吳凌 樊瑜波

目前,青光眼已成為全球主要的致盲性眼病之一。它是由多種因素引起的以視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞丟失為特征的神經(jīng)變性疾病,這種視神經(jīng)病變與眼壓(intraocular p ressure,IOP)升高有關(guān),但確切的發(fā)病機制至今仍有許多爭議。有證據(jù)表明篩板(laminacribrosa,LC)處的缺血和作用于該處的機械壓力,在青光眼的軸漿流損害中起著重要作用[1]。評價機械壓力在青光眼視神經(jīng)病變中的作用,了解視盤內(nèi)部和周圍的生物力學(xué)特性,對闡明這種視神經(jīng)病變的發(fā)生機制具有重要意義。

1 視盤生物力學(xué)結(jié)構(gòu)

視盤的生物力學(xué)結(jié)構(gòu)是指視盤的力學(xué)行為環(huán)境,即有關(guān)它的幾何學(xué)形狀、材料性質(zhì)、周邊環(huán)境的力學(xué)行為。壓力作用于組織,組織對這種負荷產(chǎn)生適應(yīng)性改變,發(fā)生組織變形,即張力,當(dāng)組織的張力超過彈性范圍時,其物理損害的方式和模式是能預(yù)測的。視盤的機械負荷主要來自IOP,IOP在負荷組織內(nèi)產(chǎn)生壓力(橫切面的力)和張力(局部變形)[2-3]。位于視盤周圍鞏膜的結(jié)締組織、LC、鞏膜管壁要承受來自IOP的壓力,因此Zeimer等[4]把這類組織稱為視盤的負荷承受組織;認為對某一水平的IOP的力學(xué)應(yīng)答是由負荷承受組織的材料性質(zhì)決定的。Bellezza等[3]提出的有限元素模型(finite elementmodels,FEMs)認為眼組織所承受的壓力取決于眼組織的32維幾何形狀。IOP對眼球產(chǎn)生的壓力,在非視盤區(qū)的鞏膜殼內(nèi)為IOP值的10～17倍;在視盤周圍鞏膜結(jié)締組織內(nèi)為IOP值的30倍;在鞏膜視神經(jīng)穿通道內(nèi)為IOP值的30～100倍;而在LC篩束內(nèi),為IOP值的50～180倍。鞏膜和LC的細胞基質(zhì)是對抗張力、壓力和切應(yīng)力的物質(zhì)基礎(chǔ)。軟組織的力學(xué)實驗證實膠原和彈性蛋白(主要是膠原)有對抗張力的作用,并與組織的彈性有關(guān);而蛋白多糖類物質(zhì)有對抗壓力的作用。因此,一定數(shù)量的各型膠原、彈性蛋白氨基葡聚糖和其他一些細胞外基質(zhì)的成分,決定了組織的材料性質(zhì),從而對施加的壓力產(chǎn)生反應(yīng)。當(dāng)負荷組織沒有受到損傷時,在其彈性范圍內(nèi)所發(fā)生的變形取決于IOP水平和組織的材料性質(zhì)。壓力減低,變形消失表明組織的細胞外基質(zhì)沒有受到損傷。