中圖分類號：R97 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533(2011)09-0465-03

2011年上半年，美國FDA共批準(zhǔn)了16個新分子實體和4個新生物制劑，批準(zhǔn)新藥數(shù)與前幾年同期相比有大幅提高。20個新藥中包括精神神經(jīng)系統(tǒng)用藥3個、呼吸系統(tǒng)用藥1個、內(nèi)分泌和代謝系統(tǒng)用藥1個、心腦血管系統(tǒng)用藥1個、抗感染藥物5個、抗腫瘤藥物3個、胃腸道系統(tǒng)用藥1個、免疫系統(tǒng)用藥2個、診斷試劑2個和美容用藥1個，其中大多數(shù)具首創(chuàng)性，臨床地位重要，而新型抗抑郁藥物鹽酸維拉唑酮（vilazodone hydrochloride/Viibryd）、新型抗驚厥藥物艾佐加濱（ezogabine/Potiga）、磷酸二酯酶-4抑制劑羅氟司特（roflumilast/Daliresp）、新型抗丙型肝炎病毒感染藥物波塞瑞韋（boceprevir/Victrelis）和特拉瑞韋（telaprevir/Incivek）、雄激素生物合成抑制劑醋酸阿比特隆（abiraterong acetate/Zytiga）、新型系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥物貝利目單抗（belimumab/Benlysta）和新型黑素瘤治療藥物伊匹目單抗（ipilimumab/Yervoy）因治療益處顯著，故它們的年銷售額很可能在上市數(shù)年內(nèi)即達(dá)到“巨型炸彈”級（＞10億美元）水平，從而使相應(yīng)領(lǐng)域的藥品市場格局發(fā)生深刻和重大的變革。

1精神神經(jīng)系統(tǒng)用藥

1.1鹽酸維拉唑酮片劑

由“臨床數(shù)據(jù)”有限公司開發(fā)，2011年1月21日獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療成人嚴(yán)重抑郁癥。鹽酸維拉唑酮具有相對獨特的作用機制，是現(xiàn)在全球范圍內(nèi)獲準(zhǔn)上市的第一個同時擁有選擇性5-羥色胺再攝取抑制和5-羥色胺-1A受體部分激動活性藥物，能增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-羥色胺能活性。鹽酸維拉唑酮治療嚴(yán)重抑郁癥安全、有效，不良反應(yīng)譜與現(xiàn)有抗抑郁藥物不同。鹽酸維拉唑酮為一日1次口服用藥，具體有10、20和40 mg/片3種劑量規(guī)格。

嚴(yán)重抑郁癥的體征和癥狀包括情緒低落、對日?；顒記]有興趣、體重和（或）食欲顯著改變、失眠或睡眠過度、疲勞感、負(fù)罪感和（或）人生無價值感、思維遲鈍、注意力不能集中以及存在自殺企圖和（或）意念等，嚴(yán)重影響患者的工作、睡眠和學(xué)習(xí)能力以及生活的樂趣。嚴(yán)重抑郁癥易于復(fù)發(fā)，但不同患者的癥狀表現(xiàn)并不一致，故有不同的治療選擇對臨床至關(guān)重要。

在兩項Ⅲ期、多中心、隨機、雙盲臨床試驗中，成人嚴(yán)重抑郁癥患者分別接受鹽酸維拉唑酮一日1次40 mg（經(jīng)2周時間自10 mg/d遞增至40 mg/d）或安慰劑治療8周，結(jié)果顯示鹽酸維拉唑酮能較安慰劑顯著改善以《蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁評級量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale）》總評分對基線的平均變化值衡量的抑郁癥癥狀。

對合計包括2 177例嚴(yán)重抑郁癥患者的各臨床試驗的安全性分析發(fā)現(xiàn)，鹽酸維拉唑酮治療的最常見（發(fā)生率≥5%且至少較安慰劑組高1倍）不良反應(yīng)是腹瀉（28%，安慰劑組為9%）、惡心（分別為23%和5%）、嘔吐（5%和1%）和失眠（5%和2%）。鹽酸維拉唑酮治療8周不會引致體重增加，也無肝臟或心臟參數(shù)或生命體征異常的報告。鹽酸維拉唑酮治療的性功能障礙不良反應(yīng)發(fā)生率較低，具體包括性欲降低（4%，安慰劑組為＜1%）、性高潮異常（分別為3%和0）、射精延遲（2%和0）和勃起功能障礙（2%和1%）。

1.2加巴噴丁酯（gabapentin enacarbil）緩釋片Horizant

由GlaxoSmithKline公司和XenoPort有限公司合作開發(fā)，2011年4月6日獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療成人中至重度原發(fā)性不寧腿綜合征。Horizant的推薦劑量方案為：每日下午5時隨餐服用1劑600 mg。但Horizant不推薦用于需白天睡覺、夜間醒著的患者，也不推薦用于重度腎功能損害（肌酐廓清率＜30 mL/min）或血液透析患者。

不寧腿綜合征亦稱Ekbom病，是一種慢性神經(jīng)病學(xué)疾病，以腿部不時出現(xiàn)不適感覺（如提拉感、瘙癢、麻刺感、燒灼感和疼痛等）、由此驅(qū)使移動腿而暫時緩解這些不適感覺為特征。不寧腿綜合征的癥狀通常發(fā)生在患者不活動時、特別是在夜間和清晨最甚。有臨床顯著癥狀的不寧腿綜合征在美國和西歐地區(qū)人群中的流行率估計在1.5%～2.7%間。

加巴噴丁酯是由XenoPort有限公司發(fā)現(xiàn)的一個新化學(xué)實體，口服后因能利用機體的營養(yǎng)物轉(zhuǎn)運機制，故吸收率提高。加巴噴丁酯實為加巴噴丁的前體藥物，口服吸收后會在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成加巴噴丁，然后與特定類型的鈣通道結(jié)合，但對其它常見受體沒有親和性。加巴噴丁酯治療中至重度不寧腿綜合征有效的精確作用機制尚不清楚。不過，因藥動學(xué)性質(zhì)不同，加巴噴丁酯并不能由其它加巴噴丁類藥物簡單替代，且其它加巴噴丁類藥物均未獲準(zhǔn)治療中至重度不寧腿綜合征。

兩項為期12周的Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗結(jié)果顯示，Horizant能較安慰劑顯著改善中至重度不寧腿綜合征患者的癥狀。Horizant治療的最常見不良反應(yīng)是嗜睡/鎮(zhèn)靜（發(fā)生率20%，安慰劑組為6%）以及頭暈（分別為13%和4%），它們均會損害患者的駕駛和操縱復(fù)雜機械的能力。

1.3艾佐加濱片劑

由Valeant制藥國際有限公司和GlaxoSmithKline公司合作開發(fā)，2011年6月13日獲得FDA批準(zhǔn)，用于輔助治療成人癲癇患者的癲癇部分發(fā)作。癲癇是一種神經(jīng)病學(xué)疾病，而癲癇部分發(fā)作為成人癲癇患者最常發(fā)生的癲癇發(fā)作類型。艾佐加濱具有新型的作用機制，屬腦中電壓門控鉀通道激活劑，被認(rèn)為是經(jīng)將神經(jīng)元鉀通道穩(wěn)定在“開放”狀態(tài)而減少神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性、最終呈現(xiàn)抗驚厥效應(yīng)的。

FDA是主要依據(jù)兩項代號分別為RESTORE 1和RESTORE 2研究的關(guān)鍵性Ⅲ期和一項代號為“205研究”的Ⅱb期臨床試驗數(shù)據(jù)作出上述艾佐加濱批準(zhǔn)決定的。這三項合計包括1 239例癲癇患者的對照研究結(jié)果顯示，在原抗癲癇治療方案中加用艾佐加濱600、900或1 200 mg/d均能較加用安慰劑顯著提高癲癇部分發(fā)作頻率減少≥50%的患者比例。

