牛 鵬(綜述)，王愛民(審校)

(南京軍區(qū)福州總醫(yī)院內(nèi)分泌科，福州350025)

據(jù)最新的調(diào)查顯示，我國糖尿病前期和糖尿病患病率分別為 15.5%和 9.7%［1］，使糖尿病預(yù)防和治療成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。糖尿病是一種慢性終身性疾病，隨著病程的延長，患者會出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥。2000年我國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥總患病率達73.2%［2］。糖尿病并發(fā)癥不僅是患者致殘、致死的主要原因，也給社會和家庭帶來巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)預(yù)計，2010年全球糖尿病衛(wèi)生保健支出將占總衛(wèi)生保健費用的12%［3］。血糖控制達標(biāo)是防治糖尿病并發(fā)癥的關(guān)鍵，多項大型循證醫(yī)學(xué)研究證明嚴(yán)格血糖控制可降低糖尿病相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險，且早期嚴(yán)格控制血糖，患者的預(yù)后將更好［4］。但是我國糖尿病患者的血糖控制情況不盡人意，糖尿病患者中糖化血紅蛋白(glycated haemoglobin，HbA1c)達標(biāo)(＜6.5%)僅有 25.9%，遠低于血壓(43.9%)和三酰甘油(41.4%)［5］。IDF 在1995 年提出糖尿病五駕馬車的綜合治療原則，其中血糖監(jiān)測是辨路之馬，良好的血糖控制需要進行規(guī)范的血糖監(jiān)測，以了解血糖的動態(tài)波動，更好地發(fā)揮飲食、運動和藥物治療效果?！吨袊?型糖尿病防治指南》明確提出患者血糖監(jiān)測頻次的要求，血糖監(jiān)測應(yīng)包括空腹血糖、餐前血糖、餐后血糖和夜間血糖，血糖監(jiān)測的頻次隨病情輕重增減，同時還建議糖尿病患者2～3個月監(jiān)測1次HbA1c。

1 空腹血糖

空腹血糖與糖尿病并發(fā)癥密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)空腹血糖標(biāo)準(zhǔn)差是視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展顯著的獨立的危險因素，且這種作用獨立于HbA1c［6］。蘇海燕等［7］發(fā)現(xiàn)校正了年齡、性別等因素之后，空腹血糖與冠狀動脈病變支數(shù)、冠狀動脈病變總積分獨立相關(guān)，冠狀動脈病變支數(shù)隨著空腹血糖升高而增加，即使在糖尿病前期也存在這種關(guān)系。同時空腹血糖可反映夜間血糖情況，NiskanenL等［8］發(fā)現(xiàn)空腹血糖變異系數(shù)與夜間低血糖發(fā)生頻率相關(guān)，減少空腹血糖波動有助于整體血糖控制。在正?？崭寡撬街?，隨著空腹血糖增高，冠心病或心肌梗死等大血管病變的發(fā)生率也顯著提高。另有研究證實，空腹血糖受損是心血管死亡的獨立危險因素，與正常血糖人群相比，空腹血糖受損的死亡風(fēng)險增加了60%［9］。單純的空腹血糖升高已經(jīng)證實增加糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險，2003年美國糖尿病協(xié)會(ADA)將空腹血糖受損的診斷下限下調(diào)至5.6 mmol/L，擴大糖尿病前期人群范圍，有助于發(fā)現(xiàn)糖尿病高危人群并進行早期干預(yù)，預(yù)防或延緩糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展。糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(DCCT)后續(xù)實驗發(fā)現(xiàn)盡早強化干預(yù)有助于降低長期大血管或并發(fā)癥發(fā)生率，這種代謝記憶現(xiàn)象的存在更提示人們應(yīng)盡早地對糖尿病或糖尿病前期進行干預(yù)使血糖達標(biāo)。