一旦負荷超過組織的彈性范圍,使細胞外基質(zhì)受到損傷如基底膜的破裂、星形細胞和膠質(zhì)細胞的激活等,增大了潛在的與IOP有關(guān)的張力分布的效應(yīng),即使是低水平的IOP,結(jié)締組織也會進一步受到損傷,并通過各種機制使鄰近的軸突和活細胞受到損害[5]。和視盤周圍視網(wǎng)膜相比,急性IOP升高引起視盤表面向后變形。Morgan等[6]的實驗發(fā)現(xiàn)當(dāng)狗的IOP升高時,視盤表面明顯向后變形。通過視盤表面的順應(yīng)性實驗可發(fā)現(xiàn)視盤表面的變形性能。Burgoyne等[7]對18只猴的28只正常眼的順應(yīng)性研究發(fā)現(xiàn):當(dāng)IOP從10 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa)突然升高到45 mmHg時,視盤表面向后約有30 μm 的變形。Heickell等[8]利用激光掃描共焦顯微鏡(confocalscanning laser tomography,CSLT)對30只猴的48只眼進行了156項順應(yīng)性實驗。實驗分為3組,當(dāng)IOP從10mmHg升到30mmHg或45mmHg時,在不同的時間點用10°、15°和20°掃描角來獲取CSLT的圖像,在每一個時間點獲取6個圖像,分析并計算平均視盤位置,用來代表視盤表面在那個時間點的全部位置,用統(tǒng)計學(xué)方法來評價在相同的實驗條件下同一只猴的兩只眼在不同的IOP、不同的順應(yīng)性實驗期內(nèi)每只眼的總變形量。當(dāng)IOP急性升高時,視盤的表面可在10 min內(nèi)迅速發(fā)生變形,變形范圍為15～86μm;總的變形量在不同的個體間各不相同,即使同一個體內(nèi)的兩只眼也有不同;當(dāng)把掃描角從15°增加到20°,能增加對變形量的檢測。Albon等[9]將尸眼的LC用熒光素標(biāo)記,用CSLT觀察發(fā)現(xiàn)其表面容積和張力隨壓力的升高而變化。為進一步了解前鞏膜管和LC對急性IOP升高的反應(yīng),Bellezza等[10]測量了17只猴雙眼在正常和早期青光眼時LC前層的位置和厚度、鞏膜管在Bruch's膜和LC插入處的直徑及視盤連續(xù)4 μm的矢狀切面中每第六張的前鞏膜管壁的幾何形狀。通過分析發(fā)現(xiàn):(1)LC和鞏膜管壁的力學(xué)改變在低水平的IOP時,像一張可擴張的跳躍床,當(dāng)IOP從0 mmHg升到10 mmHg時鞏膜管擴張LC變薄,變得更緊張。(2)隨IOP從10 mmHg急升到30 mmHg時,LC向后凸。在實驗性青光眼中持久的后變形使視盤前面的負荷結(jié)締組織較早出現(xiàn)損害,潛在的結(jié)締組織損害使視盤對后續(xù)實驗中任何水平的IOP都敏感。Sigal等[11]研究發(fā)現(xiàn)視盤的生物力學(xué)和鞏膜的生物力學(xué)性質(zhì)有很大的關(guān)系,并指出不同個體間的鞏膜性質(zhì)可能是導(dǎo)致青光眼的危險因素;眼球的大小和LC的力學(xué)性質(zhì)對視盤的生物力學(xué)也有強烈的影響。

