張海鄰 余 剛 鄔宇芬 胡曉光 李昌崇

2007年12月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組在參考國外指南的基礎(chǔ)上制定了《兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(試行)》(以下簡稱《兒童慢性咳嗽指南》)[1]，明確了兒童慢性咳嗽的定義是咳嗽持續(xù)時(shí)間>4周，并將慢性咳嗽分為特異性咳嗽和非特異性咳嗽，其中后者指咳嗽為主要或唯一表現(xiàn)，胸部X線片未見明顯異常的慢性咳嗽，并提出了一個(gè)供臨床參考的兒童慢性咳嗽診斷程序圖。但該程序圖是否普遍適用于國內(nèi)兒童慢性咳嗽病因診斷，還需各級醫(yī)院的臨床醫(yī)生進(jìn)一步應(yīng)用和評估。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 本研究為前瞻性設(shè)計(jì)，由3名經(jīng)培訓(xùn)的呼吸科醫(yī)生負(fù)責(zé)慢性咳嗽患兒的納入和隨訪，對符合納入條件的患兒按病因診斷流程進(jìn)行診斷和治療，于初診后2周、1個(gè)月和3個(gè)月分別進(jìn)行門診或電話隨訪，對初診病因診斷進(jìn)行修正，確定最終病因診斷。分析溫州地區(qū)兒童慢性咳嗽的常見病因，探討病因診斷中需要注意的問題。

1.2 病因診斷流程 參考文獻(xiàn)[1，2]對入選患兒進(jìn)行程序化診斷，慢性咳嗽的病因診斷遵循以下4條原則：①全面采集病史，包括耳鼻咽喉和消化系統(tǒng)疾病史；②根據(jù)病史選擇有關(guān)檢查，由簡單到復(fù)雜；③先檢查常見病，后檢查少見?。虎茉\斷和治療兩者同步或順序進(jìn)行。具體步驟如下：①詳細(xì)詢問病史，包括有關(guān)咳嗽的特征，相關(guān)因素，伴隨癥狀，起病年齡，最初起病情況(有無異物吸入、嗆咳史等)、既往疾病史(尤其是鼻炎、鼻竇炎、喘息、免疫狀況)，生長發(fā)育史，家族史，過敏史，傳染病接觸史(尤其是百日咳和結(jié)核病)，近期相關(guān)的檢查，治療情況等。②全面體檢，體檢不僅針對呼吸系統(tǒng)，也兼顧其他系統(tǒng)，必要時(shí)行專科會(huì)診體檢。③據(jù)病史、體檢提示的診斷線索進(jìn)行相應(yīng)的輔助檢查，無明確診斷線索者首選胸部影像學(xué)檢查、肺功能檢查和過敏原檢測。④根據(jù)以上線索進(jìn)行初步診斷并予治療。⑤仍不能診斷或初步治療無效者選擇性行鼻竇影像學(xué)檢查、PPD試驗(yàn)，必要時(shí)進(jìn)行24 h pH值監(jiān)測及氣管鏡檢查或診斷性治療，部分患兒行誘導(dǎo)痰檢查，逐步評估得出初步診斷。最終診斷根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)、輔助檢查和治療反應(yīng)得出。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 呼吸道感染和感染后咳嗽(respiratory infections and postinfectious cough ，PIC)、咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)、上氣道咳嗽綜合征(upper airway cough syndorme，UACS)、 胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux cough，GERC)、心因性和習(xí)慣性咳嗽(psychogenic and habitual cough，PC)、嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎(eosinophilic bronchitis，EB)等診斷標(biāo)準(zhǔn)均參考《兒童慢性咳嗽指南》[1]。變應(yīng)性咳嗽(atopic cough，AC)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)《咳嗽的診斷與治療指南》[2]：①刺激性干咳，多為陣發(fā)性，白天或夜間咳嗽，油煙、灰塵、冷空氣和講話等容易誘發(fā)咳嗽，常伴有咽喉發(fā)癢；②肺通氣功能正常，氣道高反應(yīng)性檢測陰性。③具有下列指征之一：過敏物質(zhì)接觸史；皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(AST)陽性；血清TIgE或SIgE增高；咳嗽敏感性增高。④排除CVA、EB等其他原因引起的慢性咳嗽。⑤抗組胺藥物和(或)糖皮質(zhì)激素治療有效。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)符合以下條件者被納入：①由溫州醫(yī)學(xué)院附屬育英兒童醫(yī)院呼吸科3名固定醫(yī)生接診的慢性咳嗽初診患兒；②年齡≤14歲；③以咳嗽為主要癥狀，無喘息，咳嗽持續(xù)時(shí)間>4周，胸部X線檢查未見明顯病變，肺紋理增多、透亮度增加不屬于明顯病變[3]；④能夠配合完成慢性咳嗽病因診斷流程，并且完成隨訪者。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 滿足以下任一項(xiàng)者被排除：①既往已診斷為先天性支氣管肺發(fā)育不良、纖毛不動(dòng)綜合征、氣道異物、肺結(jié)核及肺部腫瘤等疾病患兒；②胸部X線片示肺不張、肺浸潤影、支氣管擴(kuò)張等明顯異常者。

