摘要：抗感染免疫是動物機體抵抗病原體感染的能力。熱休克蛋白７０通過激活天然免疫細(xì)胞活化等方式參與機體天然免疫，通過調(diào)節(jié)抗原遞呈細(xì)胞對抗原的加工與遞呈，增強免疫應(yīng)答和參與免疫球蛋白組裝等方式發(fā)揮對適應(yīng)性免疫的影響，進(jìn)而參與感染與免疫。根據(jù)國內(nèi)外近年來對熱休克蛋白７０的研究概況，對熱休克蛋白７０在機體抗感染免疫中的作用進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：熱休克蛋白７０；抗感染免疫；天然免疫；適應(yīng)性免疫

中圖分類號：Ｒ３９２．１２ 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Ｂ 文章編號：１００７－２７３Ｘ（２０11）12-0012-03

熱休克蛋白（Ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＨＳＰ），又稱應(yīng)激蛋白（Sｔｒｅｓｓ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＳＰ），是一組在結(jié)構(gòu)上高度保守的多肽，廣泛存在于自然界原核、真核細(xì)胞中。自從20世紀(jì)７０年代由美國學(xué)者Ｔｉｓｓｉｅｒｅｓ等發(fā)現(xiàn)以來，生物學(xué)界科學(xué)家對ＨＳＰ的生物學(xué)功能進(jìn)行了廣泛深入研究。根據(jù)ＨＳＰ的相對分子質(zhì)量，將ＨＳＰ主要分成６個家族：大分子量ＨＳＰ家族、ＨＳＰ９０家族、ＨＳＰ７０家族、ＨＳＰ６０家族、小分子量ＨＳＰ家族和泛素［１］。其中ＨＳＰ７０家族是最保守、最重要的一族，在大多數(shù)生物中含量最多，ＨＳＰ７０家族成員眾多，它們在進(jìn)化上高度保守，種屬間同源性高，并且在正常細(xì)胞內(nèi)和應(yīng)激狀態(tài)下均有表達(dá)。ＨＳＰ７０家族的功能表現(xiàn)在多方面，在充當(dāng)分子伴侶、細(xì)胞保護(hù)作用、抗細(xì)胞凋亡、抗氧化以及免疫應(yīng)答中都起著重要作用［２－６］。近些年來，科學(xué)家們逐漸發(fā)現(xiàn)ＨＳＰ７０在機體正常情況下免疫耐受的維持和免疫應(yīng)急條件下的抗原遞呈及免疫應(yīng)答方面發(fā)揮著重要作用。ＨＳＰ７０可通過模式識別受體（ＰＲＲ）傳遞信號給天然免疫系統(tǒng)，進(jìn)而激活效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答，在天然免疫中發(fā)揮作用。在適應(yīng)性免疫中，ＨＳＰ７０也具有識別、結(jié)合和呈遞抗原肽的作用，結(jié)合的ＨＳＰ７０－抗原肽復(fù)合物能夠激活產(chǎn)生特異性的Ｔ細(xì)胞特異性免疫應(yīng)答［３］。所以，ＨＳＰ７０成為了目前眾多免疫學(xué)家關(guān)注的熱點，對其免疫學(xué)效應(yīng)做了全面的研究。本文根據(jù)國內(nèi)外近幾年對ＨＳＰ７０研究的情況，對ＨＳＰ７０在機體抗感染免疫中所起的作用進(jìn)行了綜述。

１ ＨＳＰ７０在天然免疫中的作用

天然免疫是機體防御病原體入侵的第一道防線，它通過調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫中抗原受體的域值和誘導(dǎo)關(guān)鍵協(xié)同刺激分子以及細(xì)胞因子對適應(yīng)性免疫起調(diào)節(jié)作用。天然免疫系統(tǒng)像適應(yīng)性免疫系統(tǒng)一樣，通過一定的受體迅速識別大量不同的病原體并作出應(yīng)答。Medzhitor等［７］將天然免疫系統(tǒng)識別的受體稱為模式識別受體（ＰＲＲ），ＰＲＲ可分為介導(dǎo)內(nèi)吞受體、轉(zhuǎn)導(dǎo)信號受體和分泌性蛋白質(zhì)分子３種類型，不同的ＰＲＲ可以在一定程度上識別區(qū)分不同類型的病原體，主要是微生物的產(chǎn)物，例如脂多糖（ＬＰＳ）、細(xì)菌脂蛋白、ＨＳＰｓ等。