艾佐加濱治療在關(guān)鍵性臨床試驗中的最常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%且至少較安慰劑組高1倍）是頭暈（23%，安慰劑為9%）、嗜睡（分別為22%和12%）、疲乏（15%和6%）、精神混亂（9%和3%）、震顫（8%和3%）、眩暈（8%和2%）、共濟(jì)失調(diào)（7%和3%）、復(fù)視（7%和2%）、記憶損害（6%和3%）、注意力不集中（6%和1%）、虛弱（5%和2%）和視力模糊（5%和2%）。艾佐加濱治療也可能引起尿潴留（0.9%，安慰劑為0.5%），后者通常發(fā)生在開始治療后的前6個月內(nèi)，臨床上應(yīng)注意監(jiān)測用藥者的泌尿?qū)W癥狀。艾佐加濱治療還可能引起神經(jīng)精神病學(xué)癥狀，包括精神混亂、幻覺和精神病癥狀，但一般都會在停藥后1周內(nèi)自行消退。

2呼吸系統(tǒng)用藥羅氟司特片劑

由Nycomed公司開發(fā)，2011年2月28日獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療成人與慢性支氣管炎相關(guān)且有疾病惡化史的嚴(yán)重慢性阻塞性肺病患者，以減少疾病惡化風(fēng)險。羅氟司特為一日1次口服用藥，是迄今在全球范圍內(nèi)獲準(zhǔn)上市的唯一一個選擇性磷酸二酯酶-4抑制劑。羅氟司特屬新型抗炎藥物，作用機制雖未為人完全了解，但被認(rèn)為與提高肺細(xì)胞內(nèi)的環(huán)腺苷酸效應(yīng)有關(guān)。羅氟司特為0.5 mg片劑，在美將由Forest制藥公司負(fù)責(zé)銷售。

慢性阻塞性肺病是一種進(jìn)行性的不可逆的肺病類型，主要癥狀包括呼吸短促、長期咳嗽和咳痰等。盡管有吸入長效支氣管擴張劑等治療藥物，但慢性阻塞性肺病患者仍常經(jīng)歷嚴(yán)重的癥狀的突然發(fā)作（即疾病惡化），導(dǎo)致肺功能和健康狀態(tài)下降，對生活質(zhì)量產(chǎn)生顯著的負(fù)面影響。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，目前全球有8 000多萬中至重度慢性阻塞性肺病患者。2005年，全球有300余萬人死于慢性阻塞性肺病，占當(dāng)年總死亡人數(shù)的近5%。世界衛(wèi)生組織預(yù)測，除非各國緊急行動致力減少基礎(chǔ)風(fēng)險因子、尤其是控制吸煙，否則未來10年內(nèi)死于慢性阻塞性肺病的患者數(shù)將提高30%以上。美國現(xiàn)有1 200多萬人被診斷為慢性阻塞性肺病患者，另有1 200余萬人可能罹患慢性阻塞性肺病。美國已診出的嚴(yán)重慢性阻塞性肺病患者數(shù)達(dá)370多萬人，其中3/4為慢性支氣管炎患者（余為肺氣腫患者）。

FDA是主要依據(jù)8項合計入選了9 394例成人受試者的隨機、雙盲、對照、平行組臨床試驗數(shù)據(jù)作出上述羅氟司特批準(zhǔn)決定的。在此8項試驗中，最關(guān)鍵的是兩項為期1年的Ⅲ期“疾病惡化研究”。這兩項研究共包括3 096例≥40歲的與慢性支氣管炎相關(guān)且至少在上一年內(nèi)有1次疾病惡化史的吸煙的嚴(yán)重慢性阻塞性肺病患者，他們在繼續(xù)使用長效β-激動劑或短效抗毒蕈堿藥物等支氣管擴張劑治療的基礎(chǔ)上分別再接受羅氟司特一日1次口服0.5 mg或安慰劑治療1年，共同主要療效終點為中至重度疾病惡化（定義為需要使用全身用糖皮質(zhì)激素和住院治療、甚至因此死亡）率及肺功能變化。兩項研究結(jié)果均證實，加用羅氟司特0.5 mg/d治療能較安慰劑顯著減少嚴(yán)重慢性阻塞性肺病患者的中至重度疾病惡化率（分別減少15%和18%）。羅氟司特治療也顯示能改善嚴(yán)重慢性阻塞性肺病患者的肺功能。

羅氟司特的耐受性通常很好，在8項臨床試驗中的最常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥2%且高于安慰劑組）包括腹瀉（10%，安慰劑組為3%）、體重下降（分別為8%和2%）、惡心（5%和1%）、頭痛（4%和2%）、腰痛（3%和2%）、流感（3%和3%）、失眠（2%和1%）、頭暈（2%和1%）和食欲降低（2%和0）。羅氟司特的大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度都在輕至中度范圍，并有主要發(fā)生在開始治療的第1周內(nèi)和多會隨繼續(xù)用藥而消退的特點。羅氟司特治療所致體重下降幅度可能較大，目前原因還不清楚。羅氟司特治療也可能引起精神病學(xué)問題如心境、思維或行為變化、甚至產(chǎn)生自殺意念或行為，臨床上必須密切監(jiān)測相關(guān)體征和癥狀。

3內(nèi)分泌和代謝系統(tǒng)用藥利格列汀片劑（linagliptin/Tradjenta）

由Boehringer Ingelheim和Eli Lilly兩公司合作開發(fā)，2011年5月2日獲得FDA批準(zhǔn)，用于輔助飲食和運動療法改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。利格列汀以一日1次口服5 mg方案用藥，可單用或再聯(lián)用其它2型糖尿病治療藥物如甲福明（metformin）、磺酰脲類藥物或吡格列酮（pioglitazone）。但利格列汀不應(yīng)用于治療1型糖尿病或糖尿病性酮酸中毒患者；聯(lián)用胰島素（insulin）的安全性和療效亦還沒有進(jìn)行過臨床研究。

利格列汀屬二肽基肽酶-4抑制劑，系經(jīng)抑制二肽基肽酶-4的活性而提高能夠刺激餐后胰島素釋放的腸促胰島素水平、最終呈現(xiàn)血糖水平控制作用的，是FDA迄今批準(zhǔn)的僅有1種劑量規(guī)格（5 mg/片）的唯一一個抗糖尿病藥物。利格列汀用藥不需考慮進(jìn)食因素的影響，用于肝或腎功能受損患者時也不必調(diào)整劑量。

FDA是主要依據(jù)一項合計包括約4 000例成人2型糖尿病患者的臨床開發(fā)計劃數(shù)據(jù)作出上述利格列汀批準(zhǔn)決定的。該臨床開發(fā)計劃包含數(shù)項旨在評價利格列汀單用或再聯(lián)用甲福明、格列美脲（glimepiride）或吡格列酮的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，結(jié)果證實利格列汀單用時能較安慰劑顯著降低2型糖尿病患者0.7個百分點的血紅蛋白A1C值，聯(lián)用甲福明、格列美脲、甲福明加格列美脲和吡格列酮時能分別較安慰劑顯著降低2型糖尿病患者0.6、0.5、0.6和0.5個百分點的血紅蛋白A1C值。

利格列汀單用或再聯(lián)用甲福明、格列美脲或吡格列酮時也能較安慰劑顯著降低2型糖尿病患者的空腹血糖水平；單用或再聯(lián)用甲福明時還能較安慰劑顯著降低2型糖尿病患者的餐后2 h血糖水平。利格列汀治療的最常報告不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%且高于安慰劑組）是鼻咽炎，其它不良反應(yīng)為上呼吸道感染、肌痛和頭痛。

