沈陳軍 劉曉平

皖南醫(yī)學(xué)院研究生部，安徽省蕪湖市 241002

在自然界中所有具有生命的物體都經(jīng)歷著生老病死，所以衰老（ageing）是生命運(yùn)動的自然過程，存在于任何生命的任何時期，只是不同情況下其速率與程度有所差別。隨著研究的不斷深入，分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，衰老的研究也從整體水平、器官水平逐漸走向細(xì)胞水平、分子水平和基因水平。許多研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)為細(xì)胞衰老跟人類許多疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，如動脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、肌肉萎縮退化、潰瘍的形成、阿爾茨海默氏病、癡呆、糖尿病、免疫以及癌癥。所以根據(jù)衰老的誘發(fā)因素，可以看出相關(guān)的抑癌基因和癌基因的誘導(dǎo)衰老可以抑制腫瘤的發(fā)生，但是當(dāng)衰老功能缺陷時，細(xì)胞就會在癌基因刺激下無限增殖成為腫瘤。因此對細(xì)胞衰老的研究有助于對腫瘤發(fā)生進(jìn)一步了解，并可能為腫瘤的防治提供方法和線索。

1 細(xì)胞衰老的種類

大多數(shù)哺乳動物都經(jīng)歷了生老病死有限定的壽命，對此在四十年前Hayflick就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這一現(xiàn)象是被認(rèn)為是一種能夠防止細(xì)胞無限增殖的保護(hù)機(jī)制，稱為細(xì)胞衰老（cellular senescence）。目前按衰老的機(jī)制不同，將細(xì)胞衰老分為增殖衰老和早熟細(xì)胞衰老兩種類型。

目前將Hayflick發(fā)現(xiàn)的由于增殖代數(shù)增加引起的衰老稱為增殖衰老（replicative senescence），這種衰老通常為細(xì)胞生理性衰老，它與細(xì)胞隨增殖代次增加逐漸丟失端粒末端的序列有關(guān)。當(dāng)端?？s短到某一臨界長度時，端粒功能出現(xiàn)異常，異常的端粒被認(rèn)為是DNA損傷，從而引發(fā)損傷應(yīng)激反應(yīng)（DNA damage response，DDR）：如p53和Rb等腫瘤抑制基因的激活，使得這些異常的細(xì)胞走向衰老或凋亡［1］。除了增殖衰老，近年還發(fā)現(xiàn)了早熟細(xì)胞衰老（premature cell senescence）現(xiàn)象，即細(xì)胞在非端粒信號的刺激下發(fā)生衰老，這種形式的細(xì)胞衰老與端粒的縮短無關(guān)，也與細(xì)胞的具體增殖代次無關(guān)。細(xì)胞早熟衰老最初由Serrano等于1997年在ras基因的研究中揭示，其研究發(fā)現(xiàn)與在永生化細(xì)胞中不一樣，ras在人、鼠原代細(xì)胞表達(dá)不是促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化，而是導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，這種現(xiàn)象被稱為早熟細(xì)胞衰老，這是由DNA損傷、氧化應(yīng)激、抗腫瘤藥物等作用下發(fā)生。Braig和Schmitt［2］研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞衰老還可以在癌基因誘導(dǎo)下發(fā)生，被稱為癌基因誘導(dǎo)衰老（oncogene induced senescence，OIS），這種衰老被認(rèn)為是抑制腫瘤形成細(xì)胞的自我保護(hù)機(jī)制之一。Di Micco等進(jìn)一步證實癌基因誘導(dǎo)衰老是由于癌基因改變DNA的復(fù)制進(jìn)程，激活DNA損傷調(diào)控反應(yīng)所導(dǎo)致，阻斷DNA損傷調(diào)控反應(yīng)可以消除癌基因誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老。