1.6 分組 為便于與國內(nèi)同類研究的結(jié)果[4]比較，依據(jù)年齡分為～3歲、～6歲和～14歲組。

1.7 隨訪內(nèi)容 3名固定的呼吸科醫(yī)生負(fù)責(zé)患兒隨訪。根據(jù)初步診斷給予相應(yīng)治療，并在初診后2周門診隨訪，評估療效并決定是否需要進(jìn)一步檢查，修正初診病因。初診后1個(gè)月門診或電話隨訪評估療效，修正初診病因。初診后3個(gè)月再次電話(必要時(shí)門診)隨訪咳嗽是否再發(fā)等，修正初診病因。

1.8 療效判斷方法 按照咳嗽癥狀評分方法[5]結(jié)合其他臨床癥狀綜合評定療效。咳嗽癥狀完全消失為治愈；日間咳嗽癥狀評分≤2分和夜間咳嗽癥狀評分≤2分，并持續(xù)48 h為緩解；未達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)，但咳嗽評分在原來的基礎(chǔ)上下降為部分緩解。自然緩解是指未經(jīng)用藥緩解或雖有用藥但時(shí)間上無相關(guān)性(停藥兩周或以上)癥狀緩解。初診后治療3個(gè)月咳嗽未見緩解者視為病因不明。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 病因分布以某種病因占病因總數(shù)的百分比表示，其中病因總數(shù)系單病因和復(fù)合病因的總和。構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2008年1月至2010年12月符合入選標(biāo)準(zhǔn)，能完成慢性咳嗽病因診斷流程和隨訪的患兒739例進(jìn)入分析(圖1)。隨訪完成率97.5%(739/758例)。男457例，女282例。年齡8個(gè)月至14歲，～3歲組174例(23.5%)，～6歲組288例(39.0%)，～14歲組277例(37.5%)。1～4季度分別納入103例(13.9%)、247例(33.4%)、96例(13.0%)和293例(39.7%)。

圖1 研究對象納入及排除流程圖

Fig 1 The flow chart of including and excluding procedure

2.2 輔助檢查 247/739例(33.4%)胸部X線片示兩肺紋理增多增粗，175例(23.7%)有肺部透亮度增加。副鼻竇柯瓦氏位X線攝片110例，診斷為上頜竇炎46例(41.8%)；行副鼻竇冠狀位CT檢查125例，診斷為全副鼻竇炎52例(41.6%)，上頜竇炎30例(24.0%)，篩竇炎16例(12.8%)。行胸部CT檢查74例，1例(1.4%)血管造影提示右肺動(dòng)脈發(fā)育不良，6例(8.1%)見彌漫性肺容量增加，13例(17.6%)見充氣不均。行常規(guī)肺通氣功能檢查321例，187/321例(58.3%)示小氣道功能改變和(或)FEV1降低，其中在常規(guī)肺功能檢查后行支氣管激發(fā)試驗(yàn)者249例，陽性126例(50.6%)，可疑陽性18例(7.2%)。行支氣管舒張?jiān)囼?yàn)9例，陽性4例(44.4%)。行脈沖震蕩檢查72例，提示氣道阻力增高54例(75.0%)。

過敏原AST陽性178/377例(47.2%)；血SIgE升高 192/513例(37.4%)，結(jié)合年齡TIgE升高或SIgE有一項(xiàng)升高236/513例(46.0%)。行纖維支氣管鏡檢查27例，4例(14.8%)為氣管性支氣管，23例(85.2%)為支氣管炎癥性改變。行食道24 h pH值監(jiān)測14例，分別計(jì)算Demeester總積分均>12.70。行誘導(dǎo)痰檢查23例，3例(13.0%)嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)計(jì)數(shù)>0.03，3例(13.0%)中性粒細(xì)胞升高，5例(21.7%)可見脫落上皮細(xì)胞。