4心腦血管系統(tǒng)用藥阿齊沙坦酯片劑（azilsartan medoxomil/Edarbi）

由武田藥品工業(yè)公司開發(fā)，2011年2月25日獲得FDA批準(zhǔn)，用于單用或再聯(lián)用其它抗高血壓藥物治療成人高血壓。阿齊沙坦酯屬血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，是經(jīng)阻滯可致血管收縮的天然血管加壓激素血管緊張素Ⅱ的作用而使血管處于松弛和開放狀態(tài)、由此產(chǎn)生血壓降低效果的。阿齊沙坦酯為一日1次口服用藥，有40和80 mg/片兩種劑量規(guī)格。阿齊沙坦酯的推薦劑量方案是80 mg/d，但正服用高劑量利尿藥者可以40 mg/d開始用藥。

FDA是主要依據(jù)7項合計包括5 900多例高血壓患者的臨床對照試驗數(shù)據(jù)作出上述阿齊沙坦酯批準(zhǔn)決定的。其中關(guān)鍵性的Ⅲ期研究顯示，阿齊沙坦酯80 mg/d治療降低診所和以動態(tài)血壓監(jiān)測法測量的血壓的療效顯著優(yōu)于安慰劑以及兩個常用且以最高獲準(zhǔn)劑量使用的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑奧美沙坦酯（olmesartan medoxomil/Benicar）40 mg/d和纈沙坦（valsartan/Diovan）320 mg/d。在一項Ⅲ期試驗中，阿齊沙坦酯80和40 mg/d治療組患者的24 h平均收縮壓分別自基線降低14.3和13.2 mm Hg，而奧美沙坦酯40 mg/d和纈沙坦320 mg/d兩組的相應(yīng)指標(biāo)值分別自基線降低11.7和10.0 mm Hg。

阿齊沙坦酯在臨床試驗中被觀察到的不良反應(yīng)與安慰劑組相似，發(fā)生率高于安慰劑組的常見不良反應(yīng)僅有腹瀉（2%，安慰劑組為0.5%）。阿齊沙坦酯用于腎受損患者時須監(jiān)測腎功能，對老年患者亦需定期檢測腎功能。

5抗感染藥物

5.1多殺菌素（spinosad）0.9%局部用懸浮液Natroba

由ParaPRO有限公司開發(fā)，2011年1月18日獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療≥4歲兒童至成人的頭虱侵染。Natroba須按處方指示正確使用，且應(yīng)僅用于≥4歲兒童至成人頭虱侵染患者的頭皮或頭發(fā)上。

頭虱是一種可寄生在人的頭、眉毛和睫毛上的寄生性昆蟲，以每天數(shù)次吸食人的血液為生，但已知不會引致疾病。頭虱通過爬行移動，故主要經(jīng)由直接、密切的頭與頭接觸傳染，在兒童人群中的流行率最高，是美國學(xué)齡兒童的常見問題之一。

Natroba治療頭虱侵染的安全性和有效性已得到兩項多中心、隨機、活性藥物對照試驗的確認(rèn)。在這兩項試驗中，總共有552例≥4歲的頭虱侵染患者接受了Natroba的10 min治療。如1周后仍見患者頭上有活虱，則可進(jìn)行第2次的Natroba治療。研究結(jié)果證實，在最后1次Natroba治療后14 d無虱患者的比例高達(dá)86%，而對照組的相應(yīng)指標(biāo)值為44%。

Natroba治療的常見不良反應(yīng)包括眼和皮膚發(fā)紅或刺激感。但Natroba尚未在＜4歲患者中進(jìn)行過研究。特別重要的是，因Natroba含有苯甲醇，所以不可用于嬰兒。苯甲醇局部用于＜6月齡嬰兒皮膚后可能導(dǎo)致產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)、甚至死亡。（待續(xù)）

（收稿日期：2011-07-04）

5.2波塞瑞韋膠囊

由Merck公司開發(fā)，2011年5月13日獲得FDA批準(zhǔn)，用于聯(lián)合聚乙二醇化α-干擾素（peginterferon alfa）和利巴韋林（ribavirin）方案治療≥18歲成人無既往治療史或已經(jīng)既往α-干擾素（interferon alfa）和利巴韋林方案治療失敗的呈代償性肝病、包括已伴肝硬化的基因型為1的慢性丙型肝炎（CHC）患者。波塞瑞韋具有新型的作用機制，屬丙型肝炎病毒（HCV）非結(jié)構(gòu)蛋白3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑，系經(jīng)抑制這一關(guān)鍵的病毒酶而干擾HCV復(fù)制、最終呈現(xiàn)抗HCV作用的。因此，波塞瑞韋亦被稱為“直接作用抗病毒藥物”。相比之下，現(xiàn)CHC標(biāo)準(zhǔn)治療藥物聚乙二醇化α-干擾素-利巴韋林方案是主要通過增強機體對病毒的天然免疫應(yīng)答而呈現(xiàn)抗病毒效力的。不過，該標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療基因型1的CHC時僅能使約40%的患者達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，但加用波塞瑞韋后可提高50%以上的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率。波塞瑞韋的劑量規(guī)格為200 mg/粒，推薦給藥方案是每日3次、每次隨餐口服800 mg。

FDA是主要依據(jù)兩項合計包括近1 500例成人基因型為1的CHC患者的大型、國際性Ⅲ期多中心臨床試驗數(shù)據(jù)作出上述波塞瑞韋批準(zhǔn)決定的。這兩項試驗代號分別為以已經(jīng)既往治療失?。ò◤?fù)發(fā)和部分應(yīng)答者，但排除完全無應(yīng)答者）患者為對象的HCV RESPOND-2研究和以無既往治療史患者為對象的HCV SPRINT-2研究，目的都是評價在聚乙二醇化α-干擾素-利巴韋林標(biāo)準(zhǔn)治療方案中加用波塞瑞韋能否改善患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率和縮短總治療期的可能性。

在這兩項關(guān)鍵試驗中，所有患者均先接受由聚乙二醇化α2b-干擾素（每周1.5 mcg/kg）和利巴韋林研究劑量（600～1 400 mg/d）組成的聯(lián)合方案的4周引導(dǎo)期治療，然后治療組患者再開始加用波塞瑞韋（每日3次、每次800 mg）治療。每一試驗中的患者都被隨機分為3組：1）應(yīng)答指導(dǎo)的治療組。即定義治療8周時已不能檢出病毒（HCV RNA）患者為早期應(yīng)答者，對他們縮短總治療期。其中，對第8至第24周均未檢出HCV RNA的無既往治療史患者，總治療期定為28周；對第8至第12周均未檢出HCV RNA的已經(jīng)既往治療失敗患者，總治療期定為36周。2）48周治療組。完成4周引導(dǎo)期治療后再接受波塞瑞韋聯(lián)合聚乙二醇化α2b-干擾素和利巴韋林治療44周。3）對照組。完成4周引導(dǎo)期治療后繼續(xù)僅接受聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案治療44周。但在HCV RESPOND-2研究中，所有治療12周后仍可檢出HCV RNA患者就此終止治療；在HCV SPRINT-2研究中，所有治療24周后仍可檢出HCV RNA患者就此終止治療

