文 章 吳 潔

南華大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,湖南衡陽 421001

動脈粥樣硬化是動脈硬化中最常見的類型，其主要累及大中型的肌彈力型動脈，以主動脈、冠狀動脈及腦動脈最為多見，發(fā)生在冠狀動脈上的動脈粥樣硬化稱為冠狀動脈粥樣硬化。

冠狀動脈粥樣硬化被認為是多因素共同作用的結(jié)果，一種因素認為是中小型的損傷導致的平滑肌細胞增生和動脈粥樣硬化[1]；另一種因素認為是血栓纖維化或血栓形成后，在某些促凝的情況下導致斑塊破裂，引起動脈狹窄[2]。目前有研究證實[3]纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）可以抑制尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）和組織型纖溶酶原激活物 （tPA），成為纖溶系統(tǒng)的重要抑制因子，因此PAI-1與冠狀動脈粥樣硬化的相關(guān)性研究成為人們關(guān)注的焦點，現(xiàn)就兩者的相關(guān)性研究的進展情況進行綜述。

1 PAI-1的基本特性

PAI-1是一種單鏈糖蛋白，由379個氨基酸殘基組成。其基因位于人類7號染色體上大小為12.3 kb。以活性態(tài)、底物態(tài)和潛在活性態(tài)3種形態(tài)存在。潛在活性態(tài)是大多PAI-1的體內(nèi)存在形態(tài)，PAI-1在體內(nèi)分布廣泛，脾臟和肝臟中的PAI-1的含量最高，心臟和腦中PAI-1的含量較低，血漿中PAI-1的含量極少，只有3%～5%，由于PAI-1具有清晨活性最高，夜間活性最低的特點，因此有人認為心梗易在清晨發(fā)生可能與此有關(guān)[4]。

2 PAI-1生物學特性

凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的動態(tài)平衡是血液正常流動的關(guān)鍵，纖溶系統(tǒng)有纖溶酶、纖溶酶抑制物、PA、纖溶酶原和PAI等組成，而PAI-1是纖溶系統(tǒng)調(diào)節(jié)活性的主要因子，屬于絲氨酸蛋白酶抑制物。PAI-1是纖溶酶原激活劑的抑制劑，它的主要作用是促進血栓的形成，PAI-1和tPA形成復合物，阻止纖溶酶原激活，從而使纖維蛋白的降解減少，發(fā)揮其促進血栓形成的生理作用。因此，過多的PAI-1的釋放將會導致血栓的發(fā)生，許多研究表明，PAI-1是血栓發(fā)生的重要機制[5-6]。

3 PAI-1與冠狀動脈粥樣硬化的相關(guān)性

許多研究表明，PAI-1的含量與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展如高血壓、肥胖、糖尿病等傳統(tǒng)危險因素呈正相關(guān)。有研究證實，冠心病患者的血漿PAI-1水平呈升高表現(xiàn)。PAI-1在冠心病合并高胰島素血癥患者冠狀動脈粥樣硬化的進展中也起著相當重要的作用[7]。有人對162例發(fā)生心肌梗塞前的患者進行研究，也發(fā)現(xiàn)PAI-1的水平是升高的。因此認為[8]，PAI-1可作為心梗第1次發(fā)作的獨立危險因素。目前，流行病學的研究亦表明血漿中高水平PAI-1可作為冠心病的獨立危險因素。有報道，發(fā)生粥樣硬化的動脈管壁上PAI-1表達量增加，且PAI-1表達量與動脈粥樣硬化的嚴重程度具有明顯相關(guān)性[9]。有人運用放射顯影技術(shù)測定動脈粥樣硬化中PAI-1的表達水平，研究發(fā)現(xiàn)，重度動脈粥樣硬化PAI-1mRNA的水平較輕中度明顯提高，且差異有統(tǒng)計學意義[10]。另外，據(jù)研究資料表明，低纖溶水平在健康人有增加冠狀動脈粥樣硬化的風險，血管壁中PAI-1mRNA主要在新生的內(nèi)膜細胞表達增加，說明PAI-1的基因表達增加主要與細胞增殖情況相關(guān)，疾病早期，PAI-1主要在細胞外基質(zhì)和內(nèi)膜平滑肌細胞，中期主要在纖維帽內(nèi)平滑肌細胞，所有的結(jié)果均表明，PAI-1與動脈粥樣硬化的嚴重程度呈正相關(guān)[11-13]。

