李方方， 徐燕麗， 張秀群， 張學(xué)忠

伏立康唑預(yù)防侵襲性真菌感染有效性及安全性的薈萃分析

李方方， 徐燕麗， 張秀群， 張學(xué)忠

目的系統(tǒng)評價伏立康唑在預(yù)防侵襲性真菌感染（invasive fungal infections，IFI）中的有效性及安全性。方法計算機檢索Pub Med、Cochrane Library、EMbase、CNKI、CBM、VIP數(shù)據(jù)庫，收集伏立康唑預(yù)防深部真菌感染的隨機對照試驗，檢索時間從建庫至2011年12月。由2位研究者按照納入標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻、提取資料和評價質(zhì)量后，采取Rev Man 5.0軟件進行薈萃分析。結(jié)果共納入4個研究，1 288例患者。薈萃分析結(jié)果提示：伏立康唑、兩性霉素B兩組預(yù)防失敗率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝0.75，95%CI（0.32～1.77），P＝0.52］，伏立康唑組嚴(yán)重不良反應(yīng)率低于兩性霉素B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝0.15，95%（0.04～0.55），P＝0.005］；伏立康唑、氟康唑兩組IFI發(fā)生率［OR＝0.62，95%CI（0.35～1.09），P＝0.09］、視覺異常發(fā)生率［OR＝1.14，95%CI（0.59～2.18），P＝0.07］的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；伏立康唑預(yù)防成功率高于伊曲康唑組［OR＝1.96，95%CI（1.35～2.84），P＝0.0004］、不良反應(yīng)發(fā)生率低于伊曲康唑組［OR＝0.54，95%CI（0.37～0.78），P＝0.001］，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，而兩組不良反應(yīng)致用藥終止發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝2.05，95%CI（0.74～5.72），P＝0.017］。結(jié)論伏立康唑在預(yù)防IFI中表現(xiàn)出高效低毒性臨床特點，近年來臨床應(yīng)用越來越受青睞，其價值有待時間的進一步考驗。

伏立康唑； 兩性霉素B； 氟康唑； 伊曲康唑； 侵襲性真菌感染； 薈萃分析； 系統(tǒng)評價

侵襲性真菌感染（invasive fungal infections，IFI）是免疫缺陷患者、抵抗力較差患者的主要致病、致死原因，包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實質(zhì)器官或骨髓移植、粒細胞缺乏患者以及接受系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療患者等。念珠菌屬和曲霉屬是2種常見的病原真菌，在過去的數(shù)十年，氟康唑廣泛應(yīng)用于白念珠菌感染患者［1-4］，然而隨著白念珠菌感染率下降，非白念珠菌及曲霉感染率成上升趨勢，其臨床應(yīng)用受到限制，兩性霉素B雖然是高效的廣譜抗真菌藥物，但其不良反應(yīng)較大［5］，而近年來廣譜唑類藥物（伊曲康唑、伏立康唑）等新興藥物開始廣泛用于IFI患者。IFI一旦發(fā)生，病死率高，近年來，雖然對IFI的認(rèn)識和診斷水平有所提高，但IFI仍存在診斷困難、治療療程長、病死率高等問題，故IFI的有效預(yù)防有著較高的臨床價值。眾所周知，伏立康唑主要用于免疫缺陷患者中的進行性的、可能威脅生命的真菌感染，而無預(yù)防用藥指征，但近年來臨床上為提高IFI的有效預(yù)防率，伏立康唑作為預(yù)防用藥越來越多。現(xiàn)為進一步客觀評價伏立康唑在預(yù)防侵襲性真菌感染中的有效性，本研究采用系統(tǒng)評價方法評價伏立康唑預(yù)防侵襲性真菌感染的隨機對照研究，并結(jié)合臨床，對其利弊進行全面評價，以期為臨床應(yīng)用提供可靠依據(jù)。

材料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)

