韋任起

（廣西區(qū)南寧茅橋中心醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

支氣管哮喘（bronchial asthma，簡(jiǎn)稱哮喘）是一種常見病，多發(fā)病。近年來(lái)發(fā)病趨勢(shì)有所增加，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)支氣管哮喘患病率為0.5%～6%。該病嚴(yán)重危害人類的健康，哮喘已成為一個(gè)嚴(yán)重公害問(wèn)題，給社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是全世界醫(yī)學(xué)界所面臨的共同課題。

目前醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為：哮喘是由氣道上皮細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞以及細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾患，從而增加患者氣道的反應(yīng)性，并促使患者出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，從而引發(fā)胸悶、喘息、氣急和咳喘[1]。本病大多發(fā)作于夜間或清晨，大部分患者經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后可自行緩解或經(jīng)過(guò)治療后有所緩解，但若治療不當(dāng)，也會(huì)加重病情，從而產(chǎn)生氣流不可逆性受限。因此，目前對(duì)哮喘疾病的治療，已從過(guò)去單純對(duì)患者氣道平滑肌痙攣進(jìn)行緩解的治療方式，向預(yù)防和防治患者氣道出現(xiàn)炎癥的綜合性治療方式進(jìn)行轉(zhuǎn)變[2,3]。現(xiàn)將目前采用藥物治療支氣管哮喘的進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 糖皮質(zhì)激素

該藥是目前為止公認(rèn)的一種具有較強(qiáng)抗炎作用的藥物，并已被作為治療慢性哮喘的一類藥物。作用機(jī)制是：通過(guò)對(duì)炎癥介質(zhì)的釋放和炎癥細(xì)胞的活化產(chǎn)生抑制作用，來(lái)減輕患者氣道腫脹，減少粘液分泌，從而使微血管的通透性得到明顯的降低；還可以通過(guò)提高平滑肌β受體的反應(yīng)性，來(lái)預(yù)防向下凋節(jié)的發(fā)生。作用途徑是：糖皮質(zhì)激素與靶細(xì)胞內(nèi)的激素受體進(jìn)行結(jié)合，從而形成受體—激素復(fù)合物，然后再將細(xì)胞核內(nèi)的基因激活，以誘導(dǎo)脂皮素—蛋白質(zhì)的合成，從而使激素的生物效應(yīng)得到徹底的發(fā)揮。由于上述過(guò)程一般需要幾個(gè)小時(shí)方可完成，所以，糖皮質(zhì)激素一般在用后的4～6h發(fā)揮作用。此類藥物有全身使用和氣道吸入兩種用藥途徑，其中前者又分為口服和靜脈注射兩種用藥途徑?？诜饕糜诓∏檩^重或急性發(fā)作的患者，通常使用潑尼松龍和潑尼松兩種藥物，其使用特點(diǎn)是劑量大、療程短，當(dāng)病情控制時(shí)應(yīng)立即減量或停止用藥，以減少藥物的毒副作用和患者對(duì)藥物的依賴?？诜娔崴升垥r(shí)需每隔4～6h一次，每次40mg，最好在使用3～5d后停止用藥或減少劑量。吸入激素所需劑量較小，藥物經(jīng)吸入后，會(huì)在氣道內(nèi)形成有效濃度，從而將藥效直接作用于氣道，當(dāng)進(jìn)入肺泡和血液后，其活性會(huì)受到破壞，從而失去作用，因此，吸入激素對(duì)患者不會(huì)產(chǎn)生明顯的毒副作用。因此，使用吸入激素是目前治療哮喘的主要措施，尤其是預(yù)防季節(jié)性發(fā)作哮喘和治療慢性哮喘方面。

2 β2腎上腺素受體激動(dòng)劑

β2受體激動(dòng)劑可提高患者黏液纖毛的清除功能，舒張氣道平滑肌，使血管的通透性降低，對(duì)嗜堿粒細(xì)胞介質(zhì)和肥大細(xì)胞的釋放產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用[2]。由于其作用發(fā)揮較快，因此，易與氣道平滑肌內(nèi)的β2受體結(jié)合，并將腺苷酸環(huán)化酶激活，從而提高cAMP的合成，使細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度升高，并使支氣管平滑肌得到舒張，以助于哮喘發(fā)作的預(yù)防。但循證醫(yī)學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，若患者長(zhǎng)期應(yīng)用β2受體激動(dòng)劑將對(duì)β受體的反應(yīng)性產(chǎn)生抑制作用，從而使藥物療效受到較大影響，并使患者肺功能出現(xiàn)明顯下降，反常性支氣管發(fā)生痙攣癥狀，增高氣道的反應(yīng)性，出現(xiàn)較高的病死率等，故目前多主張對(duì)患者進(jìn)行間斷使用，盡量防止長(zhǎng)期規(guī)律用藥[3,5]。此類藥物目前常用的有特布他林、沙丁胺醇、丙卡特羅、克侖特羅、沙美特羅、福莫特羅等。其短效藥物的代表是沙丁胺醇，該藥能夠服用后的半小時(shí)內(nèi)起效，并可維持療效4～6h，對(duì)于控制哮喘急性發(fā)作比較理想。其長(zhǎng)效藥物的代表是沙美特羅、丙卡特羅、福莫特羅等，這些藥物對(duì)于夜間發(fā)作性哮喘、慢性哮喘較為理想，可連續(xù)12h發(fā)揮作用。

