臧運華，鄭志軒，毛德軍，高向慧

腦梗死主要是由各種原因引起的腦部血液供應(yīng)障礙，局部腦組織發(fā)生不可逆性損害，腦組織缺血、缺氧，引起一系列神經(jīng)生化改變，從而導(dǎo)致腦組織損傷。

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）是一組能降解細(xì)胞外基質(zhì)的鋅依賴性蛋白酶，是分解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的蛋白酶類中最重要的一類。它們參與多種病理過程，包括血管再生、腫瘤浸潤及轉(zhuǎn)移、炎癥反應(yīng)等［1］。它與動脈粥樣硬化、缺血性腦損傷關(guān)系也很密切，MMPs與血腦屏障破壞、動脈斑塊的不穩(wěn)定有關(guān)［2］，MMP抑制劑能有效預(yù)防動脈粥樣硬化和保護(hù)缺血性腦損傷［3］。他汀類藥物除具有良好的調(diào)脂作用外，還具有改善內(nèi)皮功能失調(diào)、抑制炎癥反應(yīng)、抗血栓形成、穩(wěn)定斑塊，并能抑制平滑肌細(xì)胞增殖、遷移和不良的血管重塑等作用［4，5］。為了研究阿托伐他汀對急性腦梗死患者的療效及MMP－2的影響，現(xiàn)分析2009年4月—2009年10收集的64例急性腦梗死患者臨床資料如下。

1 資料與方法

1．1 治療藥物 腸溶阿司匹林：濟(jì)南永寧藥業(yè)生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：H37023234。批號：080103。阿托伐他汀鈣片（立普妥），輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號：85837010。

1．2 方法

1．2．1 研究對象及給藥方法 青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)住院患者，符合納入標(biāo)準(zhǔn)，無排除標(biāo)準(zhǔn)中所涉及情況，急性腦梗死患者共64例。隨機(jī)分為治療組和對照組，每組32例，男女不限。兩組均予腸溶阿司匹林100mg，每天一次。治療組予阿托伐他汀鈣20mg，治療療程為14d。不使用其他調(diào)脂、抗炎及抗氧化藥物。

1．2．2 納入標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合全國第四次腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的《各類腦血管病診斷要點》［6］中動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死和腦栓塞診斷要點，并經(jīng)顱腦CT或MRI證實。發(fā)病不超過72h；首次發(fā)病或復(fù)發(fā)性卒中未留下意識、神經(jīng)功能缺損者；年齡45歲～80歲。

1．2．3 排除標(biāo)準(zhǔn) 短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或可逆性缺血性神經(jīng)功能缺損（RIND）；腦出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血；無癥狀性腦梗死、腔隙性腦梗死；重度腦水腫或昏迷等病情不穩(wěn)定者；經(jīng)查證實由腦腫瘤、腦外傷、動靜脈脈畸形、腦寄生蟲病、血液病等引起的卒中患者；合并嚴(yán)重感染或有心、肝、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病及骨關(guān)節(jié)病嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形影響功能恢復(fù)者；45歲以下，80歲以上；嚴(yán)重精神癥狀、重度認(rèn)知障礙、癡呆者；入院前兩個月內(nèi)服用他汀類藥物者；中風(fēng)病史并留有嚴(yán)重后遺癥者。

1．2．4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)1995年全國第四次腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的神經(jīng)功能缺損程度（neurological functional deficit scores，NFDS）標(biāo)準(zhǔn)［7］?；救荷窠?jīng)功能缺損程度評分減少91%～100%，病殘程度0級；顯著進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損程度評分減少46%～90%，病殘程度1級～3級；進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損程度評分減少18%～45%；無變化：神經(jīng)功能缺損程度評分減少≤17%；惡化：神經(jīng)功能缺損評分增加≥18%；死亡。

1．2．5 MMP－2檢測 患者抽取靜脈血2mL，所有標(biāo)本室溫凝固30min，離心20min，1 000r／min，取血清冷凍于－70℃冰箱中備用。采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測定血清中 MMP－2的含量。預(yù)實驗測定 MMP－2基本處于（1 000～100 000）pg／mL水平。

1．3 統(tǒng)計學(xué)處理 用PEMS3．1進(jìn)行處理。計量資料采用t檢驗，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。計數(shù)資料采用卡方檢驗。

