趙輝 吳燕 劉麗平 張福成

[摘要] 目的：摸索鹽酸左西替利嗪片體外溶出度測(cè)定條件。方法：依據(jù)《中國(guó)藥典》2010年版和有關(guān)的參考文獻(xiàn)，采用正交試驗(yàn)，考察溶出介質(zhì)（0.1 mol/L鹽酸溶液、pH 6.8的磷酸鹽緩沖液及水）、轉(zhuǎn)速（50、75、100 r/min）、取樣時(shí)間（5、15、30 min）三個(gè)因素對(duì)鹽酸左西替利嗪片體外溶出度測(cè)定的影響，采用紫外分光光度法，在230 nm波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度并計(jì)算溶出度。結(jié)果：鹽酸左西替利嗪檢測(cè)濃度為2~10 μg/ml（r=0.999 8），平均回收率為99.98%，RSD=0.28%；選擇槳法，以水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75 r/min，取樣時(shí)間點(diǎn)為30 min是鹽酸左西替利嗪片溶出度測(cè)定條件。結(jié)論：本法簡(jiǎn)便、可靠、準(zhǔn)確，適合鹽酸左西替利嗪片溶出度的測(cè)定。

[關(guān)鍵詞] 鹽酸左西替利嗪片；溶出度；正交試驗(yàn)；紫外分光光度法

[中圖分類號(hào)] R917 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[文章編號(hào)]1673-7210（2011）11（c）-034-03

Conditions test of Levocetirizine Dihydrochloride Tablets dissolution

ZHAO Hui, WU Yan, LIU Liping, ZHANG Fucheng

Department of Pharmacy, General Hospital of Air Force, Beijing 100142, China

[Abstract] Objective: To explore the conditions test of Levocetirizine Dihydrochloride Tablets dissolution in vitro. Methods: According to the methods of Chinese Pharmacopoeia (2010 edition) and other references, the influence to the dissolution conditions of Levocetirizine Dihydrochloride Tablets, such as dissolution mediums (0.1 mol/L hydrochloric acid solution, pH 6.8 phosphate buffer solution, water as medium), rotation speeds (50, 75, 100 r/min), and sampling time (5, 15, 30 min) were investigated by orthogonal experiment. The absorbance and release rate of solution were determined by UV spectrophotometry at 230 nm. Results: The assay displayed a good linearity over the concentration range of 2-10 μg/ml (r=0.999 8) with an average recovery was 99.98% (RSD=0.28%). Paddle method was adopted by using water as the solvent, and the rotation speed at 75 r/min with sampling time was 30 min. Conclusion: The method is simple, reliable and accurate, and it can be applied to determine dissolution of Levocetirizine Dihydrochloride Tablets.

[Key words] Levocetirizine Dihydrochloride Tablets; Dissolution; Orthogonal experiment; UV spectrophotometry

過(guò)敏性疾病是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，藥物治療是控制過(guò)敏反應(yīng)的主要手段，目前臨床上常用H1受體拮抗劑。鹽酸左西替利嗪片作為新型抗組胺藥，具有口服吸收迅速、受體選擇性高、臨床療效強(qiáng)、副作用小、安全性好等多方面優(yōu)點(diǎn)[1-2]，是治療過(guò)敏性疾病的首選藥物。本文采用正交試驗(yàn)，對(duì)溶出介質(zhì)、轉(zhuǎn)速及取樣時(shí)間點(diǎn)3個(gè)影響因素進(jìn)行考察，建立了適宜的溶出方法，并采用紫外分光光度法測(cè)定體外溶出度，為產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

ZRS-8G 型智能溶出試驗(yàn)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；島津UV-2401型紫外分光光度計(jì)、BT125D電子天平（北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司）。

1.2 試藥

鹽酸左西替利嗪對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)：100659-200401）；鹽酸左西替利嗪片（UCB Farchim SA 瑞士公司生產(chǎn)，批號(hào)：200904，規(guī)格：5 mg）；鹽酸（北京化工廠，批號(hào)：20081209）；磷酸二氫鉀（北京化工廠，批號(hào)：20060613）；氫氧化鈉（北京化工廠，批號(hào)：20080916）；蒸餾水（空軍總醫(yī)院自制）。

2 溶出度測(cè)定方法的建立

2.1 測(cè)定波長(zhǎng)的選擇

精密稱取105℃干燥至恒重的鹽酸左西替利嗪對(duì)照品適量，分別以0.1 mol/L鹽酸溶液、pH 6.8的磷酸鹽緩沖液（0.2 mol/L磷酸二氫鉀250 ml、0.2 mol/L氫氧化鈉溶液118 ml，用水稀釋至1 000 ml[3]）及蒸餾水為溶劑配制成濃度為5.56 μg/ml的溶液，再以對(duì)應(yīng)溶劑為空白對(duì)照，用20 mm厚度的比色杯，在200~400 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描，結(jié)果3種溶液均在230 nm波長(zhǎng)處有最大吸收。3種溶液的紫外掃描光譜，見(jiàn)圖1。

