楊雨生 張靜

（中國(guó)生物技術(shù)股份有限公司蘭州分公司，甘肅 蘭州 730046）

破傷風(fēng)抗毒素皮試及脫敏處理的建議

楊雨生 張靜

（中國(guó)生物技術(shù)股份有限公司蘭州分公司，甘肅 蘭州 730046）

破傷風(fēng)抗毒素（TAT）是用破傷風(fēng)類毒素免疫馬匹所得的血漿經(jīng)胃酶消化后，提純制得的液體制劑。對(duì)人體而言它是一種異種蛋白質(zhì)，具有抗原性，在使用過程中易發(fā)生過敏反應(yīng)。因此在臨床工作中，準(zhǔn)確判斷TAT皮試結(jié)果及皮試陽(yáng)性后進(jìn)行脫敏治療至關(guān)重要。通過配制出相對(duì)準(zhǔn)確濃度的TAT皮試液、減少皮試液的注射量及延長(zhǎng)皮試觀察時(shí)間等措施，可以在最大程度上避免TAT皮試假陽(yáng)性或假陰性的問題，同時(shí)在皮試陽(yáng)性后通過規(guī)范的脫敏治療，達(dá)到減少患者痛苦的目的。

破傷風(fēng)抗毒素；皮試液；脫敏治療

1 破傷風(fēng)抗毒素（TAT）皮試液的配置、注射劑量及觀察時(shí)間

TAT是用破傷風(fēng)類毒素免疫馬匹所得的血漿經(jīng)胃酶消化后，提純制得的液體制劑。通過注射TAT獲得被動(dòng)免疫是目前預(yù)防和治療破傷風(fēng)最有效可靠的方法。TAT是動(dòng)物血清，對(duì)人體而言是一種異體蛋白質(zhì)，具有抗原性，在使用過程中易發(fā)生過敏反應(yīng)，一旦發(fā)生過敏性休克，可迅速死亡，相當(dāng)兇險(xiǎn)。因此在臨床工作中，準(zhǔn)確判斷TAT皮試結(jié)果至關(guān)重要。

我單位有50多年生產(chǎn)TAT的歷史，多年來(lái)通過對(duì)其生產(chǎn)、質(zhì)量的統(tǒng)計(jì)、追蹤調(diào)查以及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，各項(xiàng)指標(biāo)均在相對(duì)穩(wěn)定的范圍，可以認(rèn)為它是一個(gè)工藝成熟、性能穩(wěn)定、質(zhì)量可靠的制品。但在實(shí)際工作中還是會(huì)接到使用單位反映某一批號(hào)的皮試陽(yáng)性率高的咨詢。通過對(duì)此類TAT生產(chǎn)、檢定記錄的復(fù)查、對(duì)比，未發(fā)現(xiàn)與其他批次在各項(xiàng)指標(biāo)上有明顯差異，因此皮試陽(yáng)性率高基本可以排除TAT批次之間因質(zhì)量問題引起的原因。通過追蹤用戶的使用方法及查閱國(guó)內(nèi)關(guān)于此類問題的一些報(bào)道，發(fā)現(xiàn)TAT皮試陽(yáng)性率高的主要原因是注射皮試劑量過大所致。

