摘 要 替諾福韋酯（TDF）是一種核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，具有良好的抗HIV、HBV作用以及服藥方便、耐受性好、藥物之間相互作用少等特點(diǎn)，已被批準(zhǔn)治療HIV感染，但上市后觀察到可引起腎功能損害，包括血清肌酐水平升高、低磷酸鹽血癥、腎功能不全、腎功能衰竭和范可尼綜合征等。TDF相關(guān)腎功能損害不容忽視，本文介紹其機(jī)制、臨床表現(xiàn)和危險(xiǎn)因素等，以期引起重視。

關(guān)鍵詞替諾福韋酯 腎功能損害 HIV HBV

中圖分類號：R978.7 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533(2011)11-0539-03

The research progress of tenofovir disoproxil fumarate-related renal disfunction*

ZHANG Li**，SHEN Yin-zhong***

（Shanghai Public Health Clinical Center，F(xiàn)udan University，Shanghai，201508）

AbstractAs a nucleotide reverse transcriptase inhibitor，tenofovir disoproxil fumarate (TDF) has been approved for the treatment of HIV infection，which also has good anti-HBV effectiveness. Furthermore，it has advantages of convenient administration，good tolerance，less interactions，etc. However，many postmarketing observations found that TDF is associated with nephrotoxicity，including increase of serum creatinine levels，hypophosphatemia，renal insufficiency or failure and Fanconi syndrome. Therefore，TDF-related renal damage should be alerted. The mechanism and clinical manifestation of TDF-related renal damage and the research progress of the potential risk factors contributed to the TDF related nephrotoxicity are reviewed in this paper.

Key wordstenofovir disoproxil fumarate；renal function damage；HIV；HBV

替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate， TDF）是一種核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NtRTI），口服后被迅速吸收并降解成活性物質(zhì)替諾福韋，替諾福韋再轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸酯后即能通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合而抑制病毒聚合酶，從而呈現(xiàn)抗HIV作用。此外，TDF還具有抗HBV活性。美國FDA 2001年就已批準(zhǔn)TDF用于HIV感染治療，2008年又批準(zhǔn)用于抗HBV治療。TDF使用方便、可一日1次口服，HIV和HBV對其耐藥發(fā)生率較低，引起血脂異常及胸腺嘧啶類似物相關(guān)毒性反應(yīng)的發(fā)生率也較少，加之不經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系（CYP）代謝且不抑制CYP 3A4、CYP 2D6、CYP 2C9和CYP 2E1活性，與其它藥物之間的相互作用少，臨床應(yīng)用越來越廣泛。美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部發(fā)表的指南已將TDF作為HIV感染者初始高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）的首選藥物之一，我國也已將其納入免費(fèi)HAART治療的二線用藥。TDF尤其適合HIV/HBV合并感染患者的抗病毒治療，但我國目前尚未批準(zhǔn)其用于抗HBV治療。不過，葛蘭素公司正在我國開展TDF治療乙型肝炎的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，一旦在我國獲得批準(zhǔn)，將進(jìn)一步優(yōu)化我國艾滋病和乙型肝炎患者的抗病毒治療方案，為我國的慢性乙型肝炎患以及HIV/HBV合并感染患者帶來益處。

上市前的臨床研究顯示，患者口服TDF通常耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低且較輕。但該藥上市后不時(shí)有其引起腎功能損害的報(bào)告，包括血清肌酐水平升高、低磷酸鹽血癥、腎功能不全和衰竭以及范可尼綜合征（Fanconi syndrome）等。范可尼綜合征以多種腎小管功能紊亂、骨髓造血功能衰竭為特征，導(dǎo)致貧血以及氨基酸、葡萄糖、磷酸鹽、碳酸氫鹽和其它由近端或遠(yuǎn)端腎小管處再吸收的有機(jī)物或無機(jī)物從尿中流失過多，進(jìn)而出現(xiàn)酸中毒、低磷酸鹽血癥、低鈣血癥、脫水、佝僂病、骨質(zhì)疏松和生長過緩等表現(xiàn)。因此，TDF相關(guān)腎功能損害不容忽視。有文獻(xiàn)報(bào)道在艾滋病抗病毒治療中TDF相關(guān)腎毒性的發(fā)生率為4%～6%，Ⅰ～Ⅱ級血清肌酐水平升高的發(fā)生率為0.5%～11%，嚴(yán)重腎損害的發(fā)生率為0.5%，腎衰竭的發(fā)生率為0.3%[1， 2]。本文就TDF相關(guān)腎損害的研究進(jìn)展作一綜述，以期引起臨床醫(yī)生的重視。