2.2 空白輔料干擾試驗(yàn)

精密稱取空白輔料適量，置50 ml量瓶中（相當(dāng)于主藥濃度為5.56 μg/ml），加振搖，1×104 r/min離心2 min，取上清液作紫外掃描，并記錄譜圖。見(jiàn)圖1。

由圖1可見(jiàn)，溶出介質(zhì)的不同對(duì)于相同濃度鹽酸左西替利嗪的吸光度值幾乎無(wú)影響，3種溶出介質(zhì)所配制的空輔溶液對(duì)主藥的含量測(cè)定無(wú)干擾。

2.3 線性回歸試驗(yàn)

精密稱取“2.1”項(xiàng)下干燥至恒重的鹽酸左西替利嗪對(duì)照品25 mg，置500 ml容量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，配成50 μg/ml母液，精密量取母液2、4、5、6、7、8、10 ml，分別置于50 ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，依次配制檢測(cè)濃度為2、4、5、6、7、8、10 μg/ml的系列濃度溶液，于230 nm處測(cè)定吸光度值A(chǔ)，以吸光度（A）對(duì)濃度（C）計(jì)算回歸方程為：A=0.064C+0.008 9，r=0.999 8，表明鹽酸左西替利嗪在2~10 μg/ml范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。

2.4 儀器精密度試驗(yàn)

取“2.3”項(xiàng)下5 μg/ml溶液，于230 nm波長(zhǎng)處平行測(cè)定吸光度值6次，計(jì)算RSD。結(jié)果顯示，RSD=0.05%，表明儀器精密度良好。

2.5 加樣回收率試驗(yàn)

取“2.3”項(xiàng)下的50 μg/ml母液4.4、5.5、6.6 ml，并置于50 ml容量瓶中，平行制備3份，各加入處方量的空白輔料，水溶解定容，搖勻，1×104 r/min離心2 min，取上清液測(cè)定吸光度值，計(jì)算回收率。見(jiàn)表1。

2.6 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)

取“2.3”項(xiàng)下5 μg/ml溶液于0、1、2、4、8 h時(shí)分別測(cè)定吸光度值，計(jì)算RSD。結(jié)果顯示，RSD=0.48%。

2.7 樣品含量測(cè)定

取“2.1”項(xiàng)下干燥至恒重的鹽酸左西替利嗪對(duì)照品20 mg，用蒸餾水溶解稀釋最終配成5 μg/ml的測(cè)定濃度作為對(duì)照溶液；取鹽酸左西替利嗪片20片，稱重，研磨后取樣（相當(dāng)于5 mg主藥）置于100 ml容量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，1×104 r/min離心2 min后吸取上清液1 ml置于10 ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得樣品溶液，以水為空白，在波長(zhǎng)230 nm處分別測(cè)定對(duì)照及樣品溶液的吸光度值，用外標(biāo)一點(diǎn)法計(jì)算樣品含量為100.0%。

2.8 溶出度的測(cè)定方法[4]

取鹽酸左西利嗪片樣品6片，分別稱重，溶出溫度為37℃，溶出介質(zhì)體積為900 ml，分別按正交試驗(yàn)表中的組合設(shè)定溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速及取樣時(shí)間點(diǎn)，取溶出液10 ml，并立即補(bǔ)加10 ml溶劑于溶出杯中，溶出液于1×104 r/min離心2 min后吸取上清液作為供試溶液；另精密量取“2.3”項(xiàng)下50 μg/ml母液5 ml，置于50 ml的容量瓶中，加對(duì)應(yīng)的溶出介質(zhì)稀釋至刻度，制成5 μg/ml的對(duì)照品溶液；取上述供試和對(duì)照品溶液在230 nm處測(cè)定吸光度值，計(jì)算片劑的溶出度。

3 溶出試驗(yàn)條件的選擇[5]

3.1 正交試驗(yàn)優(yōu)選方案

以溶出預(yù)實(shí)驗(yàn)中單因素考察結(jié)果為基礎(chǔ)，選擇槳法，溶出介質(zhì)為900 ml，溶出溫度為37℃，采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法篩選適宜的溶出條件，選用L9（34）表安排試驗(yàn)[6]，因素水平見(jiàn)表2。

3.2 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案及結(jié)果

按照正交表的設(shè)計(jì)，照“2.8”項(xiàng)下的溶出度測(cè)定方法測(cè)定樣品的溶出度，以鹽酸左西替利嗪片的溶出度作為考察指標(biāo)。見(jiàn)表3。

