摘要：由于藥品對(duì)人生命與健康的重要影響，如果藥品進(jìn)入一個(gè)國(guó)家（地區(qū)）必須通過這個(gè)國(guó)家（地區(qū)）的藥品GMP認(rèn)證。而對(duì)于進(jìn)行藥品出口的生產(chǎn)企業(yè)，面隊(duì)各種各樣的GMP，會(huì)覺得內(nèi)容繁雜，有時(shí)無從入手，文章通過對(duì)這些藥品GMP特征進(jìn)行研究，給進(jìn)行藥品出口的企業(yè)以啟迪，幫助這些企業(yè)通過各類GMP認(rèn)證。

關(guān)鍵詞：GMP；質(zhì)量；特征

一、 問題的提出

近年來，我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品的出口，已經(jīng)從原料藥的出口向制劑出口轉(zhuǎn)變，從藥品向固定幾個(gè)國(guó)家或地區(qū)，比如美國(guó)、歐盟、日本等向著全世界眾多國(guó)家或地區(qū)，比如南美洲、非洲、中亞等轉(zhuǎn)變。由于各個(gè)國(guó)家或地區(qū)對(duì)藥品質(zhì)量的關(guān)注程度越來越高，很多國(guó)家或地區(qū)都制訂了相應(yīng)的藥品GMP。如果我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)想要把自己的藥品出口到這些國(guó)家或地區(qū)，必須通過這些國(guó)家或地區(qū)的藥品GMP認(rèn)證。如果一個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品要出口到不同的國(guó)家或地區(qū)，這個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)就要通過不同的GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查。這些企業(yè)為了應(yīng)付不同的GMP檢查，往往難以應(yīng)付。

GMP的最深層次和最基礎(chǔ)的含義應(yīng)該是管理學(xué)含義。根據(jù)這個(gè)觀點(diǎn)，企業(yè)在GMP實(shí)施過程中，除了要認(rèn)真了解和領(lǐng)會(huì)各類藥品GMP基本要求和準(zhǔn)則，使得藥品生產(chǎn)與質(zhì)量管理活動(dòng)符合規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。更重要的是明確為什么和如何貫徹和實(shí)施GMP，也就是把GMP的實(shí)施當(dāng)真一項(xiàng)系統(tǒng)“工程”來對(duì)待。這一點(diǎn)是我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)在GMP實(shí)施過程中在最薄弱的，也恰恰是最需要解決的問題，各類GMP的基本要求和準(zhǔn)則是不難理解的，但是，制藥企業(yè)對(duì)照這些基本要求和準(zhǔn)則，把握各類藥品GMP的特征，如何在硬件、軟件、人員和工作現(xiàn)場(chǎng)這四個(gè)方面上，做一個(gè)系統(tǒng)“工程”來達(dá)到各種形式的GMP標(biāo)準(zhǔn)（本國(guó)標(biāo)準(zhǔn)、外國(guó)標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)）就不是一個(gè)容易解決的問題。

如果通過研究，我們能找到各類藥品GMP的共同特征，并把這些特征應(yīng)用到應(yīng)付各類藥品GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查過程中，就能事倍功半，降低企業(yè)有關(guān)成本。

二、 各類藥品GMP的特征研究

1. 原則性特征。各類藥品GMP條款僅指明了質(zhì)量或質(zhì)量管理所要達(dá)到的目標(biāo)，而沒有列出如何達(dá)到這些目標(biāo)的解決辦法。達(dá)到GMP要求的方法和手段是多樣化的，企業(yè)有自主性、選擇性，不同的藥品生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)自身產(chǎn)品或產(chǎn)品工藝特點(diǎn)等情況選擇最適宜的方法或途徑來滿足GMP標(biāo)準(zhǔn)，比如，各類藥品GMP都規(guī)定，“生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口”；那么采取什么樣形式的“專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備”、采取什么樣的方式達(dá)到“青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口”完全是企業(yè)根據(jù)自身藥品生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)實(shí)際自行解決的問題，但是必須滿足規(guī)定的要求。再比如，無菌藥品的滅菌處理必須達(dá)到“無菌”，也就是藥品的染菌率不得高于10－6。但是，達(dá)到“無菌”的處理方式有很多，比如干熱滅菌、濕熱滅菌、輻射滅菌、過濾滅菌等等，企業(yè)可以根據(jù)自身產(chǎn)品和產(chǎn)品工藝要求進(jìn)行選擇，只要能滿足GMP要求，就是適宜的方法。

