馮俊強 楊光 張立志

依達拉奉治療肌萎縮側(cè)索硬化延髓麻痹的臨床觀察

馮俊強 楊光 張立志

目的觀察自由基清除劑依達拉奉對肌萎縮側(cè)索硬化的治療作用。方法對于28例確診的肌萎縮側(cè)索硬化患者進行隨機分組，分為試驗組及對照組，分別給予依達拉奉+常規(guī)治療和常規(guī)治療，觀察時間為6個月，對于兩組患者使用國內(nèi)延髓量表進行評定，觀察療效。結(jié)果提示依達拉奉對于肌萎縮側(cè)索硬化有治療作用，且安全性及耐受性良好。結(jié)論此治療方法值得在臨床推廣。

肌萎縮側(cè)索硬化癥(Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS)是運動神經(jīng)元病(motor neuron disease，MND)中最常見的類型，表現(xiàn)為上下運動神經(jīng)元共同受累。包括散發(fā)型(sALS)及遺傳型(fALS)兩型，其中散發(fā)型約占90%。通常成年起病，其平均存活時間為27～43個月［1］。已證實細胞的基因突變、氧化損傷、線粒體功能障礙、興奮性氨基酸毒性、特定蛋白質(zhì)功能障礙等均可導致發(fā)?。?］。維生素E、維生素C、谷胱甘肽等是目前主要的治療藥物，自由基清除劑3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，商品名為依達拉奉(edaravone)是廣泛應(yīng)用于臨床的新型自由基清除劑，目前僅在日本及北京大學第三醫(yī)院等使用該藥進行針對ALS的臨床治療觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取的患者均為我院專病門診就診，符合診斷標準，經(jīng)臨床及影像學排除了其他疾病所致的責任病灶。全部患者進行了ALS功能等級評分(amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale，ALS-FRS)［3］，功能等級評分低于10分者排除，總計納入28例患者，男19例，女9例，年齡20～83歲，平均年齡54.7歲，入組時的病程4～63個月，平均18.5個月。全部患者隨機分組的方法，分為試驗組及對照組，分組使用隨機數(shù)字對照表進行隨機分組［4］。試驗組15例，對照組13例患者。試驗組平均年齡(58.93±11.65)歲、對照組平均年齡(50.54±19.65)歲，試驗組平均病程(18.6±12.61)個月，對照組平均病程(18.42±15.30)個月，經(jīng)檢驗，試驗組與對照組年齡和病程分布差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，表1，兩組受試者基線情況均衡可比。由此證明兩組患者的基本狀況具備對照條件。

表1

1.2 納入與排除標準 ①患者年齡20～85歲、符合E1 Escorial診斷標準:為世界神經(jīng)病學聯(lián)盟于1994年提出、1998年補充修訂后的ALS診斷標準。②排除有嚴重心臟疾患、糖尿病、嚴重肝、腎功能損害的患者、嚴重腦血管疾病所致肌肉廢用者，參加其他臨床、藥理實驗者。

1.3 方法

1.3.1 觀察指標 對兩組患者的療效均使用國內(nèi)延髓評分量表進行延髓功能評分(bulbar paralysis clinical symptoms scores)［5］，內(nèi)容包括:構(gòu)音能力、語言表達、吞咽功能、咀嚼功能、舌肌萎縮、舌體活動、情緒反應(yīng)等八項內(nèi)容，總計分數(shù)為32分。分值越低，其延髓功能越差，以呼吸衰竭致死或氣管切開為本實驗的終點事件。

1.3.2 治療方法 ①試驗組方案:常規(guī)治療+依達拉奉30 mg，2次/d靜點，15 d為一個療程，休息15 d后開始下一療程，此過程重復(fù)循環(huán)，為期6個月。②對照組:給予常規(guī)治療方案:彌可保1000 μg日一靜點，維生素E 100 mg+維生素B1 30 mg+ATP 20 mg+輔酶Q10 10 mg，3次/d口服。

1.3.3 療效評價 首先進行試驗前的兩組患者分別評分(基線評分)，治療后分別于2、4、6個月進行再次評分。療效評分=各時段評分-基線評分。

1.4 藥物的安全性評價 治療期間及治療結(jié)束后，分別進行肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血機制等血液化驗，并觀察患者是否存在浮腫、心功能不全、皮疹等不良反應(yīng)。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計 對于觀察數(shù)據(jù)使用計量資料描述，各時段的評分值與基線值的差為療效判定的基準，使用t檢驗進行比對。設(shè)定的檢驗水準為a=0.05(P＜0.05)。所有數(shù)據(jù)最終使用SPSS 13.0版本軟件處理。