1TDF是否與腎功能損害有關(guān)尚存爭議

雖然上市前的臨床試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)TDF的使用與腎毒性有關(guān)，但臨床試驗(yàn)通常有嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除了腎功能不全或有腎功能損害危險(xiǎn)因素的病例，故上市前的臨床試驗(yàn)并不能反映毒、副作用的全部狀況。自TDF上市以來，已有不少研究者報(bào)告了TDF相關(guān)腎功能損害這一不良反應(yīng)，有幾項(xiàng)研究找到了腎毒性與TDF直接相關(guān)的一些證據(jù)，還有一些研究發(fā)現(xiàn)TDF會(huì)引起輕微的腎功能下降。但也有反對者表示，已報(bào)告的TDF引起的腎功能損害可能與一些混雜因素有關(guān)，并不能認(rèn)為TDF與腎損害相關(guān)。

2003年3月18日至2005年12月1日，加拿大衛(wèi)生組織在該國共收到22例TDF相關(guān)不良反應(yīng)的疑似報(bào)告，其中10例涉及腎毒性[3]。Joel等研究發(fā)現(xiàn)，在接受HAART的HIV感染患者中，與其它核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）相比，TDF與患者的內(nèi)生肌酐清除率的降低有明顯的相關(guān)性。美國研究者認(rèn)為，對于正在使用TDF治療的HIV感染者，聯(lián)合使用安福那韋和去羥肌苷與腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)增加有明顯相關(guān)性[4]。一項(xiàng)瑞士研究包括71例接受非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）/蛋白酶抑制劑（PI）治療的HIV患者，其中使用TDF的患者46例、沒有使用的25例，對治療超過1個(gè)月的患者，持續(xù)監(jiān)測其基礎(chǔ)和治療階段的腎小球?yàn)V過率，15個(gè)月后進(jìn)行橫斷面分析，沒有找到TDF導(dǎo)致腎小管損害的明確證據(jù)。研究中雖有1.5%的患者因可疑的藥物相關(guān)腎毒性而停止使用TDF，但所有受影響患者本身就有腎功能嚴(yán)重受損的基礎(chǔ)。因此，研究者認(rèn)為，對于沒有腎病史的患者，TDF引起明顯腎小管功能損害是罕見的[5]。Madeddu等[6]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性的多中心、隨機(jī)、對照研究也認(rèn)為，使用TDF患者的腎毒性發(fā)生率較低，發(fā)生腎功能損害似乎與并發(fā)疾病及嚴(yán)重的HIV感染有關(guān)。

雖然有關(guān)TDF的使用與腎功能損害是否相關(guān)的爭議尚無定論，但大量的臨床報(bào)告顯示，與不使用TDF進(jìn)行治療的患者相比，使用TDF治療患者的腎功能損害發(fā)生率的確較高[6]。因此，臨床在使用TDF治療HIV或HBV感染時(shí)仍需注意TDF引起腎損害的可能性。

2使用TDF患者發(fā)生腎功能損害的危險(xiǎn)因素

TDF上市前及上市后臨床試驗(yàn)的腎功能損害相關(guān)報(bào)告顯示，患者存在基礎(chǔ)腎功能損害、肝硬化、嚴(yán)重免疫抑制、低體重、TDF用藥時(shí)間長、與腎毒性藥物和可增加TDF濃度的藥物聯(lián)合使用等因素都可能增加腎功能損害的發(fā)生率。

