劉 永 徐建忠 徐 珍

胃癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，每年全球有近99萬(wàn)的新發(fā)病例和近74萬(wàn)的死亡病例，發(fā)展中國(guó)家占其中的70%以上［1］。隨著人口老齡化，胃癌的發(fā)病情況也發(fā)生變化，65歲以上的高齡胃癌患者逐漸增多。高齡胃癌患者多數(shù)起病隱匿，確診時(shí)多為晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，化療成為主要的治療手段。但高齡患者由于年老體弱，重要臟器功能衰退，且合并多種基礎(chǔ)疾病，一般狀況不佳，很多不能耐受全身靜脈化療，而口服藥物化療則容易被大多數(shù)患者所接受。替吉奧膠囊(S－1)是新一代口服氟尿嘧啶(5－Fu)類藥物，用藥方便且毒性較低。我們從2010年8月至2012年8月應(yīng)用低劑量替吉奧一線治療高齡晚期胃癌36例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.材料與方法

1.1 材料 治療組共36例，男性24例，女性12例;年齡(65～85)歲，中位年齡71歲;所有患者均經(jīng)胃鏡或術(shù)后病理證實(shí)，中、低分化腺癌21例，黏液腺癌7例，印戒細(xì)胞癌5例，管狀腺癌2例，肝樣腺癌1例;TNM分期(UICC)均為Ⅳ期，其中腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移17例，肝轉(zhuǎn)移11例，肺轉(zhuǎn)移3例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例，盆腔轉(zhuǎn)移2例;至少有1個(gè)可測(cè)量病灶;Karnofsky評(píng)分(KPS)60～70分;預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;以前未接受過(guò)化療;重要臟器功能基本正常;無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥如消化道出血、梗阻、穿孔、阻塞性黃疸等。另取32例不愿接受化療的高齡晚期胃癌患者(KPS評(píng)分60～70分)作為對(duì)照組。兩組患者的年齡、性別、臨床病理學(xué)特征等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法 治療組給予低劑量替吉奧膠囊(商品名維康達(dá)，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司)口服化療，40mg/次，每日2次，于早晚餐后各服1次，連服14天，之后停藥7天，此為1個(gè)周期，3個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。每個(gè)周期前后監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。對(duì)于一般狀況不佳，臨床癥狀較明顯的患者聯(lián)合最佳支持治療。對(duì)照組給予最佳支持治療。兩組中的最佳支持治療均不使用抗腫瘤中藥制劑。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 以CT、MRI等判斷病灶大小，按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)［2］，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，以CR+PR計(jì)算客觀有效率(RR)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR);對(duì)CR、PR和SD的病例，4周后再進(jìn)行療效確認(rèn)。

1.3.2 不良反應(yīng) 按照WHO抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)觀察和評(píng)價(jià)治療組的不良反應(yīng)，分為0～Ⅳ度。

1.3.3 一般狀況變化 對(duì)治療前后的Karnofsky評(píng)分進(jìn)行比較，以治療后KPS評(píng)分≥治療前評(píng)分為一般狀況改善或獲益。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有顯著性。

2.結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組36例均完成3個(gè)周期化療，且可評(píng)價(jià)客觀療效，其中完全緩解(CR)0例，部分緩解(PR)9例，穩(wěn)定(SD)16例，進(jìn)展(PD)17例。治療組和對(duì)照組的客觀有效率(RR)分別為22.2%和3.1%，疾病控制率(DCR)分別為58.3%和32.3%，兩組差異均有顯著性(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組的臨床療效比較［例(%)］

2.2 不良反應(yīng) 治療組36例中血液學(xué)毒性較常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少，多為Ⅰ～Ⅱ度，僅有1例發(fā)生Ⅲ度粒細(xì)胞減少，但及時(shí)予粒細(xì)胞集落刺激因子支持后恢復(fù)。消化道反應(yīng)也較常見(jiàn)，主要有食欲下降、輕度惡心等，少數(shù)患者出現(xiàn)腹瀉和口腔黏膜炎，但癥狀較輕且可耐受。另外，治療組中部分患者出現(xiàn)疲乏。其他不良反應(yīng)有色素沉著、肝功能損害、周圍神經(jīng)毒性等，多為Ⅰ度。無(wú)治療相關(guān)性死亡患者。見(jiàn)表2。