有關(guān)TAT皮試液配制使用造成的皮試陽(yáng)性率高的問題，有很多的報(bào)道，如忽視注射器死腔的存在、注射量、膠體滲透壓、年齡等。但有一個(gè)問題是大家都缺乏認(rèn)識(shí)的，那就是TAT的實(shí)際含量問題。根據(jù)《中國(guó)藥典》（2010年版）三部[1]中關(guān)于“破傷風(fēng)抗毒素生產(chǎn)檢定規(guī)程”的規(guī)定，生產(chǎn)3年效期的TAT，所含TAT效價(jià)應(yīng)不低于2 000 IU／mL，“生物制品分裝和凍干規(guī)程”第7條規(guī)定標(biāo)示為1500IU／支的TAT，每支須多加10%～ 20%的效價(jià)附加量，即每支增加150～ 300 IU，另外，分裝時(shí)還須每支補(bǔ)加0.1 mL的分裝附加量。根據(jù)以上規(guī)定，按效價(jià)平均附加量16%計(jì)算（生物檢測(cè)方法誤差率為±（10%～ 20%），因此每支的附加量也為10%～ 20%），每支標(biāo)示為1 500 IU的TAT，實(shí)際TAT含量應(yīng)為1740IU（即1500IU＋1500IU× 16%），如效價(jià)測(cè)定為2 600 IU／mL，則分裝量應(yīng)為每支0.7 mL，再加上0.1 mL的分裝附加量，實(shí)際裝量應(yīng)為0.8 mL／支。因此，瓶簽上所標(biāo)示的1 500 IU只表明每支TAT效價(jià)不低于1 500 IU，并不代表每毫升內(nèi)TAT的實(shí)際含量。實(shí)際生產(chǎn)過程中每批TAT的效價(jià)都不是完全相同的，只能保證TAT效價(jià)不低于2000IU／mL，實(shí)際檢測(cè)有時(shí)可達(dá)3000IU／mL以上。生產(chǎn)廠家通常都是在分裝過程中通過調(diào)整分裝量來(lái)滿足《中國(guó)藥典》（2010年版）三部對(duì)TAT生產(chǎn)的要求。這樣一來(lái)就給TAT在臨床的使用帶來(lái)了不便，特別是在皮試液配制方面。因?yàn)門AT的效價(jià)每批都是不完全相同的，說(shuō)明書上也未標(biāo)明TAT的實(shí)際效價(jià)（如果標(biāo)明實(shí)際濃度又違反了規(guī)程中對(duì)包裝材料的規(guī)定），沒有制品的準(zhǔn)確效價(jià)則稀釋液的準(zhǔn)確濃度或含量就無(wú)從談起?！痘A(chǔ)護(hù)理技術(shù)操作規(guī)程》中TAT皮試液配制方法為：吸取TAT原液0.1 mL，加入0.9 mL的0.9%氯化鈉注射液，充分混勻后，皮內(nèi)注射0.1 mL，20 min后觀察結(jié)果。《基礎(chǔ)護(hù)理技術(shù)操作規(guī)程》要求的內(nèi)涵是 TAT皮試液的每次注射量為 15 IU。而對(duì)于目前上市的TAT制劑來(lái)說(shuō)，其所含TAT均在2 000IU／mL以上，無(wú)論其分裝量是多少，按該方法配制，皮試液中所含TAT均＞20 IU／0.1mL，有時(shí)甚至可高達(dá)30 IU／0.1 mL，這就超出了15IU／0.1 mL的基本要求。而皮試液注射劑量越大，皮試陽(yáng)性率則越高，這是一個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)，也是造成皮試陽(yáng)性率增多的一個(gè)主要因素，這與周桂平等[2]的報(bào)道是一致的。其他造成皮試陽(yáng)性率增高的原因，簡(jiǎn)單分析如下：

注射器死腔問題[2]：1 mL注射器帶5號(hào)針頭死腔為0.07 mL，抽吸TAT至注射器刻度0.1 mL時(shí)，TAT實(shí)際量為0.17 mL，所配皮試液濃度顯然高于標(biāo)準(zhǔn)濃度。抽吸TAT時(shí)因死腔內(nèi)有空氣存在，與TAT混合產(chǎn)生泡沫，排氣時(shí)有部分TAT隨泡沫排出，造成浪費(fèi)。