研究結(jié)果顯示，在聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案中加用波塞瑞韋能較單用聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案達(dá)到顯著更高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率。其中對已經(jīng)既往治療失敗患者，加用波塞瑞韋可使應(yīng)答指導(dǎo)的治療組和48周治療組的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率提高1.7倍，分別達(dá)到59%（96/162）和66%（106/161），而對照組的相應(yīng)指標(biāo)值是23%（18/80）；應(yīng)答指導(dǎo)的治療組和48周治療組的復(fù)發(fā)率分別為14%（16/111）和12%（14/121），而對照組的相應(yīng)指標(biāo)值是28%（7/25）。對無既往治療史患者，加用波塞瑞韋可使應(yīng)答指導(dǎo)的治療組和48周治療組的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率提高0.7倍，分別達(dá)到63%（232/368）和66%（242/366），而對照組的相應(yīng)指標(biāo)值是38%（138/363）；應(yīng)答指導(dǎo)的治療組和48周治療組的復(fù)發(fā)率分別為9%（24/257）和9%（24/265），而對照組的相應(yīng)指標(biāo)值是22%（39/176）。對更難于治療的159例無既往治療史的黑種人患者，加用波塞瑞韋也能顯著提高應(yīng)答指導(dǎo)的治療組和48周治療組的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，分別達(dá)42%（22/52）和53%（29/55），而對照組的相應(yīng)指標(biāo)值是23%（12/52）；應(yīng)答指導(dǎo)的治療組和48周治療組的復(fù)發(fā)率分別為12%（3/25）和17%（6/35），而對照組的相應(yīng)指標(biāo)值是14%（2/14）。

研究發(fā)現(xiàn)，在4周引導(dǎo)期治療中HCV RNA下降＞1 log患者，他們在接受波塞瑞韋聯(lián)合聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案治療后可較在4周引導(dǎo)期中HCV RNA下降＜1 log者更可能達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。研究還證實，在聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案中加用波塞瑞韋能較單用聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案大大提高早期應(yīng)答者比例，而早期應(yīng)答則意味著繼續(xù)接受波塞瑞韋聯(lián)合聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案治療后更可能達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，且適宜短療程治療。即：早期應(yīng)答是波塞瑞韋聯(lián)合聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案治療成功的一種預(yù)言因子。研究也顯示，在聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案中加用波塞瑞韋治療在4周引導(dǎo)期中HCV RNA下降＜1 log及在基線時已伴肝硬化的CHC患者的作用同樣十分顯著（持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率較單用聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案提高0.5倍以上）。

波塞瑞韋聯(lián)合聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案和單用聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案兩治療組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11%和8%；因不良反應(yīng)而中止治療的患者比例分別為13%和12%且致中止治療的不良反應(yīng)相似；因不良反應(yīng)導(dǎo)致任何治療藥物劑量調(diào)整（主要是聚乙二醇化α2b-干擾素和利巴韋林）的患者比例分別為39%和24%，導(dǎo)致藥物劑量調(diào)整的最主要不良反應(yīng)均是貧血。

波塞瑞韋聯(lián)合聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案在治療成人CHC患者的臨床試驗中的最常見不良反應(yīng)（發(fā)生率＞35%）是疲勞、貧血、惡心、頭痛和味覺障礙，其中疲勞、貧血、惡心和味覺障礙的發(fā)生率較單用聚乙二醇化α2b-干擾素-利巴韋林方案組高5個百分點。

5.3利匹韋林片劑（rilpivirine/Edurant）

由Centocor Ortho生物技術(shù)產(chǎn)品公司旗下Tibotec治療學(xué)公司開發(fā)，2011年5月20日獲得FDA批準(zhǔn)，用于聯(lián)合其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療成人無既往治療史的艾滋病毒（人免疫缺陷病毒-1，HIV-1）感染患者。利匹韋林屬非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，經(jīng)阻止病毒復(fù)制所必需的逆轉(zhuǎn)錄酶產(chǎn)生抗HIV-1作用。利匹韋林為25 mg片劑，推薦劑量方案是一日1次隨餐口服1片。

FDA是主要依據(jù)兩項國際性的Ⅲ期多中心、隨機、雙盲、活性藥物對照臨床試驗的48周療效和安全性數(shù)據(jù)以及一項Ⅱb期臨床試驗的96周安全性數(shù)據(jù)作出上述利匹韋林批準(zhǔn)決定的。其中兩項Ⅲ期試驗的代號分別為ECHO和THRIVE研究，合計包括1 368例病毒載量（血漿HIV-1 RNA水平）＞5 000 copies/mL的成人無既往治療史的HIV-1感染患者，比較了在背景方案中加用利匹韋林一日1次口服25 mg或另一個已獲準(zhǔn)上市的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依非韋侖（efavirenz）一日1次口服600 mg的療效和安全性。

對兩項Ⅲ期試驗的48周數(shù)據(jù)的合并分析證實，利匹韋林和依非韋侖兩組中HIV-1病毒載量低于檢測限（HIV-1 RNA＜50 copies/ mL）患者比例分別達(dá)83%和80%，病毒學(xué)失敗率分別為13%和9%。亞組分析顯示，對基線病毒載量＜100 000 copies/mL患者，利匹韋林和依非韋侖兩組的病毒學(xué)失敗率相似；但在基線病毒載量≥100 000 copies/mL患者中，利匹韋林組的病毒學(xué)失敗率高于依非韋侖組。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，利匹韋林組的病毒學(xué)失敗患者更可能發(fā)展對非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的耐藥性和交叉耐藥性。

利匹韋林治療的最常見中至重度（＞2級）不良反應(yīng)（發(fā)生率＞2%）是抑郁癥（4%）、失眠（3%）、頭痛（3%）和皮疹（3%）。利匹韋林和依非韋侖兩組中因不良反應(yīng)（不論嚴(yán)重程度）而中止治療的患者比例分別為2%和4%；最常導(dǎo)致患者中止治療的不良反應(yīng)是精神病學(xué)癥狀，利匹韋林和依非韋侖兩組中因此中止治療的患者比例分別為1%和2%，因皮疹中止治療的患者比例分別為0.1%和1.5%?？偟膩碚f，利匹韋林的不良反應(yīng)較依非韋侖少、尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)和脂質(zhì)水平升高。

5.4特拉瑞韋片劑

由Vertex制藥公司開發(fā)，2011年5月23日獲得FDA批準(zhǔn)，用于聯(lián)合聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案治療≥18歲成人無既往治療史或雖經(jīng)既往聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案治療、但未達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（復(fù)發(fā)、部分應(yīng)答和沒有應(yīng)答）的具代償性肝病（肝已受到損害，但還有一定的功能）、包括肝硬化的基因型為1的CHC患者。特拉瑞韋為375 mg片劑，以一日3次、每次2片（750 mg）隨餐口服方案用藥。

特拉瑞韋是FDA近20年來除波塞瑞韋外批準(zhǔn)的第2個CHC治療藥物。與波塞瑞韋一樣，特拉瑞韋也屬直接作用抗病毒藥物，是HCV NS 3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑，系通過抑制NS 3/4A蛋白酶這一病毒復(fù)制所必需的關(guān)鍵酶呈現(xiàn)抗HCV效力的。CHC患者在接受特拉瑞韋聯(lián)合聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案治療時，應(yīng)首先接受由這3個藥物組成的聯(lián)合方案治療12周，然后再單用聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案繼續(xù)治療12或36周（早期應(yīng)答者可僅再治療12周，余都須再治療36周）。

FDA是主要依據(jù)三項合計包括約2 250例受試者的Ⅲ期隨機、雙盲、活性藥物對照臨床試驗數(shù)據(jù)作出上述特拉瑞韋批準(zhǔn)決定的。這些研究結(jié)果證實，不論患者有否既往治療史，他們接受特拉瑞韋聯(lián)合聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案治療均能較單用聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案治療達(dá)到顯著更高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率。其中，對無既往治療史患者，特拉瑞韋聯(lián)合聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案和單用聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案兩組的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為79%和46%；對經(jīng)既往治療未達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的復(fù)發(fā)、部分應(yīng)答和沒有應(yīng)答患者，特拉瑞韋聯(lián)合聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案和單用聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案兩組的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為86%和22%、59%和12%及32%和5%。

