摘 要 艾滋病在全球范圍內(nèi)的傳播給該病的防治工作帶來了巨大挑戰(zhàn)。抗病毒治療是治療艾滋病的最主要、也是最有效的治療措施。近年來，人們在艾滋病抗病毒治療時機(jī)與方案、艾滋病合并結(jié)核病患者的抗病毒治療、抗病毒治療隨訪與耐藥檢測等方面有很多新的認(rèn)識?？共《局委煵粌H能改善艾滋病患者的預(yù)后，而且可減少艾滋病毒在人群中的傳播。

關(guān)鍵詞 艾滋病 抗病毒治療

中圖分類號：R512.91 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533(2011)11-0527-04

New understanding of antiretroviral therapy for HIV/AIDS*

SHEN Yin-zhong1**， ZHANG Yong-xin2***

（1. Shanghai Public Health Clinical Center，F(xiàn)udan University，Shanghai，201508；

2. Shanghai Huashan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai，200040）

AbstractIt is a huge challenge for human being that HIV/AIDS epidemic has spread all around the world. Antiretroviral therapy (ART) is the most important and effective therapy for HIV/AIDS. In recent years，great progress has been made in ART of HIV/AIDS. The new understanding of ART includes: 1) the optimal timing and strategies for the treatment of HIV/AIDS；2) ART for HIV/AIDS patients with tuberculosis；3) follow-up for HIV/AIDS patients and HIV drug resistance testing before ART. ART can not only improve the prognosis and life qualities of HIV/AIDS patients，but also prevent HIV from spreading among the population.

Key wordsAIDS；antiretroviral therapy

高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（highly active antiretroviral therapy， HAART）是目前治療艾滋?。ˋIDS）的最有效措施。HAART的應(yīng)用是AIDS治療史上的一個重要里程碑，能將患者體內(nèi)的艾滋病毒（HIV）載量控制至現(xiàn)有方法無法檢測的水平（≤50拷貝/ml），推遲感染的臨床進(jìn)程，重建機(jī)體的免疫功能，改善AIDS的預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量，顯著降低HIV母嬰傳播的危險性，降低患者將HIV傳播給他人的風(fēng)險。HAART的應(yīng)用使得AIDS從一種致命性疾病變?yōu)橐环N可以治療的慢性疾病[1]。隨著研究的深入，新型高效、安全的抗病毒藥物不斷問世，AIDS抗病毒治療方案和策略不斷被優(yōu)化，從而提高了抗HIV療效。本文介紹近年來有關(guān)AIDS抗病毒治療的研究進(jìn)展，重點(diǎn)關(guān)注目前有關(guān)AIDS抗病毒治療的新認(rèn)識。

1AIDS抗病毒治療的時機(jī)

與其它疾病不同，并不建議所有HIV感染患者在確診后就立即接受抗病毒治療，原因在于HIV感染人體后要經(jīng)過三個發(fā)展階段，即急性感染期、無癥狀期和AIDS期。在進(jìn)入AIDS期以前（此時機(jī)體CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)水平較高），機(jī)體免疫功能尚可，此時治療帶來的益處有限，而藥物不良反應(yīng)可能超過疾病進(jìn)展所帶來的風(fēng)險。因此，通常建議HIV感染的早期不進(jìn)行抗病毒治療，但抗病毒治療的最佳時機(jī)尚不清楚[2]。人們通過臨床觀察對此問題進(jìn)行研究，對這個問題的認(rèn)識也在不斷變化。目前世界各國建議的AIDS抗病毒治療時機(jī)雖然存在一定差異（表1[3～5]），但有些認(rèn)識已趨一致，那就是：進(jìn)入AIDS期（CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)＜200/mm3）的患者應(yīng)盡快接受抗病毒治療；對合并乙型肝炎病毒（HBV）感染、丙型肝炎病毒（HCV）感染以及存在HIV相關(guān)性腎病、妊娠或有多種疾病的患者也建議盡早接受抗病毒治療；對免疫功能進(jìn)行性惡化的患者同樣建議治療。目前越來越多的證據(jù)表明，盡早進(jìn)行抗病毒治療有助于患者免疫功能重建，降低AIDS患者的病死率?？笰IDS治療時機(jī)從CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)＜200/mm3提高到＜350/mm3，越來越多的專家甚至建議提早到＜500/mm3。在一些國際會議上，部分專家還提出了“治療所有患者”。這些專家認(rèn)為，早期治療不僅可很好地重建機(jī)體免疫功能、進(jìn)一步改善患者預(yù)后，而且能通過盡早將患者體內(nèi)的HIV載量控制至檢測限以下而大大降低患者將HIV傳播給他人的幾率，有利于AIDS的防控。然而，也有專家對此持反對態(tài)度。他們認(rèn)為：沒有足夠的循證學(xué)證據(jù)表明早期治療能給患者帶來更大益處；早期用藥可能存在藥物不良反應(yīng)多、耐藥性出現(xiàn)早等問題，從而影響患者的遠(yuǎn)期療效；很多AIDS患者不能被早期發(fā)現(xiàn)，目前各國難以做到治療所有患者。盡管在治療時機(jī)上還無一致的認(rèn)識，但總的原則是AIDS患者應(yīng)盡早接受抗病毒治療，在臨床實(shí)踐中可根據(jù)患者的免疫狀態(tài)、接受抗病毒治療的意愿以及抗病毒治療藥物的可及性來決定何時開始抗病毒治療。

