姚 麒(綜述)，張秀珍(審校)

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海200065)

動脈硬化和骨質(zhì)疏松是發(fā)病率極高的老年性疾病，具有較高的致殘率和致死率，目前已成為世界性的公共衛(wèi)生問題。近年來研究發(fā)現(xiàn)，這兩種疾病不僅僅與年齡相關(guān)，而且流行病學(xué)、血管和細(xì)胞生物學(xué)、影像學(xué)及治療學(xué)的發(fā)展證實血管鈣化和骨質(zhì)疏松具有共同的發(fā)病機(jī)制，研究兩者病理機(jī)制的聯(lián)系或許能對骨質(zhì)疏松和動脈硬化的防治帶來新的思路。

1 流行病學(xué)基礎(chǔ)

近年來，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松與動脈硬化存在密切聯(lián)系。Kiel等［1］進(jìn)行的一項關(guān)于骨量丟失和動脈鈣化進(jìn)展的25年臨床隨訪研究的結(jié)果顯示，骨量丟失嚴(yán)重的老年婦女同時表現(xiàn)出嚴(yán)重的冠狀動脈和腹主動脈鈣沉積，提示兩者之間存在相關(guān)性。一項有2733 名婦女參加的研究［2］(年齡在55～74歲，隨訪 6年以上)，頸動脈彩超提示有頸動脈斑塊患者，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率顯著增加，剔除年齡因素其相對危險度仍達(dá)1.7(95%可信區(qū)間為1.0～2.7)。Shaffer等［3］發(fā)現(xiàn)，排除已知的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、激素等原因，在美國墨西哥裔60歲以上的男性和女性中均發(fā)現(xiàn)骨密度與頸動脈內(nèi)膜中層厚度呈負(fù)相關(guān)。在國內(nèi)，張愛森等［4］發(fā)現(xiàn)，老年男性人群中骨質(zhì)疏松患者頸動脈粥樣硬化病變(內(nèi)中膜增厚、粥樣斑塊)的發(fā)生率明顯高于非骨質(zhì)疏松組;同時動脈粥樣硬化人群中骨密度下降，并且隨著動脈粥樣硬化的程度加重而更加明顯。

2 血管硬化與骨質(zhì)疏松的共同發(fā)病機(jī)制

2.1 護(hù)骨素/破骨細(xì)胞分化因子/破骨細(xì)胞分化因子受體 護(hù)骨素是腫瘤壞死因子受體超家族成員，是一種分泌型糖蛋白。護(hù)骨素由成骨細(xì)胞前體和間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，它競爭性抑制破骨細(xì)胞分化因子受體與破骨細(xì)胞分化因子受體配體結(jié)合，從而抑制成骨細(xì)胞誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞前體分化、存活與融合、抑制成熟破骨細(xì)胞活化，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡［5］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，護(hù)骨素基因剔除的小鼠同時表現(xiàn)出骨量的嚴(yán)重丟失和嚴(yán)重的動脈鈣化［6，7］，再轉(zhuǎn)錄入護(hù)骨素基因后則可以減少骨量的丟失和動脈鈣化病變的發(fā)生［8］。近年來對動脈硬化和骨質(zhì)疏松相互關(guān)系的認(rèn)識突破到了分子水平。Ovchinnikova等［9］在對高膽固醇小鼠進(jìn)行護(hù)骨素干預(yù)時發(fā)現(xiàn)，雖然不能縮小動脈粥樣斑塊的大小，但它能增加斑塊的穩(wěn)定性。目前認(rèn)為護(hù)骨素通過阻斷炎性細(xì)胞因子和成骨分化的正反饋，從而起到動脈抗鈣化作用。但是，過高的護(hù)骨素表達(dá)似乎反而促進(jìn)了動脈粥樣硬化的形成，對于護(hù)骨素的雙重作用，有待于進(jìn)一步研究。

2.2 氧化脂質(zhì) 在動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中氧化脂質(zhì)的作用不言而喻。Parhami等［10］研究發(fā)現(xiàn)，氧化脂質(zhì)抑制骨骼中的前成骨細(xì)胞分化，卻誘導(dǎo)血管中的成骨樣細(xì)胞分化，并促進(jìn)鈣化的形成，從而導(dǎo)致粥樣硬化與骨質(zhì)疏松的同時發(fā)生，并提出高脂血癥是動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松的共同危險因素。目前認(rèn)為，脂蛋白沉積于動脈壁內(nèi)以及骨血管內(nèi)皮下層的基質(zhì)中造成脂質(zhì)過氧化，加速了動脈血管壁的炎性反應(yīng)，啟動了動脈粥樣硬化斑塊的形成，并抑制了骨細(xì)胞的分化與骨礦化［11］。Jono等［12］提出機(jī)體對異物、炎癥的反應(yīng)，在軟組織是礦化，而骨組織的反應(yīng)卻是去礦化;如動脈及骨骼中的氧化脂質(zhì)起到類似異物的作用，那么就可能同時引起血管鈣化和骨質(zhì)疏松。