研究還發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者能因接受特拉瑞韋聯(lián)合聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案治療而將總治療期從48周（單用聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案治療的療程）縮短至24周。在接受特拉瑞韋聯(lián)合聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案治療的無既往治療史患者中，近60%的患者能夠達(dá)到早期病毒學(xué)應(yīng)答，他們接受24周治療后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率高至90%。特拉瑞韋聯(lián)合聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案的禁忌證包含單用聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案的禁忌證，如都不可用于孕婦或計劃妊娠的男、女患者等。特拉瑞韋治療的最嚴(yán)重不良反應(yīng)是皮疹和貧血；聯(lián)合聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林方案治療的最常見不良反應(yīng)為疲勞、瘙癢、惡心、腹瀉、嘔吐、肛門或直腸刺激或不適以及味覺改變。

5.5非達(dá)米星片劑（fidaxomicin/Dificid）

由Optimer制藥有限公司開發(fā)，2011年5月27日經(jīng)優(yōu)先審批程序獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療≥18歲成人的艱難梭菌相關(guān)腹瀉。非達(dá)米星為FDA近30年來批準(zhǔn)用于治療艱難梭菌相關(guān)腹瀉的第一個抗生素，以每日2次、每次口服200 mg（不需考慮進(jìn)食因素的影響）治療10 d方案用藥，在美將由Optimer和Cubist兩制藥有限公司共同銷售。

FDA是主要依據(jù)兩項大型Ⅲ期、多國、多中心、隨機、雙盲、活性藥物對照臨床試驗數(shù)據(jù)作出上述非達(dá)米星批準(zhǔn)決定的。這兩項試驗采用非劣性研究設(shè)計，合計包括1 164例被確診為艱難梭菌相關(guān)腹瀉的成人患者，他們分別接受非達(dá)米星每日2次、每次口服200 mg或萬古霉素（vancomycin）每日4次、每次口服125 mg治療，療程均為10 d。兩項研究結(jié)果都證實，在主要療效終點即治療期末時達(dá)到臨床應(yīng)答的患者比例上，非達(dá)米星和萬古霉素的療效相當(dāng)。其中，在北美地區(qū)進(jìn)行的第一項試驗中，非達(dá)米星和萬古霉素兩組的臨床應(yīng)答率分別為88%和86%；在北美和歐洲地區(qū)進(jìn)行的第二項試驗中，非達(dá)米星和萬古霉素兩組的臨床應(yīng)答率分別為88%和87%。

此外，在以次要療效終點——持續(xù)性臨床應(yīng)答（定義為治療期末時達(dá)到臨床應(yīng)答且至治療結(jié)束后25 d內(nèi)都沒有艱難梭菌相關(guān)腹瀉復(fù)發(fā)的存活者）進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，非達(dá)米星治療的持續(xù)性臨床應(yīng)答率顯著高于萬古霉素組：在第一項試驗中，非達(dá)米星和萬古霉素兩組的持續(xù)性臨床應(yīng)答率分別為70%和57%；在第二項試驗中，非達(dá)米星和萬古霉素兩組的持續(xù)性臨床應(yīng)答率分別為72%和57%。非達(dá)米星治療的耐受性很好，最常見不良反應(yīng)是惡心（發(fā)生率11%）、嘔吐（7%）、腹痛（6%）、胃腸道出血（4%）、貧血（2%）和中性粒細(xì)胞減少（2%），不良反應(yīng)及其發(fā)生率都與萬古霉素相似。

非達(dá)米星屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，但具有新型作用機制，系通過抑制細(xì)菌的RNA聚合酶而產(chǎn)生迅速殺死艱難梭菌的活性的。非達(dá)米星口服吸收不良，故口服后僅在胃腸道中呈現(xiàn)活性，這使其在選擇性地根除艱難梭菌的同時極少破壞胃腸道的正常菌叢，而現(xiàn)常用于治療艱難梭菌相關(guān)腹瀉的萬古霉素和甲硝唑（metronidazole）則已被確認(rèn)會破壞胃腸道菌叢。非達(dá)米星除能迅速殺死結(jié)腸中的艱難梭菌外，還可促使恢復(fù)結(jié)腸中的正常生理狀態(tài)，由此減少艱難梭菌相關(guān)腹瀉的復(fù)發(fā)率，這是其較之現(xiàn)有治療藥物的一大益處。Optimer制藥有限公司還將在兒科患者中進(jìn)行兩項上市后研究，并正計劃進(jìn)行一項隨機臨床試驗以評價非達(dá)米星對具多次艱難梭菌相關(guān)腹瀉復(fù)發(fā)患者的療效。

艱難梭菌相關(guān)腹瀉已成為醫(yī)院、養(yǎng)老院和社區(qū)中的一個常見和重要醫(yī)學(xué)問題，估計僅在美國就每年影響到70萬人以上，實際可能高達(dá)300萬人次/年。艱難梭菌相關(guān)腹瀉是一種嚴(yán)重疾病，由艱難梭菌感染結(jié)腸的內(nèi)襯并產(chǎn)生毒素所致，會引起結(jié)腸炎癥、嚴(yán)重腹瀉甚至導(dǎo)致患者因此死亡。艱難梭菌相關(guān)腹瀉通常與使用廣譜抗菌藥物（如頭孢菌素類抗生素和氟喹諾酮類抗菌藥物）有關(guān)，其它風(fēng)險因子包括年齡＞65歲。廣譜抗菌藥物會破壞胃腸道的正常菌叢，從而導(dǎo)致艱難梭菌“一株獨大”。艱難梭菌相關(guān)腹瀉的現(xiàn)行治療選擇包括口服萬古霉素和甲硝唑，其中萬古霉素是FDA此前批準(zhǔn)用于治療艱難梭菌相關(guān)腹瀉的唯一一個藥物。不過，有20%～30%最初對這些藥物治療臨床應(yīng)答的患者會在治療結(jié)束后經(jīng)歷艱難梭菌相關(guān)腹瀉復(fù)發(fā)，而復(fù)發(fā)者的日后復(fù)發(fā)風(fēng)險更高。

6抗腫瘤藥物

6.1凡德他尼片劑（vandetanib，尚未確定商品名）

由AstraZeneca公司開發(fā)，2011年4月6日經(jīng)優(yōu)先審批程序獲得FDA批準(zhǔn)，用于一日1次口服300 mg治療具有不能手術(shù)切除的局部進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性疾病且有癥狀或正在進(jìn)展的甲狀腺髓樣癌患者。凡德他尼屬多靶的酪氨酸激酶抑制劑，能同時作用于表皮生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子受體和RET等的酪氨酸激酶，但其治療甲狀腺髓樣癌有效則被認(rèn)為主要是通過抑制RET的酪氨酸激酶活性、由此阻止了RET促進(jìn)的腫瘤細(xì)胞生長和存活所致。凡德他尼是FDA迄今批準(zhǔn)的第一個甲狀腺髓樣癌治療藥物。

據(jù)美國國家癌癥研究所估計，美國2010年共新診出4.46萬甲狀腺癌患者，同年有0.17萬人死于甲狀腺癌。甲狀腺髓樣癌占全部診出甲狀腺癌的約3%～5%，即美國2010年新診出的甲狀腺髓樣癌患者數(shù)在1 300～2 200例間，為甲狀腺癌中的較罕見類型。甲狀腺髓樣癌患者的常見癥狀可能有咳嗽、吞咽困難、甲狀腺肥大、頸部腫脹、甲狀腺處腫塊和音色改變或聲音嘶啞等。

FDA是主要依據(jù)一項代號為ZETA研究的國際性Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗數(shù)據(jù)作出上述凡德他尼批準(zhǔn)決定的。該試驗共包括313例局部進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌患者，他們分別接受凡德他尼（231例）或安慰劑（100例）治療。研究結(jié)果顯示，安慰劑組患者的中值疾病無進(jìn)展存活時間為16.4個月，而凡德他尼組患者的此指標(biāo)值至少為22.6個月（風(fēng)險比＝0.35，P＜0.000 1），即疾病進(jìn)展風(fēng)險至少減少65%。此外，凡德他尼和安慰劑兩組的客觀應(yīng)答率（但均是部分應(yīng)答率）分別為44%和1%。