2AIDS抗病毒治療方案

盡管人類尚未完全攻克AIDS，但在AIDS治療方面已經(jīng)取得了顯著成績。到目前為止，用于治療HIV的藥物（包括合劑）已經(jīng)超過30種。近年來不斷有新藥上市，并被用于進(jìn)一步優(yōu)化抗病毒治療方案。人們通過臨床試驗(yàn)研究不同抗病毒治療方案的有效性和安全性，所獲結(jié)果進(jìn)一步豐富了人們對AIDS抗病毒治療的認(rèn)識，AIDS抗病毒治療的方案也在不斷優(yōu)化。各國推薦的一線抗病毒治療方案存在一定差異（表2[3~5]），這與各國抗病毒藥物的可及性有關(guān)，但總的趨勢是：盡可能選用合劑如替諾福韋酯/恩曲他濱合劑、齊多夫定/拉米夫定合劑或阿巴卡韋/拉米夫定合劑等以減少服藥片數(shù)、提高依從性；一些不良反應(yīng)較多的品種如司他夫定的臨床使用逐漸減少，而一些新型高效抗病毒藥物如替諾福韋酯（TDF）、恩曲他濱（FTC）、雷特格韋（RAL）、達(dá)茹那韋（DRV）和阿扎那韋（ATV）等已成為治療的主要選擇。新型輔助受體抑制劑馬拉維若（MVC）為趨化因子受體（CCR5）抑制劑，臨床研究顯示此藥具有良好的抗病毒作用，美國最新抗病毒指南已把“MVC+AZT（齊多夫定）+3TC（拉米夫定）”作為“可以接受”的抗病毒治療方案進(jìn)行推薦，同時認(rèn)為“MVC+TDF/FTC”和“MVC+ABC（阿巴卡韋）/3TC”也是可以接受的抗病毒治療方案，但需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來加以驗(yàn)證[3]。但是，如使用MVC進(jìn)行抗病毒治療，則需在使用前檢測HIV的嗜性，即檢測HIV是通過何種輔助受體進(jìn)入機(jī)體細(xì)胞的。只有通過CCR5受體進(jìn)入時，選擇MVC治療才是合理和有效的。

每種抗病毒藥物均有其優(yōu)、缺點(diǎn)。一般而言，非核苷類抗病毒藥物如依非韋倫等對HIV的抑制作用似乎更強(qiáng)，但中樞毒、副作用較明顯，且HIV易于出現(xiàn)對其耐藥；蛋白酶抑制劑如阿扎那韋/利托那韋等升高CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)的作用似乎更強(qiáng)，且HIV對蛋白酶抑制劑不易出現(xiàn)耐藥，但其引起代謝紊亂和胃腸道不良反應(yīng)更明顯一些；整合酶抑制劑如雷特格韋的抗病毒作用與依非韋倫相似，但中樞毒、副作用以及代謝紊亂、胃腸道不良反應(yīng)等較少。在臨床實(shí)踐中，醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的病情、抗病毒藥物的可及性、HIV的耐藥性、藥物不良反應(yīng)和藥物之間的相互作用等情況來選擇抗病毒治療方案。