2.3 1，25-(OH)2D3、甲狀旁腺素、甲狀旁腺相關(guān)肽骨質(zhì)疏松的婦女常合并有血管硬化，且骨礦物質(zhì)含量與血管硬化呈負(fù)相關(guān)，提示鈣代謝可能與血管硬化和骨質(zhì)疏松形成有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)［13］甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)和甲狀旁腺相關(guān)肽(parathyroid hormone-related peptide，PTHrP)通過抑制堿性磷酸酶活性，減少了血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)鈣化，且 VSMCs可分泌 PTHrP抑制內(nèi)源性血管鈣化，提示VSMCs具有自分泌和(或)旁分泌能力調(diào)節(jié)鈣代謝。Jono等［14］發(fā)現(xiàn)，1，25-(OH)2D3使VSMCs分泌的PTHrP減少并抑制后者的基因表達(dá)，呈劑量依賴性地增強VSMCs鈣化和堿性磷酸酶活性，誘導(dǎo)血管硬化形成。另外，外源性PTHrP能拮抗1，25-(OH)2D3對VSMCs的促鈣化作用。因此，1，25-(OH)2D3通過 VSMCs的鈣調(diào)節(jié)系統(tǒng)作用于血管，并促進(jìn)動脈硬化的形成。

2.4 基質(zhì)Gla蛋白 基質(zhì)Gla蛋白(matrix Gla protein，MGP)在血管內(nèi)膜由巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞合成，在血管中層由VSMCs合成，在細(xì)胞內(nèi)可由維生素K協(xié)助谷氨酸殘基羧基化為有活性的γ羧基谷氨酸基質(zhì)蛋白，與羥基磷灰石具有高度親和力，可抑制鈣沉積及羥基磷灰石晶體形成。Schurgers等［15］研究發(fā)現(xiàn)，MGP主要在正常血管組織和鈣化基質(zhì)中表達(dá)，動脈內(nèi)膜和中膜壞死與組織MGP濃度升高有關(guān)，這與動脈粥樣硬化和糖尿病時血MGP濃度升高相一致，推測未羧基化的MGP是導(dǎo)致血管硬化的危險因子之一。MGP基因剔除小鼠主動脈及其分支鈣化，羥基磷灰石沉積于動脈中膜的彈力纖維，侵入附近的膠原纖維，間質(zhì)細(xì)胞呈軟骨細(xì)胞形態(tài)，間質(zhì)具有軟骨基質(zhì)特性，且MGP基因剔除小鼠出現(xiàn)增生性軟骨區(qū)骨化，增生的軟骨細(xì)胞肥大而排列不規(guī)則，生長板存在嚴(yán)重的軟骨內(nèi)骨化缺陷，導(dǎo)致了體型矮小和骨量減少，甚至骨質(zhì)疏松［16］。MGP不完全羧基化可能誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松和血管硬化發(fā)生。

2.5 骨橋蛋白 骨橋蛋白是一種分泌型糖基化磷酸蛋白，可結(jié)合破骨細(xì)胞表面的整合素αvβ3受體，酸化微環(huán)境，溶解礦物質(zhì)，抑制羥基磷灰石結(jié)晶的形成，并分泌水解酶和蛋白酶，降解膠原和骨基質(zhì)蛋白，增強破骨細(xì)胞活性。動物實驗［17］發(fā)現(xiàn)骨橋蛋白基因剔除小鼠破骨細(xì)胞活性降低、骨吸收減少。而MGP和骨橋蛋白基因雙剔除的小鼠在4月齡時動脈鈣化的程度比單純MGP基因剔除小鼠更嚴(yán)重，動脈彈力層斷裂、血管破裂并形成動脈瘤;60周齡骨橋蛋白和載脂蛋白E雙基因剔除小鼠比60周齡載脂蛋白E基因剔除小鼠的主動脈鈣化面積更廣泛。推測骨橋蛋白抑制血管鈣化的作用可能是通過其轉(zhuǎn)錄后磷酸化修飾來實現(xiàn)的。

3 臨床藥物治療現(xiàn)狀

目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，有些藥物能同時對骨質(zhì)疏松和動脈硬化起到治療作用。