2 結(jié) 果

2．1 兩組臨床資料比較 對照組男性17例，女性15例；年齡64．5歲±8．0歲；病程12．8h±7．7h。治療組男性18例，女性14例；年齡63．8歲±9．9歲；病程15．0h±11．4h。兩組性別、年齡、病程無統(tǒng)計學(xué)意義。

2．2 兩組臨床療效（見表1）

表1 治療組與對照組臨床療效比較

2．3 兩組治療前后血清MMP－2表達(dá)（見表2） 治療前對照組和治療組血清MMP－2水平相當(dāng)（P＞0．05）；治療后對照組與治療組血清MMP－2水平較治療前均降低，且治療組降低更顯著差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。

表2 兩組治療前后血清MMP－2表達(dá)（±s） pg／mL

表2 兩組治療前后血清MMP－2表達(dá)（±s） pg／mL

組別 n 治療前 治療后對照組 32 16 585．59±5 763．48 11 508．54±5 9治療組 32 15 069．19±4 192．06 4 858．56±3 2與本組治療前比較，1）P＜0．05；與對照組治療后比較，2）P＜0．05

3 討 論

阿托伐他汀除調(diào)脂作用之外，還具有抗感染、改善內(nèi)皮功能、抗血栓及抑制細(xì)胞增殖、抑制血小板聚集和血栓形成的作用，改善腦供血機(jī)制和腦神經(jīng)功能［8］。

阿托伐他汀廣泛應(yīng)用于心腦血管病的二級預(yù)防。2006年發(fā)表的強化降低膽固醇預(yù)防卒中研究（SPARCL）證實，5年強化他汀治療減少卒中復(fù)發(fā)16%，奠定了他汀在缺血性卒中二級預(yù)防中的基石地位。2010中國缺血性卒中防治指南推薦所有膽固醇水平升高的缺血性卒中和TIA患者，都應(yīng)該進(jìn)行生活方式干預(yù)及藥物治療，建議使用他汀類藥物［9］。

應(yīng)用阿托伐他汀治療心血管疾病屢見報道，并多應(yīng)用負(fù)荷量處理急性冠脈綜合征斑塊不穩(wěn)定。對于急性冠脈綜合征患者早期短時間應(yīng)用大劑量阿托伐他?。?0mg／d）可抑制炎癥、穩(wěn)定斑塊［10］。但對于應(yīng)用阿托伐他汀治療急性腦梗死的研究較少，對于應(yīng)用劑量也觀點不統(tǒng)一。

本研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)應(yīng)用阿司匹林100mg治療相比，阿托伐他汀20mg聯(lián)合阿司匹林100mg的治療效果明顯增強。阿托伐他汀有明顯改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能的作用。

MMP－2可由皮膚成纖維細(xì)胞、體外培養(yǎng)的人黑色素瘤細(xì)胞、人纖維肉瘤細(xì)胞等合成與分泌，活化后分子量為66KD或62KD。MMP－2的主要底物包括明膠、膠原Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、層粘連蛋白、彈性蛋白及纖粘蛋白［1］。MMP－2與動脈粥樣斑塊的形成及不穩(wěn)定性密切相關(guān)［11］。Celentano等［12］認(rèn)為 MMPs通過降解斑塊纖維帽，引起斑塊脫落。因此斑塊局部MMPs表達(dá)增多又可能是斑塊不穩(wěn)定易脫落的原因。病理研究表明［13，14］，粥樣硬化斑塊MMPs表達(dá)增多，纖維成分大量降解，使斑塊破潰，形成附壁血栓，從而導(dǎo)致腦梗死等疾病發(fā)生。

本研究對相同年齡段的急性腦卒中患者研究表明，單純應(yīng)用阿司匹林治療后的患者，較治療前MMP－2有所降低，治療前后有統(tǒng)計學(xué)意義。阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療后的患者，較治療前 MMP－2降低更加明顯，阿司匹林有降低 MMP－2的作用。這或許與阿司匹林抗炎作用有關(guān)，但具體機(jī)制不明。阿托伐他汀與阿司匹林合用，降低急性腦梗死患者M(jìn)MP－2的能力更強，且降低幅度大大增加。治療后對照組與治療組比較，治療組MMP－2水平明顯低于對照組（P＜0．05），說明阿托伐他汀有明顯的降低急性腦梗死患者M(jìn)MP－2作用。阿托伐他汀改善急性腦梗死患者病后神經(jīng)功能功能缺損的作用或許與其降低MMP－2作用有關(guān)。阿托伐他汀在急性腦梗死治療中的最佳劑量，有待實驗研究深入探討。

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