膠體滲透壓、年齡問題[3]：TAT制劑含有大量異體蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于組織液中的蛋白質(zhì)，其膠體滲透壓高于組織液中的膠體滲透壓，所以在皮內(nèi)注射過程中，可迅速吸引組織液中的水分進(jìn)入皮丘內(nèi)，致使皮丘過大，造成吸收困難，20 min后觀察，注射局部硬結(jié)大，假陽(yáng)性率高。這一現(xiàn)象的發(fā)生，有明顯的年齡差異，青壯年和兒童（＜40歲）陽(yáng)性率最高，而中老年患者陽(yáng)性率略高，60歲以上的老年人，陽(yáng)性率降至20%。這是因?yàn)榍鄩涯旰蛢和つw彈性好，組織液非常飽滿，進(jìn)入皮丘內(nèi)的水分多，而年齡越大，皮膚彈性越差，組織干癟，進(jìn)入皮丘內(nèi)的水分少，甚至沒有。

注射劑量問題[4]：采用減少皮試劑量，延長(zhǎng)觀察時(shí)間的方法，更能準(zhǔn)確地反映TAT的皮試結(jié)果。

因此，要解決TAT皮試假陽(yáng)性率高的問題，必須從以上幾個(gè)方面著手，即配制出相對(duì)準(zhǔn)確濃度的TAT皮試液、減少皮試液的注射量及延長(zhǎng)皮試觀察時(shí)間等。TAT使用說(shuō)明書對(duì)皮試液的規(guī)定為，用 0.9%氯化鈉注射液將抗毒素稀釋 10倍（0.1 mL抗毒素，0.9 mL 0.9%氯化鈉注射液），在前掌側(cè)皮內(nèi)注射0.05 mL，觀察30 min。注射部位無(wú)明顯反應(yīng)者，即為陰性，可在嚴(yán)密觀察下直接注射抗毒素。這個(gè)規(guī)定是有科學(xué)依據(jù)的，這樣配制的皮試液中含有的TAT＞10 IU／0.05 mL的，目的就是模糊了每批TAT之間效價(jià)不同所造成配制的皮試液中TAT含量的差異，使皮試液的TAT含量在一個(gè)相對(duì)恒定的范圍之內(nèi)，這樣可以保證TAT皮試液中TAT的有效含量，減少了皮試的假陽(yáng)性率，也是目前針對(duì)藥典、生產(chǎn)、檢定及臨床使用的一個(gè)綜合性、平衡性的措施。

綜合以上的原因，特別是對(duì)于目前上市的TAT制劑，所含TAT均在2 000 IU／mL以上這個(gè)事實(shí)，建議在實(shí)際工作中配制TAT皮試液時(shí)，首先選擇稀釋液為0.9%氯化鈉注射液1.0 mL／支，TAT l 500 IU／支、l mL注射器、5號(hào)針頭。先用一次性l mL注射器抽吸0.9 mL 0.9%氯化鈉注射液，再抽吸0.1 mL的TAT，充分混勻后，再用酒精消毒前臂內(nèi)側(cè)皮膚，然后皮內(nèi)注射0.05 mL，30 min后觀察結(jié)果。這樣的配制及使用，既保證了皮試用量TAT＞10 IU（采用減少皮試劑量，延長(zhǎng)觀察時(shí)間的方法，更能準(zhǔn)確地反映TAT皮試結(jié)果[4]），杜絕了注射器死腔對(duì)配制皮試液的影響，又減小了皮丘的體積（減小了膠體滲透壓對(duì)皮試結(jié)果的影響），在最大程度上避免了TAT皮試假陽(yáng)性或假陰性的問題，同時(shí)大大降低了觀察患者皮試結(jié)果的難度，也減少了患者作脫敏治療的痛苦，避免藥品浪費(fèi)、減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、減少了護(hù)理工作大量的無(wú)效勞動(dòng)。此方法簡(jiǎn)便易行，誤差小，是一種具有可行性的使用方法。