凡德他尼治療的常見不良反應(yīng)（發(fā)生率＞20%）有腹瀉、皮疹、痤瘡、惡心、高血壓、頭痛、疲乏、食欲降低和腹痛等。研究中凡德他尼組有5例患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)而死亡，死亡原因包括呼吸道并發(fā)癥、心力衰竭和膿毒癥等。凡德他尼也會影響心臟的電活動，在某些患者中引起QT間期延長或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、甚至猝死。

6.2醋酸阿比特隆片劑

由Cougar生物技術(shù)有限公司開發(fā)，2011年4月28日經(jīng)優(yōu)先審批程序獲得FDA批準(zhǔn)，用于聯(lián)用潑尼松（prednisone）治療既往曾接受過含多西他賽（docetaxel）化療方案治療的轉(zhuǎn)移性、耐閹割前列腺癌患者。轉(zhuǎn)移性、耐閹割前列腺癌患者是指腫瘤已擴散到前列腺組織外且盡管雄激素濃度處在閹割水平下、但疾病仍在進(jìn)展的一類前列腺癌患者。這是醋酸阿比特隆在全球范圍內(nèi)首次獲得批準(zhǔn)。醋酸阿比特隆為一日1次口服用藥（須空腹服藥且至少在服藥前2 h到服藥后1 h內(nèi)不進(jìn)食，否則血藥濃度可能最多提高達(dá)10倍），在美將由Centocor Ortho生物技術(shù)有限公司負(fù)責(zé)銷售。

雄激素是促進(jìn)男子性征發(fā)育并維持男子性征的一類激素。不過，在前列腺癌中，雄激素會幫助刺激腫瘤生長。雄激素生產(chǎn)主要發(fā)生在睪丸和腎上腺中。但在前列腺癌患者中，腫瘤組織也會生產(chǎn)雄激素。醋酸阿比特隆具有新型的作用機制，屬雄激素生物合成抑制劑，能經(jīng)抑制上述所有3種雄激素生產(chǎn)所需的細(xì)胞色素P450 17A1酶復(fù)合物而降低、特別是降低腫瘤組織生產(chǎn)的雄激素、最終呈現(xiàn)抗前列腺癌效應(yīng)。

FDA是主要依據(jù)一項代號為COU-AA-301研究的Ⅲ期多中心、隨機、安慰劑對照臨床試驗數(shù)據(jù)作出上述醋酸阿比特隆批準(zhǔn)決定的。這項試驗共包括來自13個國家147個臨床研究中心的1 195例既往曾接受過含多西他賽化療方案治療的轉(zhuǎn)移性、耐閹割前列腺癌患者，他們按2∶1比例分別服用醋酸阿比特隆一日1次1 g聯(lián)用潑尼松一日2次、每次5 mg或安慰劑聯(lián)用潑尼松一日2次、每次5 mg治療。

對該關(guān)鍵性研究的預(yù)定期中分析顯示，與安慰劑聯(lián)用潑尼松相比，接受醋酸阿比特隆聯(lián)用潑尼松治療患者的中值總存活期延長3.9個月（分別是14.8和10.9個月，P＜0.000 1），即死亡風(fēng)險減少35%（風(fēng)險比為0.646）。更新的分析結(jié)果與期中分析數(shù)據(jù)一致：醋酸阿比特隆和安慰劑兩組的中值總存活期分別是15.8和11.2個月（風(fēng)險比為0.74）。研究還證實，使用醋酸阿比特隆治療也能顯著改善到前列腺特異性抗原水平進(jìn)展的時間、影像學(xué)證明的疾病無進(jìn)展存活期和前列腺特異性抗原應(yīng)答率等次要療效終點。醋酸阿比特隆在Ⅲ期臨床試驗中的最常報告不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%）是關(guān)節(jié)腫脹或不適、低血鉀癥、水腫（通常在腿、腳處）、肌肉不適、潮熱、腹瀉、尿道感染、咳嗽、高血壓、心律失常、尿頻、夜尿癥、肚子痛、消化不良和上呼吸道感染。

6.3伊匹目單抗注射劑

由Bristol-Myers Squibb公司開發(fā)，2011年3月25日經(jīng)優(yōu)先審批程序獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療既往已接受過治療的進(jìn)展期黑素瘤患者。黑素瘤是最難治療和最具致死性的皮膚癌類型。據(jù)美國國家癌癥研究所估計，美國2010年共新診出68 130例黑素瘤患者，同年有約8 700人死于黑素瘤。進(jìn)展期黑素瘤不僅治療選擇很少，且在伊匹目單抗獲準(zhǔn)之前沒有任何藥物或治療方案能夠延長患者的存活期，預(yù)后極差，中值存活期不到1年。FDA上次批準(zhǔn)的黑素瘤治療藥物是白介素-2（interleukin-2），但只有10%～15%的進(jìn)展期黑素瘤患者能自此藥治療獲益。

伊匹目單抗具有新型作用機制，屬細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原-4阻滯劑，而細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原-4則被認(rèn)為有“鈍化”或“關(guān)閉”T細(xì)胞功能的生物效能。伊匹目單抗能與T細(xì)胞表面上的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原-4結(jié)合，由此阻止其“關(guān)閉”T細(xì)胞功能、相應(yīng)提高T細(xì)胞識別、靶向和殺滅黑素瘤細(xì)胞的能力，最終呈現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)。伊匹目單抗為免疫治療藥物，以經(jīng)靜脈內(nèi)輸注方式用藥，是FDA 13年來批準(zhǔn)的第一個黑素瘤治療藥物，也是迄今已經(jīng)臨床證實能夠顯著延長進(jìn)展期黑素瘤患者存活期的第一個治療藥物，代表著黑素瘤治療領(lǐng)域已取得了一次重大進(jìn)步。

FDA是主要依據(jù)一項代號為“020”研究的國際性Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)作出上述伊匹目單抗批準(zhǔn)決定的。這項試驗共包括676例已經(jīng)其它FDA批準(zhǔn)或常用于黑素瘤治療的藥物治療無效且疾病已擴散或已不能手術(shù)切除的進(jìn)展期黑素瘤患者，他們經(jīng)隨機指定分別接受伊匹目單抗聯(lián)合一種實驗性肽疫苗gp100或單用伊匹目單抗、或單用gp100治療。研究結(jié)果顯示，兩伊匹目單抗組患者的中值存活期為約10個月，而單用gp100組患者的中值存活期僅6.5個月（P＜0.001）。值得注意的還有，單用伊匹目單抗組患者幾乎有一致的10.1個月的中值存活期。

伊匹目單抗治療的常見不良反應(yīng)是自身免疫反應(yīng)，具體包括疲乏、腹瀉、皮疹、內(nèi)分泌缺乏和結(jié)腸炎等，其中嚴(yán)重至致死性的自身免疫反應(yīng)發(fā)生率為12.9%。伊匹目單抗治療過程中如見患者發(fā)生嚴(yán)重自身免疫反應(yīng)，即應(yīng)停用此藥并開始給予皮質(zhì)激素治療（很有效，且不影響伊匹目單抗的療效）。伊匹目單抗治療既往未經(jīng)治療的進(jìn)展期黑素瘤患者也有效。4 d前剛報告的一項代號為“024”研究的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果確認(rèn)，伊匹目單抗聯(lián)合達(dá)卡巴嗪（dacarbazine）治療能較單用達(dá)卡巴嗪顯著延長既往未經(jīng)治療的進(jìn)展期黑素瘤患者的總存活期。伊匹目單抗日后必定也將獲得一線治療進(jìn)展期黑素瘤患者的新適應(yīng)證。

