63：1344-50.

20 柳廣南，陳學(xué)遠(yuǎn)，張建全，等.一種天然的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征動(dòng)物模型——陸川豬〔J〕.中華內(nèi)科雜志，2004;43(3)：224-5.

21 王 菁，王廣發(fā)，凌亦凌.成年Sprague-Dawley大鼠的睡眠結(jié)構(gòu)和呼吸暫停分析〔J〕.中國病理生理雜志，2005;21(3)：621-4.

22 Yamauchi M，Kimura H，Strohl KP.Mouse models of apnea：strain differences in apnea expression and its pharmacologic and genetic modification〔J〕.Adv Exp Med Biol，2010;669：303-7.