3 白三烯調(diào)節(jié)劑

白三烯調(diào)節(jié)劑是近幾年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)治療支氣管哮喘的一類新型藥物。白三烯調(diào)節(jié)劑具有抗炎，降低氣道高反應(yīng)性和輕度可變的支氣管擴(kuò)張作用：能夠減輕哮喘癥狀，改善肺功能，減少哮喘急性發(fā)作；可以作為輕度哮喘的替代治療藥物和中度至重度哮喘聯(lián)合用藥，尤其適用于哮喘合并過(guò)敏性鼻炎的患者，對(duì)阿司匹林哮喘和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哮喘等也有良好效果。在2006年10月出版的全球哮喘防治創(chuàng)議中，白三烯調(diào)節(jié)劑作為除吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）外，唯一可單獨(dú)應(yīng)用的長(zhǎng)期控制藥物，具有更為顯著的地位，尤其是在成人哮喘治療領(lǐng)域[6]。本品使用較為安全，通?？诜o藥。目前臨床上常用的白三烯受體拮抗劑有扎魯司特，20 mg，每天2次；孟魯司特，10 mg，每天1次；異丁司特，10 mg，每天2次。

4 茶堿類

茶堿具有舒張支氣管平滑肌作用，還有興奮呼吸中樞和呼吸肌、促進(jìn)支氣管粘膜的纖毛活動(dòng)，加速氣管內(nèi)分泌物排出[7]。由于其支氣管舒張作用一般需在血漿濃度100mg/L以上較明顯，而這一濃度已接近中毒濃度，所以茶堿的治療價(jià)值在西方特別是在歐洲一直有爭(zhēng)議，但在我國(guó)應(yīng)用較廣，并取得較好療效[8]。目前臨床常用有茶堿、氨茶堿、茶喘平、多索茶堿等。今后發(fā)展方向主要是小劑量、長(zhǎng)效控釋劑的研究。有研究表明，茶堿與糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑合用有協(xié)同作用。對(duì)于那些吸入低劑量激素不能得到控制而需加倍吸入激素治療的患者，氨茶堿加低劑吸入激素的治療是恰當(dāng)?shù)奶鎿Q方法，即可增加抗炎作用，又可減少激素用量，從而減輕激素不良反[9]。該類藥物能降低哮喘的發(fā)作頻率和緩解其嚴(yán)重程度，尤其適用于夜間發(fā)作的哮喘，長(zhǎng)期應(yīng)用可有效控制哮喘癥狀，改善生活質(zhì)量[10]。由于茶堿的吸收和清除速度多變，因此該類藥物“治療窗”窄，在有條件的情況下應(yīng)監(jiān)測(cè)其血藥濃度，及時(shí)調(diào)整濃度和滴速。茶堿有效、安全的血藥濃度范圍應(yīng)在6～15mg/L，茶堿類藥物血藥濃度低于10mg/L幾乎無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，濃度高于20mg/L時(shí)，惡心、焦慮、頭痛和失眠都可能發(fā)生，高血藥濃度還可引起嘔吐、低血鉀、高血糖、心動(dòng)過(guò)速、心率不齊、震顫、肌肉抽搐等。同時(shí)，其他藥物可影響茶堿的血藥濃度[11]，如合用甲氰咪胍或喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等藥物均可影響茶堿代謝而使其排泄減慢，增加茶堿的毒副作用，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視，并酌情調(diào)整劑量。

5 抗膽堿藥物

研究發(fā)現(xiàn)，在哮喘的發(fā)作中，膽堿能神經(jīng)機(jī)制起著十分重要的作用。本品舒張支氣管的作用比β2受體激動(dòng)劑弱，但長(zhǎng)期應(yīng)用不易產(chǎn)生耐藥，對(duì)有吸煙史的老年哮喘患者較為適宜。在臨床上大多應(yīng)用非選擇性MR拮抗劑，它能夠?qū)Ω鞣N亞型的MR起著顯著地阻斷作用。其典型代表有溴化托品、溴化異丙托品，患者經(jīng)霧化途徑吸入后，3至30min即可起效，90～120min可達(dá)到藥效高峰，并可維持藥效3～8h。該藥可與β2激動(dòng)劑聯(lián)合使用，經(jīng)吸入途徑使用，從而增強(qiáng)支氣管的舒張并使之持續(xù)時(shí)間更久，對(duì)于夜間哮喘及痰多的哮喘患者較為適用。溴化異丙托品經(jīng)霧化途徑吸入后，可使支氣管內(nèi)局部濃度較高，療效較好，且毒副作用較少。