2 餐后血糖

餐后高血糖對糖尿病并發(fā)癥及病死率也有較強的預(yù)測作用。檀香山研究顯示負(fù)荷后2 h血糖是心血管疾病預(yù)測因子［10］。歐洲糖尿病流行病學(xué)及診斷研究標(biāo)準(zhǔn)(DECODE)研究比較空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c升高對各種死亡原因的相對危險度，發(fā)現(xiàn)這三項都可使死亡危險增加，但只有餐后2 h血糖與各種原因死亡均相關(guān)，且校正餐后血糖后，空腹血糖和總病死率之間沒有相關(guān)性［11］。多項研究發(fā)現(xiàn)餐后血糖能更好地預(yù)測心血管疾病的風(fēng)險，一項在德國開展的研究發(fā)現(xiàn)負(fù)荷后高血糖峰值與頸動脈內(nèi)膜中層厚度正相關(guān)，其增加頸動脈內(nèi)膜增厚50%的風(fēng)險［12］。這提示負(fù)荷后高血糖加速動脈粥樣硬化發(fā)展。預(yù)防胰島素非依賴型糖尿病的安慰劑對照前瞻性試驗(STOP-NIDDM)也證實，降低餐后高血糖可減少糖尿病甚至糖耐量異常人群中新發(fā)心血管事件的概率［13］。同時控制餐后血糖能減少視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病等微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，且餐后血糖在糖尿病慢性并發(fā)癥中的作用優(yōu)于空腹血糖［14-16］。餐后血糖波動是一日血糖波動的主要原因，降低糖耐量受損人群的餐后血糖，可使糖尿病的發(fā)病率降低36%，心血管事件風(fēng)險降低49%［17］。IDF也明確餐后血糖對大血管并發(fā)癥的影響，提出餐后血糖治療指南并建議餐后血糖控制在7.8 mmol/L范圍內(nèi)［18］。隨著年齡的增長，無癥狀性糖尿病發(fā)病率增加，主要表現(xiàn)為餐后血糖升高，并且低體質(zhì)量者往往僅表現(xiàn)為餐后血糖升高。相對歐美國家，我國糖尿病患者體質(zhì)量指數(shù)不高，加之我國飲食習(xí)慣容易引起餐后高血糖，因此更要重視餐后血糖監(jiān)測。為避免低血糖，老年糖尿病患者血糖控制無需過于嚴(yán)格，＜10 mmol/L即可。

3 夜間血糖

夜間血糖監(jiān)測是糖尿病患者血糖監(jiān)測的重點，主要是發(fā)現(xiàn)低血糖反應(yīng)。低血糖是糖尿病患者最常見的急性并發(fā)癥，夜間低血糖無進食干預(yù)，危險性更高。動態(tài)血糖監(jiān)測顯示，患者全天的低血糖發(fā)生率達46.6%，其中73.7%發(fā)生在夜間［19］。嚴(yán)重低血糖可引起昏迷，甚至死亡。因此要重視夜間血糖監(jiān)測，尤其是老年糖尿病患者。老年糖尿病患者自身血糖調(diào)節(jié)功能較差且因伴有多種疾病，對低血糖反應(yīng)較遲鈍，易進入昏迷狀態(tài)。嚴(yán)重低血糖事件可增加老年2型糖尿病患者癡呆的風(fēng)險［20］。夜間低血糖常見的原因是蘇木杰反應(yīng)。蘇木杰反應(yīng)是低血糖后反跳性(交感神經(jīng)亢進性)高血糖現(xiàn)象，表現(xiàn)為夜間低血糖同時伴空腹血糖升高。患者睡前降糖藥物劑量過大或服用過早可導(dǎo)致夜間3時血糖降低，此時機體保護性促使體內(nèi)升血糖激素例如胰升血糖素、生長激素、腎上腺皮質(zhì)激素等分泌增加升高血糖，由于激素的影響，患者清晨血糖升高。蘇木杰反應(yīng)中的低血糖原因可能為夜間進食較少、晚餐后運動量過大沒有補充食物或是藥物劑量過大，包括胰島素或是口服藥。由于指南對血糖控制有更高標(biāo)準(zhǔn)，建議HbA1c＞7%的糖尿病患者使用胰島素治療和經(jīng)濟條件提高，糖尿病患者中胰島素使用逐漸普遍，但胰島素使用增加了低血糖發(fā)生率，為引起醫(yī)務(wù)人員的重視，由大劑量胰島素引起的低血糖被單獨列出，醫(yī)生要注意根據(jù)患者情況調(diào)整藥物劑量。蘇木杰反應(yīng)要與黎明現(xiàn)象區(qū)分。黎明現(xiàn)象是夜間凌晨3時至9時，在不存在夜間低血糖時血糖升高(＞7 mmol/L)的一種現(xiàn)象。黎明現(xiàn)象血糖升高原因在于，凌晨3時至9時人體胰島素拮抗激素例如生長激素、糖皮質(zhì)激素等分泌增多，誘導(dǎo)肝糖原輸出增多升高血糖。正常人體通過增加胰島素分泌維持血糖于正常水平。糖尿病患者由于胰島素的絕對和(或)相對不足及胰島素抵抗不能調(diào)節(jié)此時高血糖導(dǎo)致清晨高血糖，但是無夜間低血糖的發(fā)生。同為清晨高血糖，兩者機制不同其處理也不相同，黎明現(xiàn)象需要增加睡前藥物的劑量或推遲晚間用藥時間，蘇木杰反應(yīng)則要減少用藥，避免低血糖發(fā)生。為預(yù)防夜間低血糖，睡前 糖要維持在5.6～7.8 mmol/L，如果＜5.6 mmol/L或 ＞8.9 mmol/L，應(yīng)增加措施，調(diào)整血糖水平。