表2 治療組的不良反應(yīng)

2.3 一般狀況變化 治療組36例患者中，9例KPS評(píng)分上升，13例KPS評(píng)分無(wú)變化，14例KPS評(píng)分下降;對(duì)照組32例中，2例KPS評(píng)分上升，9例KPS評(píng)分無(wú)變化，21例KPS評(píng)分下降，治療組一般狀況改善或獲益率高于對(duì)照組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療組與對(duì)照組的一般狀況變化比較［例(%)］

3.討論

對(duì)失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，目前公認(rèn)應(yīng)采取以化療為主的綜合治療。研究表明，與最佳支持治療相比，全身化療能夠改善晚期胃癌患者的癥狀并延長(zhǎng)生存期［3］。近年來(lái)，在5－Fu、順鉑的基礎(chǔ)上，多種新藥如紫杉類、奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱等開(kāi)始用于晚期胃癌［4～7］，但迄今為止，晚期胃癌在全世界范圍內(nèi)仍無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。而許多高齡晚期胃癌患者一般狀況不佳，且合并多種基礎(chǔ)疾病，對(duì)化療的耐受性較差，因此如何選擇療效好、毒副反應(yīng)小的化療方案成為臨床研究的熱點(diǎn)之一。

替吉奧是第4代5－Fu衍生物類口服抗癌劑，由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDPH)及奧替拉西鉀(OXO)組成，三者構(gòu)成的摩爾比為1∶0.4∶1。其中替加氟為主體，具有良好的口服生物利用度，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5－Fu;加入吉美嘧啶以阻止氟尿嘧啶活化物降解，從而增強(qiáng)抗腫瘤作用;加入奧替拉西鉀保護(hù)胃腸道黏膜，以減少消化道反應(yīng)［8］。與5－Fu相比，替吉奧具有以下一些優(yōu)勢(shì):①在體內(nèi)能維持較高的血藥濃度，并提高抗腫瘤活性;②藥物毒性顯著減少;③口服給藥更加方便。國(guó)外學(xué)者Koizumi等［9］和 Boku等［10］報(bào)道替吉奧單藥治療晚期胃癌的有效率分別為31%和28%，主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)，其中Ⅲ～Ⅳ度血液學(xué)毒性的發(fā)生率分別為11%和13%。而Lim等［11］用替吉奧一線治療老年晚期胃癌的有效率和疾病控制率分別為21.7%和56.5%，Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)較少。

在本研究中，入組的均為一般狀況不佳的高齡晚期胃癌患者，因此我們對(duì)治療組給予了低劑量替吉奧口服(40mg/次，每日2次，連服14天)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)替吉奧治療組的客觀有效率為22.2%，疾病控制率為58.3%，高于對(duì)照組的3.1%和31.3%(P＜0.05)，治療組一般狀況改善或獲益率高于對(duì)照組(61.1%VS 34.3%，P＜0.05)，與Lim等的研究結(jié)果較一致。這說(shuō)明與最佳支持治療相比，低劑量替吉奧一線治療高齡晚期胃癌有較好的近期療效，并且使患者的生活質(zhì)量得到了提高。

在我們的研究中，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)和疲乏等，但多為Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ度粒細(xì)胞減少和嘔吐反應(yīng)僅各有1例，無(wú)Ⅳ度不良反應(yīng)，也無(wú)治療相關(guān)性死亡發(fā)生。因此我們認(rèn)為，低劑量替吉奧治療高齡晚期胃癌的不良反應(yīng)較輕，毒副反應(yīng)小，患者的耐受性較好。

本研究中替吉奧治療組的有效率略低于Koizumi等和Boku等的報(bào)道，我們分析可能是因?yàn)榭诜婕獖W的劑量與之相比要小。但正是因?yàn)閳?zhí)行了低劑量，Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)的發(fā)生率大大減少，治療的安全性得到了提高。

綜上所述，本研究表明，低劑量替吉奧治療晚期胃癌療效較好，不良反應(yīng)較輕，特別適合年老體弱、一般狀況不佳、不能耐受全身靜脈化療的患者，有望成為高齡晚期胃癌患者一線治療的首選方案。

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