6 抗IgE治療

抗IgE單克隆抗體可應(yīng)用于血清IgE水平增高的哮喘患者，目前它主要用于經(jīng)過(guò)吸入糖皮質(zhì)激素和LABA聯(lián)合治療后癥狀仍未控制的嚴(yán)重哮喘患者。目前在11～50歲哮喘患者治療研究中尚未發(fā)現(xiàn)有明顯的不良反應(yīng)，但該藥價(jià)格昂貴使其臨床應(yīng)用受到限制，并且該藥臨床使用時(shí)間尚短，其近期療效與安全有待進(jìn)一步觀察。

7 變應(yīng)原特異性免疫療法（SIT）

通過(guò)皮下給予常見吸入變應(yīng)原提取液（如塵螨、貓毛等），可減輕哮喘癥狀和降低氣道高反應(yīng)性，適用于變應(yīng)原明確但難以避免的哮喘患者，其遠(yuǎn)期療效和發(fā)全性有待進(jìn)一步研究與評(píng)價(jià)。

8 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

該類藥物除具有抗感染功效外，對(duì)支氣管哮喘方面的疾病也具有有一定的治療作用。對(duì)患者用藥后可使其哮喘癥狀得到緩解，體征得到一定程度的改善，F(xiàn)EV1值出現(xiàn)升高，氣道高反應(yīng)性出現(xiàn)一定程度的降低。其作用機(jī)制與抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子α（TNF-α）和抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子等因素有關(guān)[12]。

9 抗組胺藥

目前研制開發(fā)的如西替利嗪等新一代抗組胺藥，不僅具有較高的特異性和較強(qiáng)的藥效，而且對(duì)中樞神經(jīng)幾乎不產(chǎn)生抑制作用。然而患者若長(zhǎng)期服用此類藥物，會(huì)使H1受體數(shù)量明顯上升，從而加劇組胺受體的失衡。由于糖皮質(zhì)激素可使H1受體數(shù)量明顯下降，從而在一定程度上糾正組胺受體的失衡。因此，在應(yīng)用抗組胺類藥物時(shí)可聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素，從而實(shí)現(xiàn)抗炎和糾正組胺受體的雙重作用，使療效更好[13]。這類藥物的不良反應(yīng)主要是嗜睡。

10 免疫調(diào)節(jié)藥

對(duì)激素具有較強(qiáng)依賴性的哮喘患者，可配合使用免疫調(diào)節(jié)藥進(jìn)行治療。該類型藥物的主要代表有環(huán)孢菌素和氨甲蝶吟（MTX）等。其作用機(jī)制是：對(duì)炎性介質(zhì)釋放和細(xì)胞免疫具有一定的抑制作用。MTX的用量為：每周口服10～15mg，待控制癥狀后，逐漸減少劑量直至停用。環(huán)孢菌素的用量為：初始使用時(shí)為5mg/（kg·d），分2次服用，以后每周減少1mg/（kg·d）[14]。但在用藥過(guò)程中，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者肝、腎功能及監(jiān)測(cè)血液系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)。

11 非糖皮質(zhì)激素抗炎藥

該類藥物的主要代表有曲尼司特、色甘酸鈉以及克敏能等。其作用機(jī)制為：對(duì)肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)產(chǎn)生部分抑制作用，從而對(duì)哮喘的發(fā)作起到預(yù)防作用；通過(guò)對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的激活產(chǎn)生抑制作用，以對(duì)運(yùn)動(dòng)性哮喘和過(guò)敏性哮喘等起到防治的目的[14]。其中色甘酸鈉的用量為：每次吸入60～80mg/d，每天3～4次，以2個(gè)月的時(shí)間為1個(gè)療程。

12 中醫(yī)中藥

中醫(yī)認(rèn)為哮喘的發(fā)生是由于宿痰伏于肺，以至痰阻氣道，肺失肅降，氣道攣急，屬本虛標(biāo)實(shí)之癥。運(yùn)用中藥對(duì)其進(jìn)行分型、分期辯證論治，可有效控制哮喘癥狀。

13 未來(lái)展望

一方面，隨著國(guó)家投資的增加和醫(yī)學(xué)專家的深入研究，未來(lái)將會(huì)出現(xiàn)更多的治療哮喘疾病方面的新藥物和新技術(shù)，從而產(chǎn)生更多的治療哮喘疾病的方案，極大地改善和治愈哮喘癥狀。另一方面，患者對(duì)哮喘的臨床治療的要求會(huì)越來(lái)越高，不但要求短期能夠積極緩解癥狀，還要能夠?yàn)槠渲贫ㄩL(zhǎng)期的治療方案，以有效地控制哮喘癥狀，預(yù)防哮喘的發(fā)作，并盡可能地改善患者的肺功能，力爭(zhēng)以最低的經(jīng)濟(jì)成本達(dá)到GINA提出的哮喘控制目標(biāo)。

綜上所述，支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，誘因多種多樣，目前各種藥物的治療環(huán)節(jié)各不相同，但是選擇性地聯(lián)合用藥，可提高療效。

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