（一）研究類型 隨機對照試驗，無論是否采用盲法。

（二）研究對象 惡性腫瘤、實質(zhì)器官或骨髓移植、化療等免疫系統(tǒng)功能嚴(yán)重低下患者，無肝腎功能不全等。

（三）干預(yù)措施 伏立康唑與兩性霉素B比較；伏立康唑與氟康唑比較；伏立康唑與伊曲康唑比較。

（四）結(jié)局指標(biāo) 預(yù)防失敗率、成功率；不良反應(yīng)發(fā)生率。

二、檢索策略

以“伏立康唑、真菌感染、真菌血癥、念珠菌病、念珠菌感染、曲霉菌病、曲菌病、曲霉病、曲霉感染”檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI，1994—2011.12）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM，1978—2011.12）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP，1989—2011.12）。以“voriconazole、fungemia、aspergillosis、candidiasis”等檢索Pub Med（1966—2011.12）、Cochrane Library（2011年第12期）、Embase（1974-2011.12）。隨機對照試驗檢索采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊檢索策略，其他檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定，并用Google Scholar、讀秀學(xué)術(shù)搜索等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻，追查已納入數(shù)據(jù)庫的參考文獻。

三、資料提取和質(zhì)量評價

由2位研究者分別閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。2位研究者交叉核對納入試驗的結(jié)果，對有分歧而難以確定其是否納入的試驗通過討論或由第3位研究者決定其是否納入。缺少的資料通過電話或信件與作者聯(lián)系予以補充。按照預(yù)先制定的資料提取表提取以下內(nèi)容：① 一般資料，包括題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻來源；② 研究特征，包括研究對象的一般情況、干預(yù)措施等；③ 測量指標(biāo)等。

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的質(zhì)量評價方法用統(tǒng)一的質(zhì)量評價表對納入研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價［6］：①采用何種隨機分配方法，方法是否正確；②是否進行分配隱藏，方法是否正確；③ 是否采用盲法，對哪些人實施了盲法；④ 有無數(shù)據(jù)缺失，若有失訪或退出時，是否采用意向性（ITT）分析法；⑤ 是否存在選擇性報告研究結(jié)果；⑥ 是否存在其他方面的偏倚。如果所有6項質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性最??；如果其中任何1項或多項質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足或不清楚，則該研究存在中等度偏倚的可能性；如果其中任何1項或多項質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，則該研究存在高度偏倚的可能性。質(zhì)量評價由2位研究者獨立進行并交叉核對，如遇分歧通過討論或請第3位研究者協(xié)助解決。

四、統(tǒng)計分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0軟件進行薈萃分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）為療效分析統(tǒng)計量，計量資料采用均數(shù)差（s）為療效分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均以95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。若納入研究具有足夠的一致性（P＞0.05和I2＜50%）時，采用固定效應(yīng)模型進行分析；若納入研究存在異質(zhì)性時，分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析。若各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無臨床意義時，采用隨機效應(yīng)模型。如各組間異質(zhì)性過大，則采用描述性分析。必要時采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。

結(jié) 果

一、文獻檢索結(jié)果

初檢到相關(guān)文獻4 498篇文獻，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文題和摘要排除非隨機對照試驗、重復(fù)發(fā)表、非臨床研究文獻，初篩得到28篇文獻，進一步閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻后最終納入4項研究［7-10］，共1 288例患者（圖1）。

圖1 文獻篩選過程FIG.1.Literature search and selection of published reports

二、納入研究的一般情況和質(zhì)量評價

見表1、2。

三、薈萃分析結(jié)果

4項研究均比較了伏立康唑與對照藥物用于預(yù)防真菌感染的有效性及安全性，然主要指標(biāo)及次要指標(biāo)不盡相同。薈萃分析結(jié)果顯示伏立康唑預(yù)防IFI有效性與兩性霉素B、氟康唑間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而其療效高于伊曲康唑，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；伏立康唑預(yù)防IFI安全性與兩性霉素B（嚴(yán)重不良反應(yīng)率）、氟康唑（視覺異常發(fā)生率）、伊曲康唑（總不良反應(yīng)率、不良反應(yīng)致用藥終止發(fā)生率）間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

