段永年 吉曉月 孔雙泉

苯丙哌林(benproperine)化學(xué)名是1-［2-(2-芐基苯氧基)-1-甲基乙基］-哌啶，是兼有外周和中樞雙重作用的非麻醉性鎮(zhèn)咳藥，臨床上常用其磷酸鹽，用來(lái)治療急、慢性支氣管炎及臨床上各種原因引起的干咳，本品不抑制呼吸，無(wú)成癮性［1］。文獻(xiàn)［2-3］的合成方法采用乳酸乙酯與 3，4-二氫吡喃為原料，制得四氫吡喃氧基丙酸乙酯，然后經(jīng)過(guò)還原，再與臨芐基苯酚加成、水解得到中間體(2-芐基苯氧基)-2-丙醇，再通過(guò)對(duì)甲苯磺酰氯取代醇羥基，與哌啶反應(yīng)得到產(chǎn)品苯丙哌林。在此提出一個(gè)新的合成方法，用苯酚與苯甲醇制得鄰芐基酚(Ⅰ)，與環(huán)氧乙烷反應(yīng)制得(2-芐基苯氧基)-2-丙醇(Ⅱ)，用氯化亞砜氯取代醇羥基，加入哌啶反應(yīng)即得到產(chǎn)品苯丙哌林(Ⅳ)，再用磷酸成鹽，提純即得目標(biāo)產(chǎn)物磷酸苯丙哌林(Ⅴ)。本反應(yīng)路線簡(jiǎn)單，原料易得，反應(yīng)易控制，相比原工藝有了很大的改進(jìn)，收率較高，成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體合成路線如下:

1 實(shí)驗(yàn)部分

苯酚(98%，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)，苯甲醇(99%，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)，活性氧化鋁(淄博貝爾化工科技有限公司)，環(huán)氧丙烷(天津金鼎順化工有限公司)，苯、甲苯、鹽酸、無(wú)水硫酸鈉、碳酸氫鈉、乙醇、丙酮均為試劑分析純。熔點(diǎn)的測(cè)定用WRS-1型數(shù)字熔點(diǎn)儀測(cè)定。紅外光譜用Bruker IR-FIS-55型紅外光譜儀測(cè)定。

1.1 鄰芐基酚(Ⅰ)的合成 將苯酚188 g(2 mol)、苯甲醇108 g(1 mol)、活性氧化鋁20.4 g(0.2 mol)及甲苯20 ml加入三口瓶中，升溫至180℃反應(yīng)回流除水5 h，分出水分18 ml，降溫，減壓蒸出溶劑及未反應(yīng)的苯酚，減壓收集142℃-146℃，1196Pa餾分。即得到鄰芐基酚(Ⅰ)160 g。(白色結(jié)晶，mp52℃ ～54℃，收率86.8%［4］)。

1.2 (2-芐基苯氧基)-2-丙醇(Ⅱ)的合成 將鄰芐基酚184 g(1 mol)、環(huán)氧丙烷69.7 g(1.2 mol)及50%的氫氧化鈉溶液36 g，加入單口瓶，塞好瓶口，于115℃反應(yīng)6 h。反應(yīng)完畢，加入200 ml苯和400 ml水，用鹽酸調(diào)節(jié)PH至中性，用100 ml×2水洗有機(jī)層，苯層用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，過(guò)濾掉干燥劑可直接進(jìn)行下一步。(蒸出溶劑得到253.5 g粗品，收率100%)。

1.3 (2-芐基苯基)2-氯丙基醚(Ⅲ)的合成 將經(jīng)過(guò)干燥的苯溶液加入吡啶1.5 g，冰水浴降溫，攪拌下滴加氯化亞砜142.8 g(1.2 mol)，反應(yīng)溫度控制在10℃以下，滴完升溫至室溫反應(yīng)1 h，再升溫到80℃反應(yīng)10 h。反應(yīng)完畢，降溫，緩慢加入400 ml水，用碳酸氫鈉調(diào)PH至中性，分出水層，400 ml×2水洗有機(jī)層，減壓蒸餾至無(wú)苯，加入180 ml乙醇，攪拌析晶，過(guò)濾得 216.5 g類(lèi)白色晶體，mp 78℃ ～82℃，收率83.0%。

1.4 苯丙哌林(Ⅳ)的合成 將氯化物216.5 g(0.83 mol)及哌啶325 g加入反應(yīng)瓶中，密封，升溫至140℃ 反應(yīng)三天，反應(yīng)完畢降至室溫，過(guò)濾出固體，濾液減壓蒸除吡啶既得苯丙哌林粗品223 g，收率86.8%。直接進(jìn)行下一步。

1.5 磷酸苯丙哌林(Ⅴ)的合成 上一步得到的苯丙哌林粗品，加入甲苯380 ml，攪拌全溶，用1 mol/L的稀鹽酸300 ml×2洗滌甲苯層，再用300 ml×2水洗，甲苯層加入20%磷酸355 g，攪拌過(guò)夜，分出水層，反應(yīng)液加熱至55℃，加入650 ml丙酮，加熱回流半小時(shí)，冰水浴降溫，過(guò)濾既得成品。白色晶體，264.8 g，mp 149℃ ～152℃，收率 90.2%。

2 結(jié)果與討論

本工藝對(duì)原工藝進(jìn)行了大的改動(dòng)，起始原料為價(jià)廉易得的苯酚和苯甲醇，溶劑為常用的甲苯和丙酮等常規(guī)溶劑，對(duì)甲苯磺酰氯被氯化亞砜代替，價(jià)廉易得。合成步驟的減少，收率的提高，大大降低了成本，更適合工業(yè)化的進(jìn)行。

［1］ 中國(guó)醫(yī)師/藥師臨床用藥指南.第1版:665.

［2］ Schjelderup L，Aasen AJ.The absolute configuration of benproperinium dihydrogen phosphate，an antitussive drug.Chirality，1989，1(1):86-90.

［3］ Ruud-Christensen M，Skjetne T，Krane J，et al.Syntheses of(R)-and(S)-proxyphylline.Acta Chem Scand:B，1984，38(4):331-333.

［4］ 鄭玉林，潘莉等.鄰芐基酚的合成工藝的改進(jìn).中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2000，10(4):291-292.