引起細(xì)胞衰老的因素有很多，例如由物理以及各種化學(xué)等不良因素，自由基累積引起的基因損傷或者由細(xì)胞染色體端粒引起的細(xì)胞衰老等，是一種復(fù)雜的、多因素參與的過程，絕大多數(shù)細(xì)胞都會出現(xiàn)這種衰老現(xiàn)象。除了物理化學(xué)因素和端粒酶功能障礙以外，細(xì)胞衰老還可以由癌基因的活化引起。研究表明，將激活的癌基因?qū)胝＜?xì)胞可觸發(fā)防衛(wèi)反應(yīng)，阻止細(xì)胞增殖。有些致癌基因，如c－Myc一方面可觸發(fā)細(xì)胞凋亡，另一方面可激活ras基因，觸發(fā)永久的不可逆轉(zhuǎn)的增殖阻滯，導(dǎo)致細(xì)胞衰老死亡［3～6］。衰老的研究找到了一些相關(guān)的致癌基因，例如普通細(xì)胞過表達(dá)某些致癌基因（如ras／Raf／MEK／ERK信號連級通路上的一些活性元件）。此外，眾所周知幾乎所有的人類癌癥都缺乏功能基因P53／pRb通路，2007年，Sarkisian等［7］揭示ras誘導(dǎo)細(xì)胞衰老與表達(dá)量有關(guān)，低水平表達(dá)可以導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，而表達(dá)量增高則誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。在體外研究中，這兩個關(guān)鍵衰老信號傳遞路線相互協(xié)作，同時也經(jīng)常攜帶突變的基因，從而繞過細(xì)胞衰老反應(yīng)引起了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。以上有關(guān)細(xì)胞衰老的不同概念由于研究者的不同，所以有時早熟衰老又叫加速衰老、應(yīng)激或異常信號衰老或外在衰老等。所以由此可見細(xì)胞誘導(dǎo)領(lǐng)域研究的活躍，對細(xì)胞衰老的研究有助于對腫瘤發(fā)生進(jìn)一步了解，并可能為腫瘤的防治提供方法和線索。

2 細(xì)胞衰老的相關(guān)基因效應(yīng)通路

細(xì)胞衰老的途徑被認(rèn)為是有多重層次的調(diào)控，而且這些層次復(fù)雜冗余。在此基礎(chǔ)上的補(bǔ)充研究認(rèn)為，至少還有四個衰老基因通路。眾所周知細(xì)胞衰老和無限增值受信號通路的調(diào)控，其中包括對p16 INK4a／pRb通路，p19ARF／p53／p21CIP1／WAF1通路和PTEN／p27KIP1通路等方面的研究進(jìn)展。其他的基因已經(jīng)被證實引發(fā)衰老，如表型包括PPP1A、SAHH、Csn2、Arase、BRF1、PGM、IGFBP3、IGFBPrP1、PAI－1、MKK3、MKK6、Smurf2和HIC－5。所有的這些基因都已經(jīng)證實與人的腫瘤有關(guān)。然而如前所述所有的這些基因和通路在序列步驟上都遵照一個有序的過程。

兩個主要的效應(yīng)通路可以引起衰老：p14ARF／p53／p21和INK4／CDK／pRb通路［8］（如圖1）。缺少p53的作用從而誘發(fā)顯性消極的突變體，特殊的p53反義信使RNA，在細(xì)胞培養(yǎng)中寡聚核苷酸或者由病毒引起的癌基因蛋白（例如猿猴病毒T抗原或人乳頭瘤病毒16E6蛋白）充分的延長這幾個類型細(xì)胞的壽命。所以可以認(rèn)為，衰老和p53功能激活是有關(guān)聯(lián)的［9］，也符合端?？s短、DNA損傷關(guān)卡激活和有關(guān)的染色體不穩(wěn)定的結(jié)果。在體內(nèi)研究p53的表現(xiàn)也是一樣的［10］。p53的缺失減弱了細(xì)胞和有機(jī)體的端粒功能障礙的效果，這就說明了p53激活是引起衰老的一個關(guān)鍵的角色作用。

在圖1中看到的涉及衰老的其他p53調(diào)控的蛋白。根據(jù)以往的研究顯示，MDM2蛋白能使p53泛素連接酶活化，還能和p53形成一個自動調(diào)節(jié)相互作用的負(fù)反饋回路［11］。MDM2的超表達(dá)能夠引起p53的降解和其功能喪失。另一個在衰老中基因表達(dá)升高的產(chǎn)物就是p14ARF，它能夠使被MDM2抑制的p53被重新釋放從而恢復(fù)活性，并且它能夠引起纖維母細(xì)胞生長停滯。轉(zhuǎn)基因的鼠胚胎纖維細(xì)胞培養(yǎng)誘導(dǎo)產(chǎn)生了ARF蛋白的復(fù)合體能夠不斷的積累，直到細(xì)胞進(jìn)入了衰老。