在２０世紀(jì)末的一些研究普遍表明，ＨＳＰ７０能夠刺激機體的單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷性細(xì)胞等天然免疫細(xì)胞活化，介導(dǎo)免疫細(xì)胞產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子和表面標(biāo)志變化，參與免疫細(xì)胞的成熟分化和免疫學(xué)信號途徑優(yōu)化等過程，從而介導(dǎo)天然免疫應(yīng)答［８］。ＨＳＰ７０能夠直接與ＴＬＲ相互作用活化天然免疫細(xì)胞介導(dǎo)固有免疫應(yīng)答，通過對ＴＬＲｓ遺傳互補系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)［９］，ＨＳＰ７０與ＴＬＲ４或ＴＬＲ２結(jié)合組成二聚體幫助ＴＬＲ４或者ＴＬＲ２對配體的識別，ＴＬＲｓ和相應(yīng)的配體結(jié)合后，在ＣＤ１４和ＭＤ２輔助蛋白的幫助下通過ＭｙＤ８８依賴性途徑最終引起ＮＦ－?資Ｂ的活化，ＮＦ－?資Ｂ的活化后誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素－８（ＩＬ－８）和腫瘤壞死因子－α（ＴＮＦ－α）。ＨＳＰ７０還可以與ＬＰＳ等病原相關(guān)分子模式（ｐａｔｈｏｇｅｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎｅｓ，ＰＡＭＰｓ）結(jié)合，從而調(diào)節(jié)ＰＡＭＰ誘導(dǎo)的ＴＬＲ模式識別受體（ＰＲＲｓ）活化信號通路，活化天然免疫細(xì)胞，進(jìn)而釋放細(xì)胞因子。ＨＳＰ７０不僅能活化天然免疫細(xì)胞，使其釋放細(xì)胞因子，還可以通過高表達(dá)反饋性抑制細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，從而達(dá)到對天然免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)［１０］。

２ ＨＳＰ７０在適應(yīng)性免疫中作用

２．１ ＨＳＰ７０參與抗原的加工和呈遞

當(dāng)抗原呈遞細(xì)胞（ＡＰＣ）攝入外源性抗原后，可在細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)生成大量ＨＳＰ７０家族成員：７２×１０３／７４×１０３肽結(jié)合蛋白（ＰＢＰ７２／７４），ＰＢＰ７２／７４與抗原及ＡＴＰ結(jié)合，使抗原解離出肽片段，再由ＰＢＰ７２／７４將抗原肽傳遞給ＭＨＣⅡ類分子，表達(dá)至細(xì)胞膜上，遞呈給免疫活性細(xì)胞（Ｔ／Ｂ細(xì)胞）進(jìn)行免疫應(yīng)答［１０］。內(nèi)源性抗原遞呈中，ＨＳＰ７０與內(nèi)源性抗原產(chǎn)生的抗原多肽結(jié)合形成ＨＳＰ－肽復(fù)合物，這些復(fù)合物將會通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被抗原遞呈細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等吸收，經(jīng)過存在于巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表面的ＭＨＣＩ類分子遞呈到Ｔ淋巴細(xì)胞，這個過程被稱作交叉遞呈作用［１１］。和單獨的抗原遞呈作用相比，ＨＳＰ－肽復(fù)合物誘導(dǎo)更強的Ｔ細(xì)胞活化作用［１２］。Ｂａｓｕ等［１３］試驗證實，ＣＤ９１是ＨＳＰ７０－肽復(fù)合物的受體，通過ＨＳＰ７０將抗原肽定向運載到抗原遞呈細(xì)胞表面的ＣＤ９１受體，幫助抗原遞呈細(xì)胞完成對抗原肽的識別。在內(nèi)源性抗原處理過程中，HSP ７０還可與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新合成的空載ＭＨＣⅠ類分子結(jié)合，保持其穩(wěn)定性，直至處理后的內(nèi)源性抗原肽與其結(jié)合。