2. 基礎(chǔ)性特征。各類藥品GMP都規(guī)定，GMP是保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的最低標(biāo)準(zhǔn)。也就是說對(duì)于藥品生產(chǎn)與質(zhì)量管理而言，GMP是最基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)，不是最高、最好標(biāo)準(zhǔn)，更不是高不可攀的標(biāo)準(zhǔn)。任何一國(guó)的藥品GMP都不可能把只能由少數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)做得到的一種生產(chǎn)與質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)作為全行業(yè)的強(qiáng)制性要求。任何一國(guó)或地區(qū)在確定本國(guó)或地區(qū)的GMP的水平時(shí)，都會(huì)把GMP本身所要求的水平與本國(guó)或地區(qū)制藥行業(yè)實(shí)際生產(chǎn)力水平相匹配。比如，GMP規(guī)定針劑灌封工序要求空氣潔凈程度為B級(jí)，也就是最低標(biāo)準(zhǔn)為B級(jí)，如果本行業(yè)藥品生產(chǎn)企業(yè)都很難達(dá)到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，GMP也不會(huì)做這樣的規(guī)定。但是，如果一旦規(guī)定B級(jí)為標(biāo)準(zhǔn)，如果有的企業(yè)為了確保質(zhì)量，提高潔凈度到A級(jí)，這完全符合標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)然這也是企業(yè)自身的決定或自身的事務(wù)，但如果企業(yè)降低到C級(jí)，則違反了GMP的規(guī)定。再比如，在無菌藥品的生產(chǎn)過程中，為確認(rèn)A級(jí)潔凈區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。A級(jí)潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對(duì)于C級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級(jí)別分別為ISO 7和ISO 8。為了確認(rèn)A、B、C等這些潔凈區(qū)是否達(dá)到規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，塵埃粒子的取樣，無論是取樣量和取樣精度都不能低于規(guī)定，也就是說這些規(guī)定是最“起碼”要達(dá)到的，如果企業(yè)自己制訂標(biāo)準(zhǔn)高于這些標(biāo)準(zhǔn)，無可厚非，但低于這些標(biāo)準(zhǔn)則就違反的規(guī)定，就不被認(rèn)可。

3. 一致性特征。各類藥品GMP有一個(gè)最重要的特征，就是在結(jié)構(gòu)與內(nèi)容的布局上基本一致。各類藥品GMP都是從藥品生產(chǎn)與質(zhì)量管理所涉及的硬件，如廠房設(shè)施、儀器設(shè)備、物料與產(chǎn)品等，所涉及到的軟件，如制度與程序、規(guī)程與記錄等，人員，如人員的學(xué)歷、經(jīng)驗(yàn)與資歷等，現(xiàn)場(chǎng)，如生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、驗(yàn)證管理等進(jìn)行規(guī)定的，都基本分為，人員與組織、廠房與設(shè)施、儀器與設(shè)備、物料與產(chǎn)品、文件管理、驗(yàn)證管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理等主要章節(jié)。這些章節(jié)的具體分類也基本一致。比如，質(zhì)量管理這個(gè)章節(jié)，各類藥品GMP都包括：質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理（質(zhì)量保證與質(zhì)量控制、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室基本條件的要求、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室對(duì)文件的要求、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室中取樣的要求、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室對(duì)檢驗(yàn)的要求、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室對(duì)留樣的要求、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室對(duì)試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的要求、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室對(duì)試劑、標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌芬蟮龋?；物料和產(chǎn)品放行（物料的放行的要求、產(chǎn)品的放行應(yīng)的要求等）；持續(xù)穩(wěn)定性考察（產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察的分類、對(duì)持續(xù)穩(wěn)定性考察的要求、持續(xù)穩(wěn)定性考察方案的內(nèi)容等）；變更控制（變更控制的概念與分類、變更的評(píng)估、變更控制的程序等）；偏差處理（偏差的概念與分類、偏差分類的方法、偏差處理流程等）；糾正措施和預(yù)防措施（糾正措施和預(yù)防措施的概念、糾正措施和預(yù)防措施的實(shí)施的程序和內(nèi)容、糾正措施和預(yù)防措施實(shí)施后跟蹤與調(diào)查等）；供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn)（供應(yīng)商的調(diào)查、供應(yīng)商的評(píng)價(jià)、供應(yīng)商的確定等）；產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析（產(chǎn)品質(zhì)量回顧的分類與內(nèi)容、產(chǎn)品質(zhì)量回顧的工作流程等）；投訴與不良反應(yīng)報(bào)告（藥品不良反應(yīng)報(bào)告、藥品投訴等）。雖然在具體內(nèi)容方面有所側(cè)重和差異，但具體框架和基本規(guī)定基本一致。

各類藥品GMP都是強(qiáng)調(diào)對(duì)這些元素或過程實(shí)施全面、全過程、全員的質(zhì)量管理，防止污染和差錯(cuò)的發(fā)生，保證生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)藥品。