另一個就是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）抑制劑p21WAF1，它能夠直接抑制細(xì)胞周期。然而在老鼠的胚胎細(xì)胞中，p21WAF1的缺乏卻不能夠克服細(xì)胞的衰老［12］。這就說明至少還有一個額外的下游因子在衰老中需要p53誘導(dǎo)生長停滯。相反的是，在人體細(xì)胞中卻是不同的，在沒有p21的情況下同源復(fù)合物的一個雙循環(huán)有一個足夠的能力繞過衰老。一些其他的p53因子可能也在此涉及到，例如14－3－3和GADD45，從而抑制細(xì)胞G2和M期的轉(zhuǎn)化，或者myc受體的下調(diào)。

視網(wǎng)膜基底部細(xì)胞瘤易感基因編碼的蛋白pRb也和衰老有關(guān)（圖1）。過表達(dá)的pRb也是一個pRb通路的調(diào)節(jié)劑和CDK抑制劑，也能模仿衰老表現(xiàn)導(dǎo)致生長停滯。而且通過猿猴病毒大T抗原或人乳頭瘤病毒E7癌基因蛋白和腺病毒E1A蛋白誘導(dǎo)pRb的失活，導(dǎo)致細(xì)胞壽命的延長［13～15］。

圖1 衰老效應(yīng)通路線路圖

已知p16INK4a的功能就是通過CDKs來抑制pRb的失活，p16INK4a功能的減弱被認(rèn)為很可能就是產(chǎn)生一個類似pRb的功能減弱一樣。由此可見在幾種人類細(xì)胞中p16INK4a積累越多就會越容易衰老。衰老的纖維母細(xì)胞可能所含的p16INK4a水平至少是早期傳代細(xì)胞的40倍。在永生的腫瘤細(xì)胞系中p16INK4a的缺失是一樣的，并且在體外培養(yǎng)的幾個非致癌的永生細(xì)胞系中也缺乏p16INK4a蛋白的功能。在野生型的老鼠胚胎纖維母細(xì)胞中反轉(zhuǎn)錄表達(dá)特有的p16INK4a能增加這些細(xì)胞永生的幾率。和這些表現(xiàn)一致的是，雖然它們顯示了正常的衰老效應(yīng)動力學(xué)，但是通過定向敲除鼠細(xì)胞p16INK4a基因能夠使這些細(xì)胞比那些正常受控制的細(xì)胞更容易產(chǎn)生永生化。敲除p16INK4a的老鼠能正常的向成年生長并且對生育毫無影響，從而表明個別的INK4蛋白對生長發(fā)育并不是必要的。但是p16INK4a的缺乏卻產(chǎn)生了對自發(fā)性腫瘤發(fā)生的低敏感性，同時在對特定的腫瘤治療方案中能增加這種腫瘤的敏感性。在涉及衰老的通路中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一個信號串?dāng)_。這個信號串?dāng)_很可能就是保證正確的衰老程序功能。而且，在人的原代細(xì)胞中例如myc基因所涉及的所有通路中能夠繞過衰老。myc通過激活CDK2－細(xì)胞周期素A／E復(fù)合物從而繞過CDK4／6的抑制并且誘導(dǎo)產(chǎn)生了Cdk激活磷酸酯酶Cdc25A［16］。然而myc又能誘導(dǎo)p27的降解，因此影響了PETN的抑制效果。最后myc的表達(dá)通過激活催化亞基的轉(zhuǎn)錄來誘導(dǎo)端粒酶的活性［17］。