２．２ 免疫佐劑效應(yīng)

ＨＳＰ７０不但參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的抗原遞呈過程，同時其對適應(yīng)性免疫應(yīng)答過程也起到調(diào)節(jié)的作用，具有免疫佐劑的效應(yīng)。Ｃｈｅｎ等［１４］以人乳頭瘤病毒１６（ＨＰＶ１６）Ｅ７蛋白為模式抗原，將肺炎分枝桿菌ＨＳＰ７０基因連接到Ｅ７基因下游，構(gòu)建融合蛋白表達(dá)質(zhì)粒，基因槍接種小鼠，其誘導(dǎo)產(chǎn)生的ＣＴＬ活性至少提高了３０倍，該質(zhì)粒引起的免疫應(yīng)答能很好的保護(hù)腫瘤細(xì)胞對小鼠的攻擊，對實驗室建立的小鼠腫瘤模型有較好的療效。Ｓｕｚｕｅ等［１５］將雞卵清白蛋白大片段（ａａ１６１２７６）融合到肺炎分枝桿菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）ＨＳＰ７０的Ｎ端，純化后免疫小鼠， 可誘導(dǎo)特異性ＣＴＬ應(yīng)答。Ｈａｕｓｅｒ等［１６］將人ＨＳＰ７０基因連接到ＨＰＶ１６ Ｅ７蛋白基因的下游，構(gòu)建成表達(dá)分泌性融合蛋白的核酸疫苗免疫小鼠后，與只表達(dá)抗原基因的核酸疫苗相比，其特異性抗體滴度及ＣＴＬ應(yīng)答水平均顯著提高。

２．３ ＨＳＰ７０參與感染與免疫

一方面，由于ＨＳＰ７０具有高度保守性，病原體 ＨＳＰ７０如與宿主的ＨＳＰ７０部分同源，可能逃避宿主的免疫防御機制，使病原體增殖；同時，病原體 ＨＳＰ７０亦可發(fā)揮應(yīng)激保護(hù)作用，幫助病原體抵御在宿主體內(nèi)的各種不利環(huán)境，增強耐受力，增強某些病原體的毒力及增殖能力［１７］。另一方面，如果ＨＳＰ７０與宿主同源性較低的話，這種差異引起宿主免疫系統(tǒng)針對此病原體ＨＳＰｓ的免疫應(yīng)答；病原體ＨＳＰｓ可協(xié)同病原體特異抗原，共同刺激宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答［１８］。

２．４ ＨＳＰ７０參與抗腫瘤免疫

ＨＳＰ７０由于其攜帶的肽分子的不同，可激發(fā)腫瘤特異性或病毒特異性免疫［１９］。在腫瘤疫苗的構(gòu)建中，ＨＳＰ７０可作為腫瘤肽的高效傳遞系統(tǒng)起支架作用，吸收腫瘤肽進(jìn)入免疫系統(tǒng)中，ＨＳＰ７０－肽復(fù)合物可激發(fā)抗腫瘤免疫和ＣＤ８＋ Ｔ細(xì)胞的Ｔ淋巴細(xì)胞反應(yīng)［２０］。

２．５ 參與免疫球蛋白的合成及裝配

免疫球蛋白結(jié)合蛋白（ＢＩＰ）是ＨＳＰ７０家族中一類特殊蛋白質(zhì)，在免疫球蛋白的合成過程中發(fā)揮了重要作用，ＢＩＰ是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)與免疫球蛋白重鏈結(jié)合，形成完整的、有功能的免疫蛋白分子。當(dāng)免疫應(yīng)答的漿細(xì)胞在其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成免疫球蛋白重鏈時，ＢＩＰ可立即與重鏈結(jié)合，以防止其自行聚合或降解，待輕鏈合成后再將它與輕鏈連接裝配成完整的抗體分子［１０］。

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