4. 多樣性特征。盡管各類GMP在結(jié)構(gòu)、基本原則或基本內(nèi)容上一致或基本相同。但同樣的標(biāo)準(zhǔn)要求，在所要求的細(xì)節(jié)方面，有時(shí)呈現(xiàn)多樣性，有時(shí)這樣的多樣性還會(huì)有很大差別。比如，按GMP生產(chǎn)的片劑，出口日本就必須要增加一道原來沒有的工序——挑選藥片的圓度、潔度和亮度。因?yàn)槿毡救顺运幤v究每片要一樣圓，而且要潔凈明亮，如果沒有滿足這樣要求的管理程序，就不符合日本GMP要求，就不能得到日本方面的認(rèn)可和接受。各國(guó)GMP中都對(duì)生產(chǎn)車間的管道鋪設(shè)提出了一定要求，這主要是為了防止污染，保持室內(nèi)潔凈。但是，有的國(guó)家的GMP就要求生產(chǎn)車間中不能有明管存在，各種管道一律暗藏。也有國(guó)家GMP中規(guī)定，只要能便于清潔并具有嚴(yán)格的衛(wèi)生制度，管道不一定要全部暗藏。管道是否要暗設(shè)，對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，從廠房設(shè)計(jì)、管道走向設(shè)計(jì)以及隨之展開的工藝布局，情況可以說是大相徑庭。再比如，一般藥品生產(chǎn)企業(yè)要求綠化，有的甚至規(guī)定綠化的面積比例，來清新廠區(qū)空氣質(zhì)量，達(dá)到防止污染的要求，而在北非一些國(guó)家就沒有要求，甚至不允許企業(yè)有綠化，因?yàn)椋@些地方的藥廠處于沙漠地帶，如果有綠化，反而會(huì)導(dǎo)致大量的鳥類來企業(yè)繁衍生活，使得企業(yè)環(huán)境被破壞，等等。因此，對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)，必須高度重視這樣的情況，否則，就可能發(fā)生嚴(yán)重差錯(cuò)。

各類GMP表現(xiàn)出的差異、特色和多樣，使得各類藥品GMP個(gè)性彰顯，絢麗多姿，使得各藥品GMP得以相互借鑒，相互促進(jìn)和提高。。

5. 時(shí)效性和地域性特征。藥品GMP條款是具有時(shí)效性的，因?yàn)镚MP條款只能根據(jù)該國(guó)、該地區(qū)現(xiàn)有一般藥品生產(chǎn)水平來制訂，隨著醫(yī)藥科技和經(jīng)濟(jì)貿(mào)易的發(fā)展，GMP條款需要定期或不定期補(bǔ)充、修訂。這和制訂藥品標(biāo)準(zhǔn)類似，對(duì)目前有法定效力或約束力或有效性的GMP，稱為現(xiàn)行GMP，新版GMP頒布后，前版的GMP即廢止。

所謂地域性，就是一般而言，一個(gè)國(guó)家（地區(qū)）在一個(gè)特定的時(shí)期，有一個(gè)版本的GMP，只有通過這個(gè)版本的GMP認(rèn)證，藥品質(zhì)量才能得到這個(gè)國(guó)家（地區(qū)）有關(guān)政府部門的認(rèn)可，才能在這個(gè)國(guó)家（地區(qū)）進(jìn)行銷售使用。但是，有的國(guó)家卻可以通行多個(gè)不同版本的GMP，比如有的國(guó)家既認(rèn)可本國(guó)的GMP，也認(rèn)可WHO的GMP、美國(guó)的GMP、歐盟的GMP等等。

三、 結(jié)語

國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)充分認(rèn)識(shí)到，各類GMP的具體表現(xiàn)形式實(shí)際是由這個(gè)國(guó)家（地區(qū)）實(shí)際醫(yī)藥生產(chǎn)力水平?jīng)Q定，同時(shí)還受者這個(gè)國(guó)家（地區(qū)）地理環(huán)境、人文習(xí)俗、法律制度等因素的影響。國(guó)與國(guó)之間，一國(guó)中企業(yè)與企業(yè)之間，GMP的水平不同，是由不同環(huán)境下不同的目標(biāo)市場(chǎng)影響制約的結(jié)果。一般來說，制藥企業(yè)實(shí)施GMP都是被動(dòng)的，實(shí)施目標(biāo)市場(chǎng)的GMP或者提高GMP管理的水平也就是意味著多投入。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)各類藥品GMP的特征，將這些GMP的相同點(diǎn)與不同點(diǎn)進(jìn)行歸納與分析，在實(shí)際生產(chǎn)與質(zhì)量管理活動(dòng)中分門別類進(jìn)行處理，這樣就能事半功倍，降低生產(chǎn)與質(zhì)量管理成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

1. 李鈞.藥品GMP實(shí)施與認(rèn)證.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2000：126.

2. FDA. Food and Drug Administration. Pro- cess Validation. General Principles and Pract- ices， U.S [EB/OL]. Department of Health and Human Services，2008.

作者簡(jiǎn)介：梁毅，中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院副教授、碩士生導(dǎo)師，河海大學(xué)商學(xué)院管理科學(xué)與工程專業(yè)博士生。

收稿日期：2011-04-20。