3AIDS合并結(jié)核病的抗病毒治療

結(jié)核病是AIDS的常見機(jī)會性感染，是我國AIDS患者最為常見的機(jī)會性感染，也是患者死亡的常見原因。關(guān)于AIDS合并結(jié)核病患者的抗病毒治療，多年來存在的主要問題是對這部分患者應(yīng)該何時開始抗病毒治療，而產(chǎn)生這個問題的原因在于：同時抗結(jié)核和抗病毒治療會增加藥物的不良反應(yīng)、增加患者服藥的藥片量，且早期抗病毒治療患者出現(xiàn)結(jié)核性免疫重建炎癥綜合征（IRIS）的幾率大，部分患者可能會因出現(xiàn)IRIS危及生命[6]。因此，通常建議先進(jìn)行抗結(jié)核治療一段時間后再進(jìn)行抗病毒治療，但抗結(jié)核治療多久后再給予抗病毒治療則多年來沒有得到明確?，F(xiàn)通常根據(jù)患者的CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)來決定抗病毒治療時機(jī)。以前人們認(rèn)為CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)低就應(yīng)開始抗病毒治療，對CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)＞350/mm3的患者常建議暫緩抗病毒治療。近年來的臨床試驗(yàn)對這個問題進(jìn)行了研究，使人們對合并結(jié)核病患者的抗病毒時機(jī)有了新的認(rèn)識。在南非進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，在抗結(jié)核治療期間即開始抗病毒治療有助于降低AIDS合并結(jié)核病患者的病死率[7]。其它國家也進(jìn)行了相關(guān)研究，且結(jié)果均顯示對AIDS合并結(jié)核病患者進(jìn)行早期抗病毒治療有助于延長患者的生存期。因此，目前各國的抗病毒指南普遍建議：對AIDS合并結(jié)核病患者應(yīng)給予抗病毒治療，且建議盡可能早地進(jìn)行抗病毒治療[3~5]。對CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)＞350/mm3的AIDS合并結(jié)核病患者，美國AIDS抗病毒指南也建議在抗結(jié)核治療后8周內(nèi)進(jìn)行抗病毒治療[3]。目前推薦的AIDS合并結(jié)核病患者的抗病毒治療方案是：AZT (TDF) + 3TC (FTC) + EFV；如果患者使用利福布丁抗結(jié)核治療，也可選擇含蛋白酶抑制劑的抗病毒方案。

4對AIDS患者抗病毒治療后的隨訪

對接受抗病毒治療的AIDS患者，醫(yī)師應(yīng)定期隨訪藥物的不良反應(yīng)、CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)以及HIV載量，以觀察藥物的有效性和安全性。其中，CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)和HIV載量是兩個極為重要的指標(biāo)，直接反映了AIDS患者免疫功能重建和病毒抑制的情況，關(guān)系到患者的預(yù)后和生存質(zhì)量。在我國，通常每3個月隨訪1次CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)、每6個月隨訪1次HIV載量。但目前的研究認(rèn)為：對經(jīng)抗病毒治療后體內(nèi)病毒被充分抑制、CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)長期處于穩(wěn)定水平且無機(jī)會性感染風(fēng)險的患者，CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)監(jiān)測頻率可延長至每6～12個月1次[3]；但如患者出現(xiàn)臨床癥狀、應(yīng)用干擾素或激素治療和抗腫瘤化療時，則CD4+ T淋巴細(xì)胞計數(shù)應(yīng)常規(guī)監(jiān)測[3]。由于病毒載量能直接反映抗病毒治療的療效和病毒耐藥狀況，建議重視HIV載量檢測，并在條件許可的情況下適當(dāng)增加檢測頻率，這有助于早期發(fā)現(xiàn)抗病毒治療失敗以及HIV耐藥的出現(xiàn)。