伏立康唑與兩性霉素B相較納入1項研究［7］，該研究表明伏立康唑組預(yù)防治療失敗率與兩性霉素B組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝0.75，95%CI（0.32～1.77），P＝0.52］（圖2），而伏立康唑組嚴(yán)重不良反應(yīng)率低于兩性霉素B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝0.15，95%（0.04～0.55），P＝0.005］（圖3）。該研究也表明兩組在確診、疑似IFI發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而在預(yù)防失敗患者中CT顯示肺浸潤者伏立康唑組低于兩性霉素B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

伏立康唑與氟康唑療效比較納入1項研究［9］，該研究表明伏立康唑、氟康唑組間的預(yù)防治療IFI發(fā)生率 ［OR＝0.62，95%CI（0.35～1.09），P＝0.09］（圖2）、視覺異常發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝1.14，95%CI（0.59～2.18），P＝0.07］（圖3）。該文提供IFI發(fā)生率是在180 d時的結(jié)局指標(biāo)，而該研究也表明365 d時2組間IFI發(fā)生率的差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義，2組間在180 d時無菌生存（fungal-free survival，F(xiàn)FS）率的差異也無統(tǒng)計學(xué)意義，曲霉為兩組發(fā)生IFI的主要病原體，該研究顯示兩組研究的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（未提供數(shù)據(jù)）。伏立康唑與伊曲康唑療效比較納入2項研究［8，10］，2項研究間在預(yù)防成功率（P＝0.40，I2＝0%）方面無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模式行薈萃分析，該研究表明伏立康唑組預(yù)防治療成功率高于伊曲康唑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝1.96，95%CI（1.35～2.84），P＝0.0004］（圖2）。Marks等［8］的研究表明伏立康唑組不良反應(yīng)發(fā)生率低于伊曲康唑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝0.54，95%CI（0.37～0.78），P＝0.001］（圖3），將各不良反應(yīng)分組分析后發(fā)現(xiàn)伏立康唑在惡心、嘔吐、腹瀉的發(fā)生率均低于伊曲康唑組，而肝毒性、視覺異常則高于伊曲康唑組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），而在頭痛方面，2組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.79）。Mattiuzzi等［10］的研究表明2組間不良反應(yīng)致用藥終止發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝2.05，95%CI（0.74～5.72），P＝0.017］（圖3）。

表1 納入研究的一般情況Table 1.Main characteristics of the randomized controlled trials included in the meta-analysis

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價Table 2.Methodological quality assessment of the randomized controlled trials included in the meta-analysis

圖2 伏立康唑與各對照組預(yù)防用藥有效性比較FIG.2.Comparison between voriconazole and comparators in terms of efficacy in prophylactic use

圖3 伏立康唑與各對照組預(yù)防用藥安全性比較FIG.3.Comparison between voriconazole and comparators in terms of safety in prophylactic use

討 論

本系統(tǒng)評價共納入4項研究［7-10］，均為英文文獻。4項研究中伏立康唑與兩性霉素B比較1項［7］（主要指標(biāo)為預(yù)防治療真菌感染失敗率）、與氟康唑比較1項［9］（主要指標(biāo)為預(yù)防IFI發(fā)生率）、與伊曲康唑比較2項［8，10］（主要指標(biāo)為預(yù)防真菌感染成功率），其中2項［8-9］為多中心 RCT，2項［7，10］為單中心RCT，4項研究均提供了不良反應(yīng)發(fā)生率方面的數(shù)據(jù)。本系統(tǒng)評價納入的4項研究均對結(jié)局指標(biāo)進行了明確的定義，然各研究間相同指標(biāo)的定義也有不盡相同之處，故研究結(jié)果不排除有偏倚可能。