7胃腸道系統(tǒng)用藥

7.1聚糖酐（dextranomer）注射用凝膠劑Solesta

由Oceana治療學(xué)產(chǎn)品有限公司開發(fā)，2011年5月27日獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療已經(jīng)飲食改變、纖維制品和抗蠕動（antimotility）藥物等保守療法治療無效的≥18歲成人大便失禁患者。但Solesta不應(yīng)用于具活動性炎癥性腸疾、免疫缺陷疾病、既往曾接受過骨盆區(qū)域放療治療、顯著直腸脫垂、活動性感染、直腸靜脈擴張以及肛管和直腸區(qū)域出血、腫瘤或畸形等疾病患者。Solesta由瑞典Q-Med AB公司生產(chǎn)，但在全球的銷售權(quán)益已排他性地轉(zhuǎn)讓給了Oceana治療學(xué)產(chǎn)品有限公司。

大便失禁難以治療且對患者的生活影響甚大，導(dǎo)致其發(fā)生的原因則包括神經(jīng)損害、肛管括約肌因人老化而變得衰弱和直腸肌損害等。據(jù)美國國家衛(wèi)生研究所估計，美國現(xiàn)有550萬便失禁患者。Solesta是一種生物兼容性的組織膨脹劑，由聚糖酐微球和穩(wěn)定的透明質(zhì)酸鈉（sodium hyaluronate）組成，以注射至肛管近心端黏膜下深層方式使用，能使該區(qū)域組織膨脹而使肛管口變窄，最終幫助患者更好地控制括約肌和排便。Solesta可在門診給藥，患者也不需接受麻醉劑。

FDA是主要依據(jù)一項在歐洲和美國進(jìn)行的Ⅲ期多中心、前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗數(shù)據(jù)作出上述Solesta批準(zhǔn)決定的。這項試驗共包括206例成人便失禁患者，他們大多數(shù)僅分別接受了Solesta或安慰劑2次、每次注射4劑的治療。研究結(jié)果顯示，在6個月后，Solesta和安慰劑兩組中便失禁次數(shù)減少＞50%的患者比例分別為超過半數(shù)和近1/3。對該試驗的開放性擴展期研究還發(fā)現(xiàn)，Solesta的治療益處至少能維持到治療后12個月。Solesta治療的最常見不良反應(yīng)是注射區(qū)域疼痛和出血；更嚴(yán)重的不良反應(yīng)如肛管組織的感染和炎癥等并不常見。

8免疫系統(tǒng)用藥

8.1貝利目單抗注射劑

由人基因組科學(xué)有限公司和GlaxoSmithKline公司合作開發(fā)，2011年3月10日經(jīng)優(yōu)先審批程序獲得FDA批準(zhǔn)，用于聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療藥物（包括糖皮質(zhì)激素、抗瘧藥物、免疫抑制劑和非甾體抗炎藥物）治療成人活動性、自體抗體陽性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡。這是FDA時隔56年后批準(zhǔn)的第一個系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥物。貝利目單抗為單次用瓶裝凍干粉針劑，經(jīng)溶解、稀釋后通過靜脈內(nèi)輸注方式用藥。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種慢性、潛在致死性的自體免疫疾病，主要見于婦女（近90%）、尤其是15～44歲間的婦女，可影響機體的許多部位，包括關(guān)節(jié)、皮膚、腎、肺、心和腦等，初期癥狀常為關(guān)節(jié)腫脹或疼痛、光敏性、發(fā)熱、胸痛、脫發(fā)和疲乏。系統(tǒng)性紅斑狼瘡在美影響到約150萬人。各種族人都可能罹患系統(tǒng)性紅斑狼瘡，其中非洲裔婦女的發(fā)病率較白種婦女高3倍。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病原學(xué)不明，不同患者間的臨床表現(xiàn)差異也很大，但現(xiàn)被認(rèn)為與異常的B細(xì)胞有關(guān)。

貝利目單抗具有新型的作用機制，屬特異性B淋巴細(xì)胞刺激劑（B-lymphocyte stimulator， BLyS）抑制劑。BLyS為人基因組科學(xué)有限公司于1996年發(fā)現(xiàn)的一種天然發(fā)生的免疫系統(tǒng)新蛋白，是一種B細(xì)胞存活因子。貝利目單抗能和BLyS結(jié)合，由此阻止BLyS與其位于B細(xì)胞表面上的受體發(fā)生相互作用，進(jìn)而抑制B細(xì)胞、包括自體反應(yīng)B細(xì)胞的存活和數(shù)量，最終呈現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療效應(yīng)。

貝利目單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的安全性和有效性已得到兩項隨機、安慰劑對照臨床試驗的確認(rèn)。這兩項試驗合計包括1 684例被明確診斷為活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，他們分別隨機接受貝利目單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療藥物或安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的治療。但研究排除了既往曾接受過靶向B細(xì)胞藥物或靜脈輸注用環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）治療患者，也不包括疾病已累及腎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。

研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，貝利目單抗治療患者的疾病活動性顯著下降，從而提示（不是確切結(jié)論）可減少疾病嚴(yán)重暴發(fā)的可能性和糖皮質(zhì)激素用量。不過，研究同時發(fā)現(xiàn)，非洲裔和非洲血統(tǒng)患者似對貝利目單抗治療沒有應(yīng)答。為此，F(xiàn)DA要求且人基因組科學(xué)有限公司和GlaxoSmithKline公司已同意并決定，隨后將進(jìn)行一項額外臨床研究，以明確貝利目單抗治療對這些亞組患者的安全性和有效性。

貝利目單抗治療組的死亡（因感染、心血管疾病和自殺）、嚴(yán)重感染和發(fā)生輸注反應(yīng)的患者數(shù)都較安慰劑組稍多一些，最常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%）為惡心、腹瀉、發(fā)熱、鼻咽炎、支氣管炎、失眠、四肢疼痛、抑郁、偏頭痛和咽炎。貝利目單抗還未在嚴(yán)重活動性狼瘡腎炎和嚴(yán)重活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡患者中以及聯(lián)合其它生物制劑或靜脈輸注用環(huán)磷酰胺進(jìn)行過研究，故目前不推薦用于這些患者或聯(lián)合這些藥物治療。

8.2貝拉西普注射劑（belatacept/Nulojix）

由Bristol-Myers Squibb公司開發(fā)，2011年6月15日獲得FDA批準(zhǔn)，用于聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑巴利昔單抗（basiliximab）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）預(yù)防腎移植患者的急性排異反應(yīng)。貝拉西普屬選擇性T細(xì)胞共刺激阻滯劑，是一種由人免疫球蛋白G1的Fc片斷連接到細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4的胞外域所組成的融合蛋白，以經(jīng)30 min靜脈內(nèi)輸注方式用藥。

FDA是主要依據(jù)兩項代號分別為BENEFIT和BENEFIT-EXT研究的Ⅲ期多中心、開放性、隨機、活性藥物對照臨床試驗數(shù)據(jù)作出上述貝拉西普批準(zhǔn)決定的。這兩項試驗分別包括666和543例腎移植患者，他們在都接受巴利昔單抗、霉酚酸酯和糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上再被隨機分為“不太強化”的貝拉西普、“更強化”的貝拉西普和標(biāo)準(zhǔn)環(huán)孢素（cyclosporine）三組。

研究結(jié)果顯示，2年后“更強化”的貝拉西普、“不太強化”的貝拉西普和標(biāo)準(zhǔn)環(huán)孢素三組中的患者和移植物存活率均相當(dāng)，具體數(shù)值依次分別為94%、95%和91%。此外，以2年后腎小球濾過率為指標(biāo)進(jìn)行分析證實，貝拉西普治療患者的腎功能得到了顯著更好的維持。貝拉西普在臨床試驗中觀察到的常見不良反應(yīng)有貧血、便秘、腎或膀胱感染以及腿、裸關(guān)節(jié)或腳腫脹。