5AIDS患者抗病毒治療前的耐藥檢測

由于HIV可能存在原發(fā)耐藥，即在抗病毒治療之前就已對某些抗病毒藥物耐藥，故事先檢測HIV是否耐藥極為必要。目前國外指南均推薦在抗病毒治療之前檢測HIV的耐藥性，然后再根據(jù)HIV的耐藥性選擇抗病毒治療方案[3， 4]。我國由于HIV耐藥檢測尚未在臨床廣泛開展，患者在接受抗病毒治療之前幾乎都沒有進(jìn)行過耐藥檢測，不利于AIDS患者的抗病毒治療。在臨床實(shí)踐中，筆者經(jīng)常看到很多患者接受抗病毒治療后療效欠佳，盡管造成療效較差的原因有很多，但HIV原發(fā)耐藥可能是重要原因之一。臨床醫(yī)師應(yīng)該重視耐藥檢測在指導(dǎo)抗病毒治療中的作用。如果HIV對患者首次接受的抗病毒藥物耐藥，由于沒有進(jìn)行耐藥檢測，患者仍在使用這些HIV不敏感的藥物治療，結(jié)果不僅達(dá)不到預(yù)期療效，而且可進(jìn)一步誘導(dǎo)HIV對其它抗HIV藥物的耐藥，給后續(xù)換藥造成困難。因此，初次抗病毒治療之前應(yīng)常規(guī)進(jìn)行HIV耐藥檢測，這應(yīng)成為AIDS抗病毒治療的工作常規(guī)，我國應(yīng)創(chuàng)造條件在臨床廣泛推廣和應(yīng)用。

6抗病毒治療在預(yù)防HIV傳播中的作用

HAART能將患者體內(nèi)的HIV載量控制在檢測限以下，使患者將HIV傳播給他人的概率大大降低。因此，在目前尚無有效預(yù)防AIDS的疫苗的情況下，有效的抗艾滋病治療實(shí)際上也是預(yù)防HIV傳播的重要措施。近年來，人們研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性地給予抗HIV治療能夠減少職業(yè)暴露后感染HIV的概率。近年來還逐漸出現(xiàn)了性暴露前預(yù)防的概念，通過性暴露前預(yù)防性地使用某些抗病毒藥物來降低性途徑傳播HIV的風(fēng)險[8]。研究同樣表明，通過有效的抗病毒治療，AIDS孕婦將HIV傳播給胎兒的概率可被降低到5%以下[9]。由此可見，AIDS抗病毒治療不僅可明顯改善AIDS患者的預(yù)后、提高患者生存質(zhì)量，而且可預(yù)防HIV的傳播、有效地減少HIV在人群中的傳播。

參考文獻(xiàn)

[1]Yeni P. Update on HAART in HIV［J］．J Hepatol，2006，44(Suppl 1)：S100-S103.

[2]The HIV-CAUSAL Collaboration. When to initiate combined antiretroviral therapy to reduce mortality and AIDS-defining illness in HIV-infected persons in developed countries：An observational study［J］．Ann Intern Med，2011，154(8)：509-515.

[3]DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents——A Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC). Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. 2011［EB/OL］．[2011-03-20]. http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf.

[4]European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe. 2009［EB/OL］．[2010-01-20]. http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/EACS-EuroGuidelines2009FullVersion.pdf.

[5]World Health Organization. Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents：Recommendations for a public health approach (2010 revision). 2010 ［EB/OL］．[2011-01-20]. http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241599764_eng.pdf.

[6]Kaplan JE，Benson C，Holmes KK，et al. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents：Recommendations from CDC，the National Institutes of Health，and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America［J］．MMWR Recomm Rep，2009，58(RR-4)：1-207.

[7]Abdool Karim SS，Naidoo K，Grobler A，et al. Timing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy［J］．N Engl J Med，2010，362(8)：697-706.

[8]Abdool Karim Q，Abdool Karim SS，F(xiàn)rohlich JA，et al. Effectiveness and safety of tenofovir gel，an antiretroviral microbicide，for the prevention of HIV infection in women［J］．Science，2010，329(5996)：1168-1174.

[9]World Health Organization. Antiretroviral drugs for treating pregnant women and preventing HIV infection in infants：Towards universal access：Recommendations for a public health approach (2010 version). 2010［EB/OL］．[2010-10-20]. http://www.who.int/hiv/pub/mtct/antiretroviral2010/en/index.html.

（收稿日期：2011-05-03）