2 視盤的FEMs

有限元素方法是一種與現(xiàn)代計算機技術(shù)相聯(lián)系的理論應(yīng)力分析方法,其優(yōu)點在于:可對具有任意形狀和邊界條件的結(jié)構(gòu)應(yīng)力和位移狀況進行分析,可反復(fù)使用同一模型進行各種加載狀況的計算。結(jié)構(gòu)的數(shù)字幾何模型是由被分割為許多細小的、規(guī)則的條狀塊(有限元素)組成,整個結(jié)構(gòu)的力學(xué)行為來自構(gòu)成元素力學(xué)行為的集合。因此,用有限元素方法構(gòu)建的LC和鞏膜管的計算機模型應(yīng)包含它們的幾何形狀、材料性質(zhì)和邊界條件。建立FEMs的主要目的是了解視盤結(jié)締組織結(jié)構(gòu)對力學(xué)的反應(yīng),即對在各種負荷條件下所產(chǎn)生的壓力和張力的形態(tài)變化。Belleza等[3]第1次建立了13個數(shù)字化的32維幾何模型,代表13個理想化的人眼后鞏膜。每一個模型由900有限元素組成。目的是評價某一水平IOP所產(chǎn)生的、與IOP有關(guān)的壓力對鞏膜管的大小和形狀及視盤周圍鞏膜厚度的影響。發(fā)現(xiàn)在所有的模型中與IOP有關(guān)的壓力在篩網(wǎng)處最大,沿篩束、視盤周圍鞏膜、后鞏膜區(qū)逐漸降低;對某一水平的IOP,鞏膜管的大小和形狀及鞏膜的厚度是視盤結(jié)締組織內(nèi)與IOP有關(guān)的壓力強度的主要決定因素。研究還發(fā)現(xiàn)即使在低水平的IOP時,與IOP有關(guān)的壓力仍是視盤負荷結(jié)締組織內(nèi)的主要壓力。從而支持了作者的觀點:視盤是一個“高壓”環(huán)境,即使在正常IOP水平產(chǎn)生的壓力,也需要強壯的結(jié)締組織來支持。與Donqi等[12]和Edwards等[13]的LC生物力學(xué)分析模型相比,Belleza等[3]的模型雖更多地考慮了幾何學(xué)上的復(fù)雜性和材料的特性,但仍假設(shè)LC的厚度是恒定的,IOP均勻地作用于LC前表面?？紤]到上述因素,Sigal等[14]建立的視盤模型包含了LC、視盤周圍鞏膜、篩板前和篩板后神經(jīng)組織和軟腦膜、視網(wǎng)膜中央血管、鞏膜。將3只猴早期青光眼的雙眼用環(huán)鉆鉆取直徑6 mm的視盤及其周圍鞏膜,石包埋,從玻璃體表面開始向后連續(xù)3 μm厚切片,每只眼約切222～411張片;每一張切片分別染色、照相和繪圖,獲取一系列的矢狀面和橫切面的幾何參數(shù),建立FEMs,分別計算出正常和IOP升高時的壓力、變形和張力。目的是研究視盤周圍鞏膜、篩板前和篩板后結(jié)締組織對視盤內(nèi)整體生物力學(xué)環(huán)境的影響。LC處的張力更多地依賴鞏膜的硬度和厚度、鞏膜管直徑,而不是LC的硬度和視盤的形狀;計算機化的LC處的張力水平具有明顯的生理意義,對青光眼視神經(jīng)病變的發(fā)展有重要作用。更進一步的研究是運用組織形態(tài)學(xué)技術(shù)來收集數(shù)據(jù),建立含有LC、視盤周圍鞏膜、篩板前和篩板后神經(jīng)組織及軟腦膜的、具有個性化特征的人視盤的32維模型。Sigal等[15]把人尸眼經(jīng)過一系列組織學(xué)處理后,將視盤區(qū)域切取一系列2 μm的切片、染色,選取典型的18～21張切片進行照相,建立了含30 000個有限元素(14 000個結(jié)點)的FEMs。通過與虛擬眼驗證,此模型在幾何學(xué)、變形和張力上與真實眼有很好的一致性。

3 臨床意義

目前,臨床上尚無肯定的方法來監(jiān)測視盤在24 h內(nèi)對某一IOP水平的易感性,也還不能評價生理狀態(tài)下晝夜IOP的變化對視盤的影響[3]。因此視盤區(qū)域FEMs的建立可以用來了解視盤的生物力學(xué)環(huán)境,對青光眼視神經(jīng)病變的研究提供了一種新的方法:(1)對負荷組織由IOP引起的機械變化而導(dǎo)致的典型的青光眼視盤凹陷的發(fā)生和發(fā)展提供了一種可試驗的方法。(2)為理解在任意IOP水平上視盤損害的形成,與個體視盤的特殊易感性的關(guān)系提出了新的理念。(3)作用于視盤周圍鞏膜的IOP升高、IOP誘導(dǎo)的基底膜和篩板柱內(nèi)結(jié)締組織的變形,為理解視盤內(nèi)IOP、血流量、營養(yǎng)運輸間復(fù)雜的相互作用提出了新的思路。(4)一旦局部負荷組織受到損害,壓力就會集中在剩余組織,因而在一些眼需要24 h穩(wěn)定的低眼壓,這也是臨床一些患者眼壓降低后仍會出現(xiàn)視盤進行性損害的原因。

目前,視盤的重建過程仍有許多不足。重建過程具有破壞性,需要視盤的切片;由于視盤表面復(fù)雜的幾何形態(tài)、獲取的22維切片信息的有限性使得一些步驟具有主觀性,染色的不均勻使切片的選取也具有主觀性;材料的不確定性等使所建模型有丟失重要幾何信息的危險。構(gòu)成模型的各切片間疊加整齊、空間相等、邊界清楚,也會造成和真實組織的差異[15]。

4 展望

重建視盤模型的目的是為預(yù)測個體視盤組織對某一水平IOP易感性提供科學(xué)的方法,尋找在某一水平IOP時與IOP有關(guān)壓力的主要決定因素,將來新技術(shù)的運用使臨床測量這些參數(shù)成為可能,那么個性化眼的有限元素模型將會成為防止視盤結(jié)締組織受到損害而制定目標(biāo)眼壓的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

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