高立春 王元星 馮耀光

南華大學(xué)附一醫(yī)院心胸外科，湖南衡陽 421000

由于各種良性疾患或惡性病變導(dǎo)致氣管大范圍受損或嚴(yán)重狹窄進(jìn)而影響氣管功能時(shí)，最簡單而有效的方法是使將氣管病變段進(jìn)行環(huán)形切除，并予以重建[1]。研究顯示，“端-端吻合”所允許氣管切除的最長限度為5～6cm，即9～10個(gè)軟骨環(huán)。一旦超過限度，則容易導(dǎo)致吻合口瘺等各種嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[2]，此時(shí)必須進(jìn)行氣管重建，以降低吻合口過高的張力，維持氣道的通暢并保證其正常的生理功能[3]。但目前，仍未有一種能滿足氣管外科需求的理想替代材料出現(xiàn)。目前，組織工程學(xué)技術(shù)的相關(guān)研究成果開始被嘗試應(yīng)用于氣管替代物的研究，并獲得了初步成就?，F(xiàn)就此對其研究現(xiàn)狀及發(fā)展作一綜述。

1 氣管替代材料和移植方法

理想的替代物應(yīng)具備如下優(yōu)點(diǎn)[4]：①密封性好，易彎曲成形且不易塌陷；②無致癌性，與宿主組織相容性好，不易發(fā)生排斥且炎性反應(yīng)?。虎厶娲飪?nèi)壁光滑，有效阻止成纖維細(xì)胞和細(xì)菌的侵入；④有利于上皮細(xì)胞的生長。

1.1 同種異體氣管移植

自Ferguson等于1950年首次報(bào)道以來，經(jīng)各國學(xué)者的不懈努力，雖然獲得了一定的成果[5]，但手術(shù)后的血供障礙、免疫排斥及軟骨壞死等問題一直制約著氣管移植的發(fā)展，使之至今仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段。

1.2 主支氣管移植或自體組織移植

采用主支氣管及自體組織進(jìn)行移植，雖能有效避免排斥反應(yīng)，但采用這種方式不僅存在從體組織取材困難的問題，還會(huì)面臨相互之間結(jié)構(gòu)相差較大的困難，因而，在臨床應(yīng)用上存在較大限制。

1.3 人工氣管移植

目前研制成的人工氣管材料均具有良好的組織相容性和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，在很大程度上已能克服早期實(shí)驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)的多種并發(fā)癥，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，但各自仍然存在著程度不一的缺陷[6]。

1.4 組織工程氣管移植

組織工程氣管應(yīng)用的是具有生物活性和潛在生長能力的自體細(xì)胞，無免疫原性，且對供者氣管的要求較低，與其他移植方式相比，來源更為廣泛。但由于是一個(gè)全新課題，仍有很多問題亟待解決。

2 氣管重建的關(guān)鍵因素

2.1 移植氣管的血運(yùn)建立

氣管分段供應(yīng)血液的解剖特征直接影響了移植過程中血管的吻合。因此，通過何種途徑和方式完成有效的再血管化成為進(jìn)行移植手術(shù)前所必須考慮的問題。具體方法包括利用吻合口新生血管重建血供、采用周圍活組織包裹重建血供甚至可直接重建血供[7]。

2.2 替代材料的免疫原性及免疫反應(yīng)強(qiáng)度

氣管各部分的免疫原性及免疫反應(yīng)強(qiáng)度存在一定的差異，例如，黏膜上皮細(xì)胞強(qiáng)烈表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)類抗原，而軟骨膜部分表達(dá)MHC類抗原（僅在有成纖維細(xì)胞處），軟骨基質(zhì)則不表達(dá)MHC類抗原[8]。因此，必須進(jìn)行免疫抑制治療，以避免吻合口狹窄、壞死等并發(fā)癥并的發(fā)生。減輕免疫反應(yīng)強(qiáng)度的方法主要包括如下幾種：①全程足量使用免疫抑制劑包括環(huán)孢素和他克莫司等，雖然能夠減輕甚至完全抑制免疫排斥反應(yīng)，但也容易導(dǎo)致嚴(yán)重感染甚或惡性腫瘤的發(fā)生。②深低溫冷凍保存移植氣管。深低溫冷凍保存技術(shù)不僅可以保持其原有活性和組織完整性，而且能降低其抗原性，從而避免了許多不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生[7]。因此其發(fā)展前景廣闊。③對移植氣管進(jìn)行放射處理。研究發(fā)現(xiàn)，放射處理能殺傷具有強(qiáng)免疫原性的黏膜上皮細(xì)胞，但對軟骨組織影響輕微，仍可保持其活性[9]。④采用洗滌劑對移植材料進(jìn)行洗滌，以降低其抗原性。這種方法的缺點(diǎn)在于洗滌方法難以掌握，并且容易給氣管軟骨組織帶來損傷。⑤誘導(dǎo)免疫耐受。