Fuxa等[5]的研究顯示，患者發(fā)生可疑的藥物相關(guān)腎毒性可能與患者用藥前腎功能已嚴(yán)重受損有關(guān)。Gallant等[4]也認(rèn)為，隨著TDF的長期使用，特別是那些HIV感染晚期、糖尿病或腎功能有基礎(chǔ)損害的患者可能會(huì)出現(xiàn)一定程度的腎功能減退。

Blaas等[7]認(rèn)為，肝硬化可能是接受TDF治療患者發(fā)生腎衰竭的一個(gè)危險(xiǎn)因素：他們報(bào)告了2例HIV感染患者在使用含TDF抗病毒方案治療時(shí)發(fā)生急性腎功能衰竭，而這2例均患有肝硬化。這表明，患者如果有肝硬化的基礎(chǔ)，在使用TDF治療時(shí)就容易出現(xiàn)腎功能衰竭。肝病患者發(fā)生腎衰竭常常由肝腎綜合征所致，內(nèi)臟血管擴(kuò)張導(dǎo)致血管收縮系統(tǒng)活躍，導(dǎo)致腎臟灌注和腎小球?yàn)V過減少，初期無明顯的腎功能指標(biāo)變化，潛在引起腎損害藥物的蓄積，最終導(dǎo)致腎衰竭。因此，慢性肝病患者使用TDF應(yīng)謹(jǐn)慎，且必須嚴(yán)密監(jiān)測腎功能。肝硬化患者接受TDF治療可能在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)發(fā)生腎功能損害。

在加拿大衛(wèi)生組織收到的10例TDF相關(guān)腎毒性不良反應(yīng)報(bào)告中，有3例聯(lián)合使用了非甾體抗炎藥（NSAID），而NSAID具有潛在的腎毒性，故推測在TDF治療過程中使用腎毒性藥物可能會(huì)增加腎衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。此外，HAART方案中同時(shí)含有TDF和利托那韋等PI時(shí)，PI可能影響TDF經(jīng)腎臟清除，引起TDF濃度增高，導(dǎo)致TDF相關(guān)腎功能損害發(fā)生率增高。Blass等[7]報(bào)告的2例使用TDF發(fā)生急性腎功能衰竭的患者就合并使用了阿扎那韋和利托那韋。

相關(guān)研究[2， 3， 7]認(rèn)為，使用含TDF的HAART方案治療的艾滋病患者發(fā)生腎功能損害可能還與患者CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低下（尤其是低于50/mm3）所致的嚴(yán)重免疫抑制、體重低于標(biāo)準(zhǔn)水平和年齡大于50歲有關(guān)。據(jù)推測，在CD4+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低的患者中，TDF更容易誘導(dǎo)腎功能衰竭。

3TDF相關(guān)腎功能損害的臨床表現(xiàn)和機(jī)制

TDF引起的腎功能損害程度通常較輕，一般僅表現(xiàn)為輕度血清肌酐水平升高和無癥狀的血磷水平降低，停藥或減少藥量后即可恢復(fù)。重癥病例較罕見，常與藥物過量或其它危險(xiǎn)因素有關(guān)，臨床可表現(xiàn)為腎性電解質(zhì)紊亂、腎小管性酸中毒、腎性低血磷及骨質(zhì)疏松、范可尼綜合征、急性腎小管壞死型急性腎衰竭；病理改變可表現(xiàn)為近曲小管上皮細(xì)胞廣泛水腫、細(xì)胞壞死、空泡形成和刷狀緣萎縮、近曲小管細(xì)胞營養(yǎng)障礙和核過大、腎間質(zhì)纖維化和淋巴細(xì)胞浸潤，而腎小球和遠(yuǎn)端腎小管正?；蜉p度異常[1]。

TDF被吸收后迅速代謝為替諾福韋雙磷酸酯，后者經(jīng)腎小球?yàn)V過和腎小管分泌聯(lián)合作用而經(jīng)腎臟排泄。TDF相關(guān)腎功能損害可能與替諾福韋在近曲小管的蓄積有關(guān)：近曲小管的藥物濃度增高，對線粒體毒性增強(qiáng)，線粒體數(shù)量減少導(dǎo)致近曲小管能量供應(yīng)受限，進(jìn)而影響近曲小管重吸收和分泌相關(guān)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。