根據(jù)正交試驗(yàn)結(jié)果，選出最佳組合為A3B2C3，即取樣時(shí)間為30 min，轉(zhuǎn)速為75 r/min，溶出介質(zhì)為水。以正交試驗(yàn)的結(jié)果中極差值R來(lái)判斷，極差值越大，該因素影響越大，由此試驗(yàn)可見(jiàn)各因素影響次序由大至小為C>B>A，即取樣時(shí)間點(diǎn)對(duì)樣品的溶出度影響較大，其次是轉(zhuǎn)速，溶出介質(zhì)的影響最小。

3.3 鹽酸左西替利嗪片溶出因素水平趨勢(shì)分析[6]

根據(jù)表3的結(jié)果繪制樣品的溶出因素水平趨勢(shì)圖（其中以3種因素為橫坐標(biāo)，以每種因素中每個(gè)水平的平均溶出度即K1平均值、K2平均值、K3平均值為橫坐標(biāo)繪制柱狀圖），見(jiàn)圖2。由溶出因素水平趨勢(shì)圖可見(jiàn)，取樣時(shí)間30 min比15 min有明顯提高；轉(zhuǎn)速方面，75 r/min和100 r/min基本無(wú)差別，若以質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)30 min溶出80%為衡量標(biāo)準(zhǔn)，轉(zhuǎn)速選擇75 r/min；溶出介質(zhì)之間基本無(wú)差別，但由于水的水平考察均值最高，且操作簡(jiǎn)單易得，能節(jié)省試驗(yàn)成本，減少試驗(yàn)操作，因此選水為溶出介質(zhì)能很好地評(píng)價(jià)鹽酸左西替利嗪片的溶出度。

綜上所述，從3個(gè)因素的考察結(jié)果來(lái)看，鹽酸左西替利嗪片溶出度適宜的測(cè)定方法可以選擇A3B1C3，即取樣時(shí)間為30 min，轉(zhuǎn)速為75 r/min，溶出介質(zhì)為水。

4 討論

藥物的溶出度是指藥物從片劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度，是評(píng)價(jià)制劑品質(zhì)和工藝水平的一種有效手段，可以在一定程度上反映主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質(zhì)、生產(chǎn)工藝等差異，也是評(píng)價(jià)制劑活性成分生物利用度和制劑均勻度的一種有效標(biāo)準(zhǔn)，能有效區(qū)分同一種藥物生物利用度的差異。

溶出度試驗(yàn)是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗(yàn)方法。溶出度研究試驗(yàn)主要包括：介質(zhì)的選擇，介質(zhì)體積的選擇，溶出方法（轉(zhuǎn)籃法與槳法）的選擇，轉(zhuǎn)速的選擇，取樣時(shí)間，溶出度測(cè)定方法的驗(yàn)證，批內(nèi)溶出度均一性試驗(yàn)及批間的重現(xiàn)性試驗(yàn)等。本實(shí)驗(yàn)中，溶出度測(cè)定方法采用紫外分光光度法，考察的0.1 mol/L鹽酸溶液、pH 6.8的磷酸鹽緩沖液及水三種溶出介質(zhì)中，相同主藥濃度的最大吸收波長(zhǎng)及吸光度值無(wú)差異，于是僅選取以水為溶劑，進(jìn)行了溶出度測(cè)定的方法學(xué)驗(yàn)證，驗(yàn)證結(jié)果表明，空輔對(duì)主藥含量測(cè)定無(wú)干擾，于系列濃度范圍內(nèi)（2~10 μg/ml）線性關(guān)系良好，回收率等均符合要求，可以用作鹽酸左西替利嗪片溶出度的測(cè)定。

本實(shí)驗(yàn)中在進(jìn)行溶出度測(cè)定條件篩選時(shí)，由正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出該藥在酸性及近中性介質(zhì)中的溶出行為基本無(wú)差異，通常情況下，溶出介質(zhì)首選水，轉(zhuǎn)速及取樣時(shí)間點(diǎn)對(duì)片劑的溶出度影響較大。本研究采用正交試驗(yàn)，通過(guò)考察溶出介質(zhì)、轉(zhuǎn)速及取樣時(shí)間，得出了簡(jiǎn)單、快速測(cè)定該藥片劑的溶出度測(cè)定條件，可以用于同類性質(zhì)的藥物片劑及膠囊劑的溶出度測(cè)定。

[參考文獻(xiàn)]

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[3]國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典[S].二部.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄177.

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[6]陳前進(jìn),張雷,王國(guó)強(qiáng),等.格替沙星片溶出度測(cè)定條件的優(yōu)選實(shí)驗(yàn)[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào),2001,17(5):278-279.

（收稿日期：2011-06-28）

[通訊作者] 張福成（1959.5-），主任藥師，碩士研究生；研究方向：醫(yī)院制劑。