所有這些步驟，控制這些程序的衰老基因的表達(dá)受到DNA甲基化作用的調(diào)控。在人類的腫瘤中，在這些基因的啟動子區(qū)域發(fā)生了一個遺傳學(xué)的改變，使得CpG島通過異常的DNA甲基化影響了基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，使抑癌基因表達(dá)發(fā)生沉默。在癌癥細(xì)胞中基因展示的超甲基化有多種途徑，包括DNA的修復(fù)、細(xì)胞循環(huán)控制、入侵和轉(zhuǎn)移。超甲基化腫瘤抑制基因BRCA1、p16INK4a、p15INK4b、p14ARF、p73和APC在這中間是沉默不表達(dá)的。最近發(fā)現(xiàn)S－腺苷高半胱氨酸水解酶（SAHH），在對一個獨(dú)立的短片斷發(fā)卡RNA篩選中已經(jīng)被預(yù)先的鑒定出來［18］，它的失活能阻礙p53和p16（INK4）誘導(dǎo)的增殖停滯和衰老。SAHH催化S－腺苷高半胱氨酸水解生成腺苷和高半胱氨酸。在真核細(xì)胞生物中，這是S－腺苷高半胱氨酸清除的主要路線，S－腺苷甲硫氨酸在其依賴的甲級轉(zhuǎn)移酶作用下失去甲基產(chǎn)生一個共同的產(chǎn)物S－腺苷高半胱氨酸，由此來調(diào)節(jié)甲基化的進(jìn)程［19］。有趣的是SAHH的失活抑制了p53的轉(zhuǎn)錄控制和削弱了DNA損傷誘導(dǎo)的p21（Cip1）轉(zhuǎn)錄。在一份206例患者的不同腫瘤組織和正常組織對比資料顯示50%的腫瘤中丟失了SAHH信使RNA。并且SAHH蛋白在對一些結(jié)腸癌中也有影響。見圖1。

通過以上這些相關(guān)通路的具體研究可以發(fā)現(xiàn)細(xì)胞衰老相關(guān)基因之間的關(guān)系，INK4a／ARF（inhibitor of cyclin－dependent kianse 4a／alternative reading fram）基因是新發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene，TSG），p16INK4a和p14ARF分別通過INK4a－CDK4／p16－pRb－E2F1和ARF－MDM2－p53通路履行調(diào)控細(xì)胞周期的職責(zé)。ARF－p53途徑的調(diào)節(jié)主要通過MDM2實現(xiàn)。正常情況下，細(xì)胞中的ARF、MDM2和p53水平很低，ARF主要存在核仁中，MDM2和p53則主要在核質(zhì)中。當(dāng)有外界信號刺激的時候，可以激活p53表達(dá)，p53又可以誘導(dǎo)MDM2基因的轉(zhuǎn)錄，而MDM2又具有泛素連接酶E3的作用，可以誘導(dǎo)p53的泛素化，促進(jìn)p53的降解，降低p53的功能。因此p53和MDM2的相互作用構(gòu)成了這兩種蛋白的負(fù)反饋通路（negative feedback loop）。ARF能拮抗MDM2的上述的作用，通過提高p53的功能穩(wěn)定性或其他尚未知的機(jī)制來調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。

培養(yǎng)成纖維細(xì)胞時在缺乏血清的條件下，當(dāng)E2F1高表達(dá)時能誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期S期并誘導(dǎo)衰老凋亡。用腺病毒載體介導(dǎo)的E2F1基因轉(zhuǎn)移實驗證明，人胃癌、乳腺癌、卵巢癌和結(jié)腸癌細(xì)胞E2F1過表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞生長并誘導(dǎo)衰老和凋亡。E2F誘導(dǎo)凋亡可能包括p53依賴和p53非依賴兩種方式。前者E2F1的高表達(dá)可上調(diào)p14ARF表達(dá)水平，p14ARF能與MDM2結(jié)合使其失活，從而增加p53穩(wěn)定性，或直接刺激p53來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

綜上所述，在細(xì)胞衰老的類型中有增殖衰老和早熟細(xì)胞衰老，研究顯示正常的細(xì)胞增殖隨代次增加逐漸丟失端粒末端的序列［20］，當(dāng)端?？s短到無法維持染色體結(jié)構(gòu)完整性時即可以激活p14ARF，它可以抑制MDM2的功能，從而使p53穩(wěn)定并激活，進(jìn)而促進(jìn)多種靶基因的表達(dá)，其中最重要的就是p21的表達(dá)，p21可以抑制CDK2／cyclin E復(fù)合物的活性，從而使pRb蛋白轉(zhuǎn)化為非活性形式的低磷酸化或去磷酸化狀態(tài)，失活的pRb與E2F轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，使得E2F不能激活細(xì)胞周期必需的基因表達(dá)，進(jìn)而使細(xì)胞停滯在G0／G1期無法進(jìn)入S期從而啟動染色體的復(fù)制完成增殖，從而啟動細(xì)胞衰老。因此增殖衰老主要依賴于p53－p21（Cip1）－pRb－E2F信號通路。