2.3 初診和最終病因診斷 在6種主要病因的675例慢性咳嗽兒童中，有496例的初診和最終診斷相符，初步診斷準(zhǔn)確率為73.5%(表1)。

表1 675例慢性咳嗽患兒6種主要病因初診和最終診斷結(jié)果

Notes Total rate of accuracy in 496 cases was 73.5%. UACS:upper airway cough syndorme; CVA: cough variant asthma; AC: atopic cough; PIC: respiratory infections and postinfectious cough; PC: psychogenic and habitual cough; GERC: gastroesophageal reflux cough

初診時(shí)254例患兒診斷為UACS，其中188例予相應(yīng)治療治愈或有效確診。11例(4.3%)自然緩解，6例(2.4%)查支原體抗體陽性，加用白三烯受體拮抗劑后緩解，考慮為PIC。13例(5.1%)行支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性，22例(8.7%)加用支氣管擴(kuò)張劑緩解，考慮為CVA。7例(2.8%)加用白三烯受體拮抗劑和抗組胺藥后緩解，考慮為AC。4例(1.6%)表現(xiàn)為單咳，逐漸有眨眼等動(dòng)作，耳鼻喉科會(huì)診均未見異常，考慮PC，予心理治療后緩解。3例(1.2%)為病因不明。

初診時(shí)204例患兒診斷為CVA，其中152例(74.5%)予白三烯受體拮抗劑或支氣管擴(kuò)張劑，隨訪3個(gè)月緩解確診。27例(13.2%)支氣管擴(kuò)張劑治療無效，經(jīng)耳鼻喉科會(huì)診或鼻竇影像學(xué)檢查考慮為UACS，給予相應(yīng)治療緩解。20例(9.8%)有明顯的特應(yīng)征史，予支氣管擴(kuò)張劑療效不佳，加用抗組胺藥或激素后癥狀緩解考慮為AC。2例(1.0%)夜咳為主要表現(xiàn)，食道24 h pH監(jiān)測考慮為GERC，消化科會(huì)診給予相應(yīng)治療后緩解。3例(1.5%)為病因不明。

初診時(shí)88例患兒考慮為AC，血TIgE均高于同年齡組正常值或有sIgE增高或有過敏原AST陽性。49例(55.7%)予抗組胺藥或加用白三烯受體拮抗劑緩解，隨訪3個(gè)月無反復(fù)確診。27例(30.7%)癥狀反復(fù)，其中10例行支氣管激發(fā)試驗(yàn)，17例加用支氣管擴(kuò)張劑后緩解考慮為CVA。7例(8.0%)自然緩解考慮為PIC。1例(1.1%)食道24 h pH值監(jiān)測考慮為GERC，予相應(yīng)治療后緩解。4例(4.5%)為病因不明。

初診時(shí)123例患兒考慮為PIC，85例予祛痰藥或白三烯受體拮抗劑治愈或自然緩解確診。19例耳鼻喉科會(huì)診考慮為UACS，3例食道24 h pH值監(jiān)測考慮為GERC，予相應(yīng)治療均緩解。5例(4.1%)支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性，考慮為CVA。4例(3.3%)支氣管鏡檢查診斷為氣管性支氣管，1例(0.8%)CTA檢查考慮為右肺動(dòng)脈發(fā)育不良。4例(3.3%)為病因不明。

2.4 病因最終診斷 最終診斷為單病因680/739例(92.0%)，依次為UACS 237例(32.1%)(鼻炎-鼻竇炎186例，咽炎51例)，CVA 219例(29.6%)，PIC 109例(14.8%)，AC 76例(10.3%)，PC 25例(3.4%)GERC 9例(1.2%)，其他5例(0.7%)(氣管性支氣管4例，右肺動(dòng)脈發(fā)育異常1例)。雙病因45例(6.1%)，其中CVA合并GERC 3例，UACS合并AC 13例，UACS合并CVA 20例，UACS合并PC 6例，CVA合并 PC 3例。病因不明 14例(1.9%)。

不同年齡組兒童慢性咳嗽病因分布如表2所示，～3歲組PIC比例較高(58例，33.3%)，～6歲組UACS比例較高(114例，39.6%)，～14歲組CVA比例較高(103例，37.2%)，該3種病因在各年齡組間的構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PC主要見于～14歲組(χ2=12.844，P<0.05)。

表2 各年齡組兒童慢性咳嗽的病因分布

Notes UACS:upper airway cough syndrome; CVA: cough variant asthma; AC: atopic cough; PIC: respiratory infections and postinfectious cough; PC: psychogenic and habitual cough; GERC: gastroesophageal reflux cough