2 結(jié)果

2.1 療效判定 全部患者以兩個月為一個隨訪周期，為避免評分的主觀偏倚，全部患者均使用電話預(yù)約后進行面對面的由第三方協(xié)助進行量表打分，量表使用國內(nèi)延髓功能評分量表(bulbar paralysis clinical symptoms scores)［4］。經(jīng)過 6 個月三個周期的隨訪，得出試驗組及對照組的評分(表2)，及均與基線評分進行差值，并進行了統(tǒng)計檢驗(表3)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療2個月時試驗組評分下降-0.06分，對照組下降0.35分，試驗組及對照組無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)，治療至4個月時試驗組評分下降-0.13分，對照組下降1.42分，經(jīng)檢驗差異性顯著(P＜0.05)，具有統(tǒng)計學意義，治療至6個月試驗組評分下降0.13分，對照組下降1.42分，經(jīng)檢驗差異性顯著(P＜0.05)，具有統(tǒng)計學意義。

表2 延髓的基線(試驗前)及各月份評分

表3 各月份評分與基線評分的差值比對

2.2 藥物安全性結(jié)果 在本研究中，出現(xiàn)不良反應(yīng)的僅有1例，主要表現(xiàn)為軀干部皮疹、瘙癢，且呈現(xiàn)一過性?；诖?，未退出試驗。全部完成隨訪的28例患者中均未出現(xiàn)諸如頭痛、頭暈、腹部不適、腰痛、少尿、肢體浮腫、血尿或尿量改變、肺部疾病、心血管事件等的發(fā)生［6］。

3 討論

對ALS患者的長期研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激損害在患者的發(fā)病中扮演著重要角色。許多試驗也證明了在ALS患者中存在著氧化應(yīng)激的損害。目前已知蛋白質(zhì)的過氧化產(chǎn)物中，碳酰蛋白水平是反映其程度的標志物;脂肪酸的過氧化產(chǎn)物中，8羥-2脫氫鳥嘌呤是反映其程度的標志物;神經(jīng)絲的過氧化產(chǎn)物中，硝基化酪氨酸是反映其程度的標志物［7］。有研究后報道:ALS患者腦和脊髓中8羥-2脫氫鳥嘌呤的明顯增高［8］;碳酰蛋白的水平也明顯增加，并且其免疫反應(yīng)性增強;硝基化酪氨酸的水平在ALS患者腦脊液及腰髓中也呈明顯增高［7］。另外，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物中4-羥基2-己烯醛(HHE)也是高毒性的產(chǎn)物，此毒性物質(zhì)在體外實驗中極低水平的量即可至運動神經(jīng)元死亡。依據(jù)Shibata N等人的研究，使用免疫組化和酶聯(lián)免疫吸附法，對遺傳型和散發(fā)型ALS患者及轉(zhuǎn)基因鼠脊髓組織觀察后，發(fā)現(xiàn)其含量增高、免疫反應(yīng)性增強，所以提示 HHE 參與了 ALS 發(fā)?。?，10］。

而本試驗依據(jù)目前的發(fā)病機制理論，選取了自由基清除劑依達拉奉?，F(xiàn)已證實該藥物在體外實驗中有明確的抗脂質(zhì)過氧化作用［2］，該藥物為目前臨床廣泛使用的自由基清除劑，具有良好的細胞保護作用，且藥物的安全性及耐受性良好。目前在日本及國內(nèi)北醫(yī)三院有正在進行的藥物試驗，也初步顯示出其存在較好的治療作用。

本試驗也觀察標明:所觀察的兩組患者經(jīng)過6個月的周期性評分，其得分值在逐漸下降，但治療組的下降較對照組下降緩慢，提示依達拉奉起到了一定治療作用，治療效果的差異是出現(xiàn)在治療后的第4個月，且在前4個月內(nèi)的兩次評分中發(fā)現(xiàn)治療組的評分有短時升高，說明該藥物短期內(nèi)有使病情改善的作用，但這種改善作用需要數(shù)月的時間來體現(xiàn)，這在以往的研究中未見報道。經(jīng)過6個月的觀察，試驗組的治療效果明顯優(yōu)于常規(guī)治療(表4)，且未見有終點事件的發(fā)生，故說明該藥物是一種治療肌萎縮側(cè)索硬化的有效且安全的藥物。

圖1 兩組患者療效比對圖表

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2012.11.107

163453黑龍江省大慶龍南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科