2.3 移植氣管組織細(xì)胞的再生

多種因子的調(diào)控都會(huì)對氣管黏膜上皮細(xì)胞再生產(chǎn)生影響，相對來說軟骨再生能力較弱。相關(guān)研究表明：移植早期堿性成纖維細(xì)胞生長因子具有促進(jìn)移植氣管的黏膜再上皮化和再血管化的作用，而骨形態(tài)發(fā)生蛋白在關(guān)節(jié)軟骨的誘導(dǎo)生成中作用良好，具有異位誘導(dǎo)成骨及成軟骨的作用[10]。

3 展望

隨著研究的不斷深入，各種可降解且生物相容性和力學(xué)性能良好的材料被應(yīng)用于人工氣管的相關(guān)研究。如何在移植材料內(nèi)表面引入具備調(diào)節(jié)細(xì)胞生長代謝功能的生長因子和黏附蛋白，防止人工氣管上皮化與血管再生，減少氣道感染，提高力學(xué)性能是目前亟待解決的難題。

當(dāng)前，在生物醫(yī)學(xué)組織工程與血管再造技術(shù)不斷發(fā)展的今天，通過組織工程方法研制出的人工氣管已能在某種程度上有效地解決上述難題。因而，在今后的研究中，理應(yīng)深化該方面的研究，充分利用患者自身的干細(xì)胞，研制出既能滿足彈性要求，又含有類似細(xì)胞外基質(zhì)成分且結(jié)構(gòu)功能與氣管相似的人工氣管，再在此基礎(chǔ)上培養(yǎng)出與氣管壁組織相適應(yīng)的細(xì)胞層，以徹底解決人工氣管的上皮化、血管再生以及免疫排斥反應(yīng)等難題。

[1] 徐洪，陳慧敏，史宏?duì)N.氣管外科技術(shù)的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].國際外科學(xué)雜志，2006，33（5）：365-368.

[2] 史宏?duì)N，徐志飛，秦雄，等.高分子聚合物材料人工氣管移植的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華外科，2004（16）：972-975.

[3] 畢廣良，馬安德.組織工程氣管臨床應(yīng)用的研究與進(jìn)展[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2010，14(2)：309-312.

[4] 王蒿，史宏?duì)N.人工氣管研究進(jìn)展[J].中國修復(fù)重建外科雜志，2011，25（3）：365-368.

[5] Macchiarini P, Jungebluth P, Go T, et al.Clinical transplantation of atissue-engineered airway[J].Lancet, 2008, 372(9655): 2023-2030.

[6] Liu X, Jiang ZY, Qin Y. Carbon-carbon materials and composites for experimentaltracheal reconstruction[J].Zhonghua Er Bi Yan Hon Tou JingWai Ke Za Zhi, 2010, 45(8): 669-673．

[7] 張軼.受體上皮細(xì)胞灌注后大鼠氣管異位移植再上皮化的實(shí)驗(yàn)研究[D].上海：第二軍醫(yī)大學(xué)，2010.

[8] Shaari CM，F(xiàn)arber D, Brandwein MS, et al.Characterizing the antigenicprofile of the human trachea: implications for tracheal transplantation[J].Head Neck, 1998, 20(6): 522-527

[9] Yokomise H, Inui K, Wada H, et a1. High-dose irradiation prevents rejectionof canine tracheal allografts [J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 1994,107(6): 1391,1397.

[10] 梁志波，李小飛，劉錕.同種異體氣管移植的研究及展望[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2008，12(5)：929-932.