在早熟細(xì)胞衰老的研究中顯示ras誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老與表達(dá)量相關(guān)，低水平表達(dá)ras可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，而高水平表達(dá)ras則誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。黑色素瘤可由痣細(xì)胞惡化形成，痣細(xì)胞可分化成熟，處于生長停滯或衰老狀態(tài)，然而Twist表達(dá)提高會使痣細(xì)胞突破衰老狀態(tài)，發(fā)展成黑色素瘤，所以提示Twist可幫助細(xì)胞突破癌基因誘發(fā)的早熟細(xì)胞衰老保護(hù)機(jī)制［21］。目前研究發(fā)現(xiàn)，ras誘導(dǎo)的細(xì)胞早熟衰老發(fā)生與p53－p21（Cip1）－pRb－E2F或p16INK4a－pRb－E2F信號通路的激活相關(guān)，p53和Rb是兩個主要的細(xì)胞衰老調(diào)控因子。p53－p21（Cip1）－pRb－E2F通路激活始于ATM等對損傷DNA的探測，進(jìn)而以磷酸化的形式激活p53，活化的p53可以上調(diào)p21，后者可以通過抑制CDK2／cyclin E以及CDK4／cyclin D等細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的活性來抑制細(xì)胞增殖。p16INK4a是CDK4、CDK6活性的抑制劑，CDK4／6－cyclin D復(fù)合物可以使pRb磷酸化，并通過E2F的作用激活細(xì)胞周期必需基因的表達(dá)而完成細(xì)胞周期。激活的p16INK4a可以抑制CDK4／6－cyclin D復(fù)合物活性從而阻止pRb的磷酸化，從而使細(xì)胞停滯與G0／G1期無法進(jìn)入S期啟動染色體的復(fù)制完成細(xì)胞周期。所以細(xì)胞周期停滯是細(xì)胞衰老的一個關(guān)鍵特征，研究發(fā)現(xiàn)衰老的細(xì)胞主要含有G1期的DNA含量，因此認(rèn)為衰老細(xì)胞停滯于G1期，不能順利進(jìn)入S期。

3 細(xì)胞衰老在腫瘤抑制中的作用

在前面筆者論述了有關(guān)基因在衰老和腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系以及發(fā)生的效應(yīng)通路，人們知道衰老和腫瘤是有關(guān)系的，隨著年齡的增長，患腫瘤的概率會升高。這是因為當(dāng)細(xì)胞衰老時，DNA損傷修復(fù)的速度趕不上DNA損傷的速度。這時，細(xì)胞可能遭受一下三種命運(yùn)之一：衰老、凋亡和腫瘤。人體中大多數(shù)的細(xì)胞是先經(jīng)歷了衰老，然后經(jīng)歷不可逆地DNA損傷之后走向凋亡。在這時凋亡被認(rèn)為是最后一道屏障，起著防止細(xì)胞癌變的作用。換言之，例如皮膚起皺、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮退化、癡呆、免疫枯竭癥和器官衰老，可能都是長期抑制腫瘤必須付出的代價。研究已經(jīng)證實細(xì)胞衰老是機(jī)體抗腫瘤生長的重要防御機(jī)制，其中DNA損傷修復(fù)機(jī)制位于細(xì)胞抗癌的第一線，如果修復(fù)失敗就可能引起細(xì)胞凋亡或細(xì)胞衰老。

已有體外研究實驗表明，細(xì)胞受癌基因的刺激后可以通過發(fā)生衰老這一途徑來抑制腫瘤的形成，更多的體內(nèi)實驗也證實了這一作用［8］。對PTEN腫瘤抑制因子失活的小鼠前列腺癌模型的研究發(fā)現(xiàn)PTEN缺失時，癌前病變或非致死性腫瘤中可表達(dá)衰老標(biāo)志物而在惡性腫瘤卻不表達(dá)，這種由癌基因誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老是依賴p53的，且PTEN與p53同時缺失并不發(fā)生衰老，而是發(fā)生腫瘤［22］，說明PTEN缺陷時p53參與了細(xì)胞衰老的誘導(dǎo)過程從而抑制了腫瘤的發(fā)生。這種結(jié)果與以前對人前列腺異常的早期階段的研究結(jié)果是相一致的。