4 PAI-1的致病機制

目前認為PAI-1導致冠狀動脈粥樣硬化的機制主要有以下幾個途徑：①纖溶系統(tǒng)的失衡：PAI-1是纖溶酶原激活物的抑制物，PAI-1的表達水平和活性的增加，就會導致tPA的表達水平下降，引起纖溶蛋白分解活性下降，導致纖維蛋白沉積于血管壁，長此以往，微血栓的不斷大量聚集，最終引起冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生[14]。②管壁纖維化：由于PAI-1的持續(xù)高水平，機體就會處于持續(xù)低纖溶，成纖維細胞的入侵導致基質(zhì)蛋白和膠原沉積，最終使管壁纖維化和僵硬，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生[15]。③基質(zhì)沉積：高水平的PAI-1會使纖溶活性降低，基質(zhì)蛋白酶無法啟動，導致基質(zhì)大量沉積，內(nèi)膜增厚，引起管腔狹窄。

綜上，PAI-1在冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要的作用，血漿中PAI-1水平升高可促進動脈斑塊和動脈血栓的形成，可作為心血管疾病的獨立危險因素，因此，可以通過降低血漿中PAI-1的活性和水平減少冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生，減少和降低冠心病、心肌梗塞等心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生，進而提高患者的生存質(zhì)量。

[1]VaughanDE.PAI-1and atherothrombosis[J].Thromb Haemost,2005,3(8):1879-1883.

[2]張愛元，季祥武，管立學，等.PAI-1基因多態(tài)性與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者預后的相關(guān)性研究[J].中華醫(yī)學遺傳學雜志，2008,25（2）：233-235.

[3]管立學，季祥武，王敬先，等.纖溶酶原激活劑抑制物-1基因啟動子區(qū)-675 4G/5G多態(tài)性與中國人冠心病的關(guān)聯(lián)研究[J].中華醫(yī)學遺傳學雜志，2002,19（5）：393-396.

[4]Gils A,Declerck PJ.Plasminogen activator inhibitor-1[J].Curr Med Chem,2004,11(7):2323-2334.

[5]高天理，張茁，溫紹君，等.短暫腦缺血發(fā)作和腦梗死患者血漿vWF，tPA和PAI-1變化的臨床對照研究[J].北京醫(yī)學，2004,26（2）：86-89.

[6]張玉玲，周淑嫻，雷娟，等.冠狀動脈粥樣硬化性心臟病危險因素與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性及纖溶酶原激活物抑制物1活性的相關(guān)性[J].中國組織工程研究與臨床康復，2007,11（4）：657-658.

[7]Fay WP.Plasminogen，activator inhibitor 1 fibrin and the vascular response to injury[J].Trends Cardiovasc Med，2004，14(5)：196-202.

[8]Chia S，Ludlam CA，F(xiàn)ox KA，et a1.Acute systemic inflammation enhances endothelium-dependent tissue plasminogen activator release in men[J].J Am Coll Cardiol，2003，41(2)：333-339.

[9]Hoffmeister HM，Jur M，Helber U，et a1.Correlation between coronary morphology and molecular markers of fibrinolysis in unstable angina pectoris[J].Atherosclerosis，1999，144(1)：151-157.

[10]雷新宇，鹿育薩.纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）與動脈粥樣硬化的關(guān)系[J].山西醫(yī)科大學學報，2004,35（4）：396-399.

[11]林志，張戈，孫林.凝血纖溶失衡及炎性因子與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的關(guān)系研究進展[J].醫(yī)學綜述，2008,14（24）:3685-3687.

[12]Fibrinogen Studies Collaboration.Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular disease and nonvascular mortality:an individual participant meta-analysis[J].JAMA,2005,294(14):1799-1809.

[13]杜榮品，王立芹.纖溶酶原激活物抑制物-1與動脈粥樣硬化血栓形成的關(guān)系[J].臨床薈萃，2006， 21（19）：1441-1442.

[14]胡淑國，王戰(zhàn)建.纖溶酶原激活物抑制物-1與胰島素抵抗及冠心病[J].實用心腦肺血管病雜志,2001,9（1）：59-61.

[15]陳艷，趙洛沙，鄭紅，等.PAI-1抗原及其啟動子-675位點4G/5G基因多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性研究[J].山東醫(yī)藥，2009,49（5）：61-63.