伏立康唑于2002年被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市［11］。目前劑型有口服和注射劑，口服生物利用度高，主要對念珠菌屬（包括光滑念珠菌及克柔念珠菌）、新型隱球菌、曲霉屬、鐮刀霉屬和莢膜組織胞漿菌等病原真菌均有較好抗菌活性，對曲霉療效可達到兩性霉素B水平，但對接合菌類（如毛霉等）無抗菌活性，不良反應(yīng)為肝功能損害和視覺改變（約1／3患者），該類藥物的作用機制為通過抑制真菌細胞膜麥角甾醇的生物合成，使真菌細胞膜合成受阻，影響細胞膜的通透性而抑制其生長，并可抑制真菌孢子轉(zhuǎn)變?yōu)榫z體。兩性霉素B為傳統(tǒng)的廣譜抗真菌藥物，具有很強的抗菌效果，然而其嚴(yán)重肝腎毒性等不良反應(yīng)率高，故其鹽類、脂質(zhì)體等復(fù)合制劑受到重視［12］，減輕其不良臨床事件，但依然限制了其臨床應(yīng)用。氟康唑抗菌譜相對較窄，主要對白念珠菌有抗菌活性，對侵襲性曲霉及非白念珠菌中的克柔念珠菌等無效［13-16］。伊曲康唑的抗菌譜也較廣，與伏立康唑同屬于唑類抗真菌藥，但其口服吸收少、生物利用度低，靜脈用藥則對溶媒有獨特的要求，易與其他藥物間產(chǎn)生藥物相互作用［17］。

伏立康唑作為新一代的唑類抗真菌藥，以其較強的廣譜抗菌療效及相對較好的臨床安全性，近年來越來越為臨床醫(yī)師所接受，其臨床應(yīng)用價值尚有待時間的考驗。

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Efficacy and safety of voriconazole in prophylaxis of invasive fungal infections：a meta-analysis

LIFangfang，XUYanli，ZHANGXiuqun，ZH ANGXuezhong. （DepartmentofHematology，NanjingHospitalAf filiatedtoNanjingMedicalUniversity，Nanjing210006，China）

ObjectiveTo systematically review the efficacy and safety of voriconazole in the prophylaxis of invasive fungal infections.MethodsThe Pub Med，Cochrane Library，EMbase，CNKI，CBM，VIP databases were searched for an interval from outset of each database through December 2011 to find out the randomized controlled trial of voriconazole in prophylaxis of deep fungal infections.Two reviewers independently assessed the quality of the included studies and extracted relevant data.The Review Manager（version 5.0）software was used to analyze the data.ResultsA total of 4 studies involving 1 288 patients were included.Meta-analysis showed that there was not significant difference between voriconazole and amphotericin B in terms of prophylaxis failure rate［OR＝0.75，95%CI（0.32-1.77），P＝0.52］，incidence of IFI［OR ＝0.62，95%CI（0.35-1.09），P＝0.09］and incidence of paropsis［OR＝1.14，95%CI（0.59-2.18），P＝0.07］.The incidence of adverse effects was significantly lower in voriconazole-treated patients than in amphotericin B-treated patients［OR＝0.15，95%CI（0.04-0.55），P＝0.005］and itraconazole-treated patients［OR＝0.54，95%CI（0.37-0.78），P＝0.001］.The rate of successful prophylaxis in voriconazole-treated patients was significantly higher than in the itraconazole group ［OR＝1.96，95%CI（1.35-2.84），P＝0.0004］.The incidence of the adverse events leading to discontinuation of treatment was similar between voriconazole and itraconazole［OR＝2.05，95%CI（0.74-5.72），P＝0.017］.ConclusionsAs a highly effective and low toxic antifungal agent，voriconazole is usually used for prophylaxis of invasive fungal infections.Its real value in this situation remains to be confirmed.

voriconazole； amphotericin B； fluconazole； itraconazole； invasive fungal infection； meta-analysis； systematic review

R978.5

A

1009-7708（2012）06-0453-06

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）血液科，210006。

李方方（1987—），女，碩士研究生，主要從事白血病臨床診療與研究。

徐燕麗，E-mail：xuyanli62＠sohu.com。

2012-04-18

·論著·