3 討論

本研究為通過修正診斷來追索兒童慢性咳嗽病因的前瞻性設(shè)計(jì)研究。在研究設(shè)計(jì)時(shí)充分考慮到兒童慢性咳嗽的診斷流程較為復(fù)雜的因素，①形成了慢性咳嗽病因診斷應(yīng)遵循的4條原則，在一定程度上保證參與研究的不同醫(yī)生間在診斷流程上的一致性。②由于溫州育英兒童醫(yī)院在溫州市為最大、最權(quán)威的兒童醫(yī)院，極大地保障了3個(gè)月的隨訪率達(dá)到97.5%。③由于兒童慢性咳嗽的療效判定標(biāo)準(zhǔn)以兒童或家長對咳嗽頻度的主觀表述，同時(shí)固定3名醫(yī)生初診與隨訪在一定程度上防止和降低了信息偏倚。

本研究對739例慢性咳嗽患兒進(jìn)行程序化診斷，最終725例(98.1%)明確病因，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[6，7]。診斷為單病因680例(92.0%)，其中UACS(32.1%)、CVA(29.6%)、PIC(14.8%)和AC(10.3%)所占比例較高，其他病因包括PC 25例、GERC 9例、氣管性支氣管4例、右肺動(dòng)脈發(fā)育異常1例等。Donato等[8]報(bào)道不同年齡兒童的慢性咳嗽病因不同。本研究也發(fā)現(xiàn)不同年齡組的病因不盡相同，PIC是～3歲組的常見病因；～6歲組以CVA或UACS多見，PC 多見于～14歲組。不同年齡常見病因不同的主要原因與兒童氣道、鼻竇的解剖發(fā)育特點(diǎn)和免疫特點(diǎn)有關(guān)，因此在兒童慢性咳嗽的病因診斷中要注意年齡特點(diǎn)。本研究還發(fā)現(xiàn)納入的慢性咳嗽患兒以2、4季度為多，分別占33.4%和39.7%，主要原因是這兩個(gè)季度為呼吸道感染和特應(yīng)性疾病好發(fā)季節(jié)，提示氣候因素對兒童慢性咳嗽有重要影響。

本研究提示，溫州地區(qū)兒童慢性咳嗽的第1位病因是UACS，顯著高于福州地區(qū)2008至2009年研究結(jié)果[9]和重慶地區(qū)2008至2009年研究結(jié)果[4]。UACS并非為單一的疾病，而是指各種鼻炎(過敏性及非過敏性)、鼻竇炎、慢性咽炎、慢性扁桃體炎、鼻息肉和腺樣體肥大等上氣道疾病引起的慢性咳嗽綜合征。本組237例UACS中鼻炎-鼻竇炎191例，咽炎46例，其中75例合并扁桃體肥大，32例合并腺樣體肥大。UACS最常見于～6歲組，該年齡段的兒童鼻竇逐漸開始發(fā)育，但常由于扁桃體或腺樣體的肥大堵塞鼻竇開口影響引流，加上兒童不會(huì)正確擤鼻涕，會(huì)導(dǎo)致鼻和鼻竇炎癥。本課題組既往研究發(fā)現(xiàn)[10]，有痰咳嗽、晨起咳嗽和咽喉壁膿涕、咽喉壁淋巴濾泡等咽部異常的陽性率顯著高于其他病因，可為臨床醫(yī)生提供診斷線索。

CVA為本組病例的第2位病因，構(gòu)成比顯著低于福州和重慶地區(qū)的研究結(jié)果[4，9]。本研究中有76例(10.3%)臨床診斷為AC，可能是本組CVA比例較低的原因之一。AC患兒均伴有血TIgE高于同年齡組正常值或SIgE增高或過敏原AST陽性，10例行支氣管激發(fā)試驗(yàn)均為陰性，予支氣管擴(kuò)張劑治療1周無效，給予抗組胺藥物和白三烯受體拮抗劑治療后緩解。AC是日本學(xué)者Fujimura等[11]于1992年首先提出，臨床特點(diǎn)為持續(xù)性干咳但無氣道高反應(yīng)性，可有個(gè)人過敏史或SIgE水平升高。AC的生理特征是咳嗽敏感性增高而無氣道高反應(yīng)性，沒有呼出氣NO水平增高，支氣管肺泡灌洗液中嗜酸細(xì)胞升高不明顯，是一種不同于CVA的獨(dú)立疾病[12]。本課題組既往研究[10]發(fā)現(xiàn)，CVA組夜間咳嗽的比例顯著高于AC組，而其他臨床特點(diǎn)相仿。CVA診斷的基本條件是支氣管舒張劑對咳嗽治療的有效性，如果無法進(jìn)行氣道高反應(yīng)性檢查，可通過觀察應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑1周的療效鑒別CVA和AC[12]。但由于兒童誘導(dǎo)痰和呼出氣NO檢查比較困難，尤其是肺功能檢查在年幼兒有較大的局限性，同時(shí)在應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑的同時(shí)常合并使用抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑或激素等其他藥物，使得臨床醫(yī)生對CVA的診斷有很大的主觀性，CVA有過度診斷的可能[13,14]。