4 糖化血紅蛋白

英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)及DCCT已明確HbA1c對糖尿病慢性并發(fā)癥的預(yù)測作用，將其作為糖尿病控制金標(biāo)準(zhǔn)。一般建議其控制在6.5%～7%的范圍。DCCT及UKPDS長期隨訪研究表明，將HbA1c控制在7%及以下，可降低患者微血管并發(fā)癥風(fēng)險。DCCT和UKPDS等臨床試驗亞群分析及百普樂和達美康緩釋片對糖尿病和心血管疾病影響的對照評估試驗(ADVANCE)提示，HbA1c越接近正常，微血管并發(fā)癥越低，因此在不增加低血糖的基礎(chǔ)上可將HbA1c控制在比7%更低范圍，而在控制糖尿病心血管危險行動試驗中強化組(HbA1c＜6.0%)出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖事件。依據(jù)這些臨床試驗結(jié)果，ADA建議糖尿病患者 HbA1c＜7.0%，IDF建議HbA1c控制目標(biāo)為＜6.5%，我國HbA1c控制標(biāo)準(zhǔn)與IDF相同。ADA 2010年糖尿病診療指南中明確將HbA1c≥6.5%作為糖尿病診斷的標(biāo)準(zhǔn)之一［21］，更強調(diào)了HbA1c在糖尿病診治中的重要地位。

HbA1c控制與微血管并發(fā)癥的關(guān)系已明確，但是與大血管并發(fā)癥的關(guān)系還有爭議。ADVANCE和退伍軍人糖尿病研究均顯示強化治療對大血管事件或是總體病死率無顯著效果。但是一項關(guān)于這些實驗的薈萃分析表明，HbA1c下降1%，可降低15%心肌梗死和11%～15%心血管疾病的危險，且沒有顯著升高致死性心肌梗死和總病死率［22］。Gerstein等［23］評價HbA1c與有慢性心衰糖尿病或非糖尿病患者心血管疾病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)HbA1c＞8.6% 時，患者心血管死亡、心力衰竭住院及全因死亡是HbA1c＜5.8%的3倍。Eeg-Olofsson等［24］回顧性分析也發(fā)現(xiàn)基線平均HbA1c 6.5%組糖尿病患者比7.5%組冠心病和心血管疾病的風(fēng)險分別降低20%和16%，且與患者病程、心血管病史無關(guān)。HbA1c與2型糖尿病病死率之間呈U型關(guān)系，與中等程度糖化值(7.5%)相比，低(6.4%)和高(10.5%)糖化值增加患者全因死亡和心血管危險［25］。因此，為預(yù)防糖尿病微血管或大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，良好的血糖控制十分重要，應(yīng)按照指南的推薦標(biāo)準(zhǔn)將其控制在6.5%～7%之間。