Suv39h1蛋白能夠使組蛋白甲基化，誘導(dǎo)異染色質(zhì)灶的形成，在衰老細(xì)胞中可以使促生長基因的異染色質(zhì)沉默。研究顯示ras誘導(dǎo)的鼠淋巴瘤衰老中發(fā)現(xiàn)，Suv39h1活性是必需的，Suv39h1缺陷時，則未見衰老反應(yīng)。因此證實，ras誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老可以抑制淋巴瘤的形成和發(fā)展，但必需Suv39h1的參與。而且研究結(jié)果顯示，在Rb促進(jìn)細(xì)胞衰老的過程中，也需要Suv39h1的參與，如果缺乏則Rb不能促進(jìn)細(xì)胞衰老。由Suv39h1誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老與淋巴瘤發(fā)生之間關(guān)系的研究也發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的細(xì)胞衰老是一種重要的抗腫瘤防衛(wèi)機(jī)制［23］。

以上研究中，盡管所研究的組織類型不同，具體的傳導(dǎo)途徑不同，所需的癌基因也不同，但都表明由癌基因誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老并不僅是細(xì)胞體外培養(yǎng)中所產(chǎn)生的現(xiàn)象，在體內(nèi)，無論是小鼠還是在人類，確實有著抑制腫瘤發(fā)生的重要作用。癌基因誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老主要發(fā)生在癌前病變中，它可以阻止癌前病變進(jìn)一步向惡性腫瘤發(fā)展。與此相對的是抑癌基因，兩者在癌癥的生成中間相互作用，相互制約?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的眾多腫瘤抑制基因，其中有些具有誘導(dǎo)細(xì)胞分化、衰老和凋亡的作用，如果這些相關(guān)基因失活就可能使細(xì)胞擺脫衰老過程，進(jìn)而引發(fā)腫瘤。

4 總結(jié)

腫瘤的發(fā)生是一個復(fù)雜精密的過程，至今還尚未完全搞清楚。腫瘤的發(fā)生也是生物進(jìn)化當(dāng)中一個正常的過程，每個人的體內(nèi)都有可能產(chǎn)生腫瘤。DNA在體內(nèi)復(fù)制的過程中發(fā)生突變，這是有利于物種進(jìn)化的，但是在復(fù)制的過程中出現(xiàn)錯誤，也在所難免。所以生物進(jìn)化是建立在基因突變的基礎(chǔ)之上的，這就必然會帶來一個嚴(yán)重的后果：惡性腫瘤的發(fā)生，因此如何利用細(xì)胞衰老的機(jī)制成為高危人群預(yù)防腫瘤發(fā)生的靶標(biāo)是很有必要的?，F(xiàn)在對腫瘤的治療方法通常都是提高腫瘤抑制基因的活性，但是這種方法會不會加速患者的衰老、導(dǎo)致癡呆等一些與衰老有關(guān)的老年疾??？而且，一些抗衰老的藥物會不會增加患癌癥的風(fēng)險？這些問題都有待進(jìn)一步的研究探討。

而癌基因在腫瘤防治中的作用可以誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，并且這種衰老發(fā)生在癌前病變中。與惡性腫瘤不一樣的是，癌前病變可停止甚至逆轉(zhuǎn)。所以由癌基因誘導(dǎo)的衰老給腫瘤的發(fā)展設(shè)置了障礙。當(dāng)機(jī)體一旦發(fā)生惡性腫瘤，腫瘤細(xì)胞中的衰老并非完全無能為力，只要腫瘤抑制基因重新表達(dá)，或者癌基因失活，腫瘤細(xì)胞仍有衰老的可能。因此細(xì)胞衰老的標(biāo)記物可以作為腫瘤早期標(biāo)志物，為提前發(fā)現(xiàn)腫瘤和腫瘤的產(chǎn)生提供了依據(jù)。但是在復(fù)雜的研究背后，仍然存在問題，如癌基因可以誘導(dǎo)衰老又可以導(dǎo)致癌前病變，這二者孰先孰后值得進(jìn)一步的研究。

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