4現(xiàn)階段使用TDF需要注意的問題

1）避免同時(shí)使用TDF和其它腎毒性藥物。如氨基糖苷類抗生素、兩性霉素B、多黏菌素和NSAID等都具有腎毒性，在TDF治療時(shí)使用這些藥物可能會(huì)增加腎衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2）開始使用TDF之前必須計(jì)算患者的內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）以評估腎功能情況。腎功能正?；蛴休p度損害的患者（Ccr≥50 ml/min）可安全使用TDF；但對那些有基礎(chǔ)腎功能損害的患者，應(yīng)依據(jù)患者的Ccr適當(dāng)調(diào)整給藥間隔時(shí)間（表1）。

3）治療過程中注意監(jiān)測患者的腎功能變化情況。腎功能正?；蛴休p度損害的患者，并用或不并用洛匹那韋/利托那韋都必須常規(guī)定期監(jiān)測患者的腎功能，若出現(xiàn)有意義的降低，則須及時(shí)采取相應(yīng)的措施。需要注意的是，對于合并較重慢性腎病或合并使用其它腎毒性藥物、或使用可能影響TDF濃度的藥物的患者，需更密切地監(jiān)測Ccr或腎小管功能，如果出現(xiàn)進(jìn)行性的腎功能下降，需及時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整或停藥；如發(fā)生腎近曲小管功能障礙，應(yīng)考慮停止使用TDF。Patel等[8]對使用TDF發(fā)生腎功能衰竭相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析發(fā)現(xiàn)，73%的腎功能衰竭發(fā)生在TDF使用數(shù)月之后，27%發(fā)生在8周以內(nèi)。他們還報(bào)告了1例用藥前血清肌酐水平正常的患者在使用TDF 3周時(shí)出現(xiàn)腎功能不全、使用5周時(shí)發(fā)生明顯的腎功能衰竭。因此，在使用TDF的數(shù)周至數(shù)月內(nèi)均可能發(fā)生腎功能衰竭。

4）注意不良反應(yīng)表現(xiàn)的滯后性。因已有TDF使用相關(guān)的近曲腎小管功能障礙致血磷丟失的病例報(bào)告、包括像范可尼綜合征等嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議定期監(jiān)測腎小管功能。如果患者出現(xiàn)腎小管功能降低，應(yīng)針對患者的具體情況權(quán)衡利弊以決定是否停藥。

參考文獻(xiàn)

[1]Nelson MR，Katlama C，Montaner JS，et al. The safety of tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HIV infection in adults：The first 4 years［J］．AIDS，2007，21(10)：1273-1281.

[2]Wong SN，Lok AS. Tenofovir disoproxil fumarate：Role in hepatitis B treatment［J］．Hepatology，2006，44(2)：309-313.

[3]McMorran M. Tenofovir (Viread) and NSAIDs：Acute renal failure［J］．Canadian Adverse Reaction Newsletter，2006，16(2)：1-2.

[4]Gallant JE，Parish MA，Keruly JC. Changes in renal function associated with tenofovir disoproxil fumarate treatment，compared with nucleoside reverse-transcriptase inhibitor treatment［J］．Clin Infect Dis，2005，40(8)：1194-1198.

[5]Fuxa CA，Christena A，Zgraggena S，et al. Effect of tenofovir on renal glomerular and tubular function［J］．AIDS，2007，21(11)：1483-1485.

[6]Madeddu G，Bonfanti P，de Socio GV，et al. Tenofovir renal safety in HIV-infected patients：Results from the SCOLTA Project［J］．Biomed Pharmacother，2008，62(1)：6-11.

[7]Blaas S，Schneidewind A，Glück T，et al. Acute renal failure in HIV patients with liver cirrhosis receiving tenofovir：A report of two cases［J］．AIDS，2006，20(13)：1786-1787.

[8]Patel SM，Zembower TR，Palella F，et al. Early onset of tenofovir-induced renal failure：Case report and review of the literature［J］．Sci World J，2007(7)：1140-1148.

（收稿日期：2011-05-03）