本組病例中～3歲組的首位病因是PIC，和新加坡Chow等[15]報(bào)道相似。許多病原微生物如百日咳桿菌，結(jié)核桿菌，病毒(特別是呼吸道合胞病毒、副流感病毒、巨細(xì)胞包涵體病毒)，肺炎支原體，衣原體等引起的呼吸道感染是年幼兒童慢性咳嗽常見的原因。這些病因引起的咳嗽可能伴有其他癥狀，如百日咳可能會(huì)有痙攣樣咳嗽，支原體可能會(huì)有發(fā)熱等，但也有很大一部分患兒的伴隨癥狀并不明顯[16，17]。這些感染可引起氣道炎癥和暫時(shí)性的氣道高反應(yīng)[15]。此外，年幼兒由于生理及免疫功能發(fā)育尚不完善，容易發(fā)生反復(fù)呼吸道感染，如果患兒尚未從前一次呼吸道感染痊愈又接著下一次呼吸道感染，咳嗽的病程也會(huì)延長[16]。

本研究6種單病因的675例慢性咳嗽兒童中，有496例的初診和最終診斷相符，初步診斷準(zhǔn)確率為73.5%，其中UACS的初診準(zhǔn)確率最高，達(dá)到79.3%。但必須強(qiáng)調(diào)的是仍有26.5%的兒童需要在隨訪中根據(jù)療效選擇進(jìn)一步檢查明確，還有14例(1.9%)病因不明，因此慢性咳嗽的病因診斷應(yīng)該是觀察、等待和回顧的過程[16]。此外部分慢性咳嗽患兒常有雙病因存在，這就增加了診斷和治療的復(fù)雜性。本研究發(fā)現(xiàn)有雙病因45例(6.1%)，均在隨訪過程中確診。

《兒童慢性咳嗽指南》提出了一個(gè)兒童慢性咳嗽的診斷程序圖[1]。經(jīng)過幾年的應(yīng)用和臨床研究，本研究提出幾點(diǎn)建議供商榷：①對符合慢性咳嗽定義的患兒在仔細(xì)詢問病史、全面體格檢查的基礎(chǔ)上應(yīng)常規(guī)行胸部X線片檢查，這是診斷程序的基礎(chǔ)，而肺功能檢查受年齡影響較大，不應(yīng)列為常規(guī)，本組739例患兒僅393例(53.2%)行常規(guī)肺通氣功能或脈沖振蕩檢查，因此應(yīng)將“胸部X線片和(或)肺通氣功能檢查”改為“胸部X線片檢查”。 ②增加AC的診斷。6歲以上兒童應(yīng)將支氣管激發(fā)試驗(yàn)作為CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，無法配合支氣管激發(fā)試驗(yàn)且應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑1周療效不佳者應(yīng)考慮診斷為AC[12]。③本研究顯示PIC 109例(14.8%)，而GERC僅 9例(1.2%)，因此診斷性治療中“按UACS、CVA、GERC順序進(jìn)行”建議改為“按UACS、CVA、PIC、AC的順序進(jìn)行”。④ 對所有慢性咳嗽患兒進(jìn)行“包圍式”檢查是不現(xiàn)實(shí)的，選擇應(yīng)有針對性[10]。本研究在2009年開展了誘導(dǎo)痰檢查，但成功率比較低，在取得標(biāo)本的23例患兒中，僅3例提示EOS>0.03，均為確診CVA患兒?？紤]到輻射對兒童的損傷，CT也不宜常規(guī)開展，因此，各種輔助檢查的價(jià)值及指征也有待進(jìn)一步研究。

本研究的不足之處和局限性：①本研究均為門診患兒，因隨訪時(shí)間較長，期間家長自行服用的合并用藥可能影響咳嗽轉(zhuǎn)歸；②輔助檢查如誘導(dǎo)痰開展情況不理想等也會(huì)影響最終的結(jié)果。

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