貝拉西普治療也與會小幅提高移植后淋巴細(xì)胞增殖疾病風(fēng)險有關(guān)。須指出的是，移植后淋巴細(xì)胞增殖疾病風(fēng)險在從未暴露于埃-巴兩氏病毒的患者中更高，因為此類患者如在移植后感染該病毒，則更難觸發(fā)對該病毒的有效免疫應(yīng)答。由于患者在接受移植時通常會暴露于埃-巴兩氏病毒（約80%的供體攜帶該病毒），故FDA聲明：“應(yīng)先檢測埃-巴兩氏病毒，只有檢測結(jié)果陽性的患者才能接受貝拉西普的治療?！?/p>

9診斷試劑

9.1碘氟潘（碘123）注射劑（ioflupane 123I/DaTscan）

由GE醫(yī)療保健公司開發(fā)，2011年1月14日經(jīng)優(yōu)先審評程序獲得FDA批準(zhǔn)，作為單光子發(fā)射計算機X線斷層掃描術(shù)的顯影劑，用于檢測成人疑為帕金森綜合征患者腦中的多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白。碘氟潘（碘123）是FDA迄今批準(zhǔn)用來幫助醫(yī)師評價神經(jīng)變性疾病如特發(fā)性（病因不明）帕金森病等的第一個診斷性顯影劑。碘氟潘（碘123）也可輔助其它診斷性評價來幫助醫(yī)師自帕金森綜合征所致震顫中區(qū)分特發(fā)性震顫（手、頭和面部的非意愿性搖擺），盡管單用碘氟潘（碘123）并不能區(qū)分這兩類震顫。

多巴胺是一種腦中的神經(jīng)遞質(zhì)，具有調(diào)控運動和情緒的功效，而對多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白的腦中分布（帕金森綜合征患者的多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白的分布異常，而特發(fā)性震顫和阿爾茨海默病等患者的多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白分布正常）進(jìn)行成像顯影則有助于減少對成人疑為帕金森綜合征診斷的不確定性。帕金森綜合征是一組神經(jīng)變性疾病，包括多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹和特發(fā)性帕金森病等，以肌肉僵硬、震顫和行走能力損害為特征。目前，運動疾病通過臨床觀察、血試驗和神經(jīng)精神病學(xué)評價診斷，但不能得到確切結(jié)論且可能導(dǎo)致誤診。因此，有一種新的輔助手段來幫助診斷運動疾病是很有臨床意義的。

碘氟潘（碘123）用于腦中紋狀體內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白分布顯影的療效和安全性已得到兩項Ⅲ期臨床試驗的確認(rèn)。這兩項研究共包括284例成人震顫患者，結(jié)果證實與參考臨床診斷相比，碘氟潘（碘123）能夠一致地顯示腦中多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白的分布。碘氟潘（碘123）是經(jīng)與腦中多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合、進(jìn)而提供多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白存在的可視化證據(jù)的。碘氟潘（碘123）在臨床試驗中的常見不良反應(yīng)為輕至中度的頭痛、惡心、眩暈、口干和頭暈；上市后監(jiān)測中也有超敏反應(yīng)和注射部位疼痛報告。

9.2釓布醇注射劑（gadobutrol/Gadavist）

由Bayer HealthCare制藥有限公司開發(fā)，2011年3月14日獲得FDA批準(zhǔn)，用作≥2歲兒童至成人接受診斷性磁共振成像檢查時的顯影增強劑，以發(fā)現(xiàn)并使中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的受損的血腦屏障和（或）異常的血管分布可視化。釓布醇是FDA迄今批準(zhǔn)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)磁共振成像的第6個釓類造影劑。釓布醇屬大環(huán)釓類造影劑，但濃度（1 mmol/mL）較其它釓類造影劑（0.5 mmol/mL）高，故不僅可以減半容量使用，且還有助于獲得更清晰的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害圖像。

FDA是主要依據(jù)兩項合計包括657例中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害患者的臨床試驗數(shù)據(jù)作出上述釓布醇批準(zhǔn)決定的。這兩項研究結(jié)果均顯示，經(jīng)獨立圖像判讀醫(yī)師對比、評價，與不使用對比增強劑進(jìn)行磁共振成像獲得的圖像相比，先經(jīng)靜脈注射給予釓布醇0.1 mL/kg再進(jìn)行磁共振成像獲得的圖像更為清晰，且損害顯像能力也有提高。釓布醇在臨床試驗中的最常見不良反應(yīng)是頭痛和惡心，其它主要不良反應(yīng)為程度不等的超敏反應(yīng)（可涉及心血管、呼吸道和皮膚）。另外，與其它釓類造影劑一樣，釓布醇也可能導(dǎo)致腎功能受損患者發(fā)生罕見、但卻性質(zhì)非常嚴(yán)重的腎源性系統(tǒng)性纖維化（nephrogenic systemic fibrosis， NSF）。不過，釓布醇的致腎源性系統(tǒng)性纖維化風(fēng)險較低，所以被允許用于急性腎損傷或慢性、嚴(yán)重腎病患者。

10美容用藥azificel-T注射劑（商品名IaViv）

由Fibrocell科學(xué)有限公司開發(fā)，2011年6月22日獲得FDA批準(zhǔn)，用于改善成人中至重度鼻唇褶皺外觀。azificel-T是迄今全球范圍內(nèi)獲得批準(zhǔn)的第一個和唯一一個自體美容細(xì)胞療法，系應(yīng)用專有技術(shù)提取個體自己的特定皮膚細(xì)胞成纖維細(xì)胞并使之增殖而制備的。成纖維細(xì)胞是一種負(fù)責(zé)生產(chǎn)膠原的細(xì)胞，膠原生產(chǎn)增加即可幫助減緩鼻唇褶皺程度，產(chǎn)生美容效果。azificel-T的作用機制也表明，其能提供更接近自然的美容效果。

FDA是主要依據(jù)兩項設(shè)計相似的Ⅲ期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗數(shù)據(jù)作出上述azificel-T批準(zhǔn)決定的。這兩項試驗合計包括421例受試者，他們約每隔5周接受1劑azificel-T或安慰劑治療共3劑，共同主要療效終點分別是研究者和受試者評價的褶皺外觀改善程度。研究證實，azificel-T能較安慰劑使更高比例的受試者獲得美容效果。對接受3劑azificel-T治療后受試者隨訪6個月的結(jié)果還顯示，這些受試者的鼻唇褶皺外觀仍較基線時有所改善。但azificel-T治療的美容效果到底可持續(xù)多久尚待日后研究的揭示。

azificel-T治療的耐受性很好，主要不良反應(yīng)是輕至中度的注射部位反應(yīng)，但會在在1周內(nèi)自行消退，具體表現(xiàn)包括注射位置的發(fā)紅、燒灼感、腫脹、疼痛、出血、水腫、結(jié)節(jié)、丘疹、刺激感、皮炎和瘙癢。Fibrocell科學(xué)有限公司也已在計劃進(jìn)行一項約包括2 700例受試者的上市后研究，以進(jìn)一步評價azificel-T的安全性。

azificel-T是一種個體化療法，每個個體接受的azificel-T都是獨特的：先自個體的耳后采取成纖維細(xì)胞，然后送到Fibrocell科學(xué)有限公司的實驗室進(jìn)行培養(yǎng)，經(jīng)約90 d增殖至億萬個成纖維細(xì)胞后冷藏備用。azificel-T以注射到個體的鼻唇褶皺處方式使用，每療程推薦治療方案是每隔3～6周注射1劑共3劑（能依需要在6個月后重復(fù)治療）。

（收稿日期：2011-07-04）