2 TAT脫敏治療

在TAT皮試出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果后，按說(shuō)明書的要求需作脫敏治療，說(shuō)明書中僅僅給出了脫敏治療的方法及劑量，但是在臨床應(yīng)用時(shí)給操作者造成了困惑，即如何才能按說(shuō)明書的要求完成脫敏治療？結(jié)合目前上市TAT的特點(diǎn)及臨床的實(shí)際應(yīng)用，建議在實(shí)際工作中配制TAT脫敏注射液時(shí)，首先用一次性2 mL注射器抽吸1.8 mL 0.9%氯化鈉注射液，再抽吸0.2mL的TAT，充分混勻后，按0.2、0.4、0.8 mL的劑量（共計(jì)1.4 mL），每間隔30 min觀察無(wú)異常時(shí)注射1次（每次換新針頭），最終將剩余的脫敏注射液（0.6 mL）及未稀釋的TAT合為1針全部注入患者體內(nèi)，完成脫敏治療。這樣既保證了說(shuō)明書對(duì)脫敏治療的要求，又減少了患者的治療痛苦（注射劑量最?。?，在臨床使用時(shí)簡(jiǎn)單易行。

3 建議

3.1 修改根據(jù)《中國(guó)藥典》（2010年版）三部中“關(guān)于破傷風(fēng)抗毒素規(guī)程”的規(guī)定，生產(chǎn)3年效期的TAT，所含TAT效價(jià)應(yīng)不低于1500IU／mL（1500IU／1mL，再每支多加 10% ～ 20%的效價(jià)附加量支），從而保證生產(chǎn)規(guī)格與臨床使用的一致性，使其能符合《基礎(chǔ)護(hù)理技術(shù)操作規(guī)程》對(duì)皮試液配制及使用的要求。

3.2 建議生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的TAT制品為套裝產(chǎn)品，即含注射用TAT和皮試及脫敏治療用TAT注射液（15 IU／mL，2 mL裝量，其中包括0.1 mL皮試量、1.4 mL脫敏治療量）的套裝，這樣既保證了生產(chǎn)符合《中國(guó)藥典》（2010年版）三部中關(guān)于 TAT規(guī)程的規(guī)定，又便于臨床實(shí)際應(yīng)用，還可以使生產(chǎn)企業(yè)增加效益。

總之，TAT的生產(chǎn)與臨床使用，在生產(chǎn)規(guī)格、皮試液配制、脫敏治療過程中存在不一致性，使得TAT在臨床應(yīng)用時(shí)操作人員無(wú)法按《基礎(chǔ)護(hù)理技術(shù)操作規(guī)程》的要求實(shí)施治療，造成了皮試假陽(yáng)性的增多，給患者帶來(lái)了不必要的治療痛苦及費(fèi)用增加。通過以上分析及建議，希望能促進(jìn)TAT在臨床中的合理使用，減少患者的治療痛苦及治療費(fèi)用。

[1] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（2010年版）三部[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010.

[2] 周桂平.兩種配置破傷風(fēng)抗毒素皮試液方法的比較觀察護(hù)理研究[J].護(hù)理研究，1993，5（17）：531.

[3] 張曉云.破傷風(fēng)抗毒素皮試液配制方法的改進(jìn)[J].護(hù)理學(xué)雜志，1999，14（1）：39.

[4] 李麗娜，翁翔.對(duì)正確應(yīng)用破傷風(fēng)抗毒素皮試方法的探討[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2011，30（19）：142.

Tetanus Antitoxin Used in Skin Test and Deallergization Treatment

Yang Yusheng，Zhang Jing(Lanzhou Company of China National Biotech Group，Gansu Lanzhou 730046，China)

Tetanus antitoxin is a liquid preparation obtained by purification following pepsin digestion from the plasma of horses that have been immunized with tetanus toxoid.It is a foreign protein to human with antigenicity and may cause allergy reaction in use.It is of key importance to judge correctly the skin test result and to conduct deallergization for positive cases in practice.False positive or negative results in skin test can be avoided to a maximum degree by means of using an appropriate concentration of skin test fluid of tetanus antitoxin，decreasing the injection dose of skin test liquid，and extending the time of observation.At the same time standard deallergization for positive cases should be given to reduce the anguish of patients.

Tetanus Antitoxin；Skin Test Fluid；Deallergization Treatment

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.09.014

2012-04-16）

楊雨生，男，主治醫(yī)師。研究方向：生物制品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。通訊作者E-mail：adr@vacmic.com