HbA1c反應(yīng)患者平均血糖控制水平，DCCT研究顯示HbA1c每升高1%，平均血糖上升1.95 mmol/L。平均血糖 =28.7 ×HbA1c 值 －46.7［26］。但是HbA1c 不能反映血糖的波動性，研究發(fā)現(xiàn)HbA1c相近的患者，血糖波動較大者發(fā)生慢性并發(fā)癥的風(fēng)險更大。餐后血糖和空腹血糖的控制對HbA1c達標(biāo)十分關(guān)鍵，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng) HbA1c在7.3%～8.4% 時，兩者的貢獻各占50%，隨著HbA1c升高，空腹血糖對其貢獻率越大，例如當(dāng)HbA1c＜6.2%時，餐后血糖對其貢獻率高達80%，但是當(dāng)HbA1c＞9.0%其貢獻率只有40%，要將HbA1c控制在7%范圍，僅控制空腹血糖是不夠的，同時，當(dāng)空腹血糖達標(biāo)(＜5.6 mmol/L)時僅64%的患者HbA1c＜7%;而餐后血糖達標(biāo)者這一比例高達94%［27］。因此，控制 HbA1c達標(biāo)、餐后血糖控制是關(guān)鍵。

5 小結(jié)

血糖控制是預(yù)防和延緩糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，空腹、餐后、夜間血糖和HbA1c與糖尿病患者整體血糖控制密切相關(guān)，應(yīng)重視糖尿病患者各點血糖監(jiān)測。其中餐后高血糖是糖尿病大血管并發(fā)癥的主要獨立危險因素，且餐后血糖對HbA1c控制達標(biāo)作用顯著，在臨床中許多老年患者僅表現(xiàn)為餐后高血糖，因此要加強餐后血糖控制。隨著HbA1c水平增高，空腹血糖對其貢獻越大，對血糖控制較差者，空腹血糖更要重視。鑒于不同血糖在糖尿病發(fā)展中作用，糖尿病患者若要控制良好血糖必須要兼顧空腹血糖和餐后血糖控制。同時每周還要進行最少1次的夜間3時血糖監(jiān)測，觀察夜間血糖控制情況，避免無癥狀型低血糖發(fā)生。

近年來大量循證醫(yī)學(xué)的研究證實，糖尿病的預(yù)后和慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展與血糖波動性也密切相關(guān)。波動性高血糖較持續(xù)高血糖更易引起糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，因此在監(jiān)測空腹、餐后、夜間血糖及HbA1c的同時還要重視觀察糖尿病患者的血糖波動。波動性高血糖可通過影響單核細胞對內(nèi)皮細胞黏附，刺激骨橋蛋白的表達和合成等促進動脈粥樣硬化的發(fā)展;同時還可引起細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力過大而引起胰島損傷，β 細胞功能衰竭［28，29］。波動性高血糖對機體的損傷作用獨立于其接受總血糖濃度，即使在正常人群中血糖波動也會損傷其內(nèi)皮細胞［30］。隨著技術(shù)發(fā)展，動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)逐漸在臨床中廣泛應(yīng)用，成為傳統(tǒng)監(jiān)測方法的補充。動態(tài)血糖儀可以提供連續(xù)、全面、可靠的全天血糖信息，發(fā)現(xiàn)隱匿的低血糖事件以及血糖波動趨勢，更好地反映患者的血糖控制情況。無論是指血糖還是動態(tài)血糖監(jiān)測，在實踐中監(jiān)測血糖并將其結(jié)果合理運用于指導(dǎo)患者飲食運動或是調(diào)整藥物，都有利于糖尿病血糖和并發(fā)癥的控制。

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