3.1 雙磷酸鹽 雙磷酸鹽與鈣和羥基磷灰石有高度親和力，在體內(nèi)與骨礦表面結(jié)合，被破骨細(xì)胞吞噬后，能誘發(fā)破骨細(xì)胞凋亡，抑制破骨細(xì)胞的功能，減少破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，臨床上被用于骨代謝性疾病，如絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療、Paget病、代謝性骨病等。此外，Luckman等［18］研究發(fā)現(xiàn)，雙磷酸鹽可積聚于動脈壁誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡，阻止其攝取低密度脂蛋白，形成泡沫細(xì)胞，并限制滿載脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞的增殖，而后者在動脈粥樣硬化中發(fā)揮作用。Fiore等［19］發(fā)現(xiàn)，依替磷酸鈉治療2型糖尿病合并骨量減少的患者1年后，患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度下降。骨質(zhì)疏松患者接受雙磷酸鹽靜脈治療8周后血清低密度脂蛋白和載脂蛋白B明顯降低、高密度脂蛋白升高;12個月治療后，血清高密度脂蛋白較治療前升高16%。提示雙磷酸鹽具有抗動脈硬化的作用。

3.2 他汀類藥物 阿托伐他汀是目前公認(rèn)的降低膽固醇首選的治療藥物。20世紀(jì)末，有學(xué)者利用小鼠和大鼠進(jìn)行了一系列的動物實驗。結(jié)果表明，他汀類藥物具有促進(jìn)小鼠骨形態(tài)形成蛋白2基因表達(dá)的作用，提示他汀類藥物有抗骨質(zhì)疏松的作用。Bauer等［20］在 4 項大型前瞻性研究 (SOF，F(xiàn)IT，HERS，Rotterdam Study)中，分析了他汀類藥物使用與骨折發(fā)生率的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在校正有關(guān)因素后，這4項研究中的他汀類藥物使用者髖部骨折發(fā)生率均顯著降低，且兩者之間存在量效關(guān)系。分析機(jī)制如下［21］:①增加成骨細(xì)胞骨形態(tài)發(fā)生蛋白2基因啟動子數(shù)量和活性，促進(jìn)骨形態(tài)發(fā)生蛋白2表達(dá)，增強堿性磷酸酶和骨鈣素活性;②促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，抑制其向脂肪細(xì)胞分化;③降低白細(xì)胞介素6分泌水平，抑制骨吸收;④激活絲裂原活化蛋白激酶途徑，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞熱休克蛋白27表達(dá)，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞形成;⑤抑制蛋白質(zhì)異戊二烯化和磷脂酰肌醇3激酶，上調(diào)成骨細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化;⑥上調(diào)鈣周期蛋白表達(dá)，提高成骨細(xì)胞增殖和堿性磷酸酶合成;⑦可能通過抑制血管炎癥作用，間接促進(jìn)骨形成。

他汀類藥物與抗骨質(zhì)疏松藥相比，可以穩(wěn)定骨量，促進(jìn)骨再生，但是他汀類藥物通過肝臟代謝，到達(dá)血液循環(huán)的藥物濃度不到5%，在骨骼中的分布濃度更低，何種程度的藥物濃度才能起到骨折疏松的治療作用，有待更進(jìn)一步的研究。

3.3 護(hù)骨素 護(hù)骨素隨年齡增長及雌激素的缺乏而逐漸減少。動物實驗發(fā)現(xiàn)，護(hù)骨素可阻止華法林、VD介導(dǎo)的血管鈣化。有學(xué)者嘗試通過補充護(hù)骨素來治療骨量丟失和血管硬化。Hofbauer等［22］對52例絕經(jīng)后婦女皮下注射護(hù)骨素溶解蛋白(3 mg/kg)，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)就有顯著下降，護(hù)骨素可能成為預(yù)防骨質(zhì)疏松和血管鈣化的有效措施。雖然護(hù)骨素制劑對骨質(zhì)疏松、心血管終點事件的效果及藥物安全性還有待于今后的試驗，但護(hù)骨素治療不失為一種是可行的手段。

4 小結(jié)

動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松是老年人，尤其是老年患有心血管疾病者的常見病，其發(fā)病率和病死率均較高。由于兩者的發(fā)病均與老化、糖尿病、吸煙、缺乏運動和升高的膽固醇有關(guān)，且兩者發(fā)病的共同機(jī)制尚未闡明，尤其是動脈硬化伴骨質(zhì)疏松者的臨床預(yù)防和治療效果尚不理想，有必要關(guān)注對動脈硬化和骨質(zhì)疏松發(fā)病的共同機(jī)制的基礎(chǔ)研究，并開展大規(guī)模的臨床試驗，將有助于提高老年病的綜合防治水平。

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