國(guó)外新藥臨床研究動(dòng)態(tài)

新型重組人抗凝血酶制劑KW-3357

KW－3357;重組人抗凝血酶;臨床活性

日本Kyowa Hakko Kirin公司近期宣布，已開(kāi)始在國(guó)內(nèi)對(duì)其開(kāi)發(fā)的世界首個(gè)缺少巖藻糖的重組人抗凝血酶(AT)制劑KW－3357進(jìn)行一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，和其他抗凝劑重組產(chǎn)品一樣，用于治療伴有AT缺乏的彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。目前用于此適應(yīng)證的源于天然血漿的AT產(chǎn)品已在日本上市。

該公司稱，和其他抗凝劑重組產(chǎn)品一樣，KW－3357可能更優(yōu)于源于天然血漿的糖蛋白和其他同類合成產(chǎn)品，與天然AT相比，其優(yōu)勢(shì)在于可降低病毒(尤其是肝炎病毒)污染的風(fēng)險(xiǎn);而且，雖然結(jié)構(gòu)中去除了巖藻糖，但其組成仍十分接近天然AT，活性也有望提高。本品的制備采用了該公司獨(dú)有的POTELLIGENT?技術(shù)。

AT上有4個(gè)糖基化的N－天冬酰胺位點(diǎn)，其巖藻糖化后會(huì)顯著降低AT與肝素的親和力，而AT與肝素結(jié)合后，可顯著提高其活性，增強(qiáng)其對(duì)凝血因子(如凝血酶、因子X(jué)等)的抑制作用。因此，KW－3357的抗凝活性有可能高于天然AT。一項(xiàng)旨在考察KW－3357藥動(dòng)學(xué)、安全性和耐受性的多中心、非隨機(jī)、開(kāi)標(biāo)記Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，本品單劑量(50 IU·kg－1，iv)用于18歲以上無(wú)癥狀的先天性AT不足(體內(nèi)AT活性小于或等于正常值的60%)患者，與源自人血漿的天然AT等效，且安全性和耐受性良好。

曲妥珠單抗皮下注射劑

［關(guān)鍵詞］曲妥珠單抗;皮下注射;藥物吸收;使用方便

［中圖分類號(hào)］R 944.11

一項(xiàng)涉及596名HER2陽(yáng)性的早期乳腺癌女性患者、名為HannaH的開(kāi)標(biāo)記Ⅲ期臨床試驗(yàn)(主要考察指標(biāo)為血藥濃度和療效，次級(jí)指標(biāo)為無(wú)惡化存活期和總存活期)對(duì)曲妥珠單抗皮下注射劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、療效和安全性進(jìn)行考察后發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗(商品名:赫賽汀)皮下注射制劑與其標(biāo)準(zhǔn)靜注制劑的療效相當(dāng)，且兩種制劑的不良反應(yīng)相同，常見(jiàn)副作用為貧血、白細(xì)胞數(shù)減少及感染。其皮下注射制劑采用Halozyme Therapeutics公司的Enhanze技術(shù)制備，即將曲妥珠單抗與重組人透明質(zhì)酸酶蛋白(rHuPH20)混合給藥，其中rHuPH20能可逆性降解皮下組織細(xì)胞間凝膠樣透明質(zhì)酸“屏障”，從而促進(jìn)單抗藥物吸收。

一般情況下，單抗藥物靜注給藥每次所需劑量約為100～1 000 mg，其高濃度制劑規(guī)格是每毫升50 mg，故每次需經(jīng)約30 min靜脈輸注2～20 mL，且須在醫(yī)院或診所由專業(yè)護(hù)士負(fù)責(zé)注射。而采用聯(lián)合rHuPH20的皮下注射給藥時(shí)，其制劑中抗體含量最多允許達(dá)靜注制劑的5倍以上，使得原先靜注1次的注射量由5～10 mL減少至1～2 mL，大大縮短了注射時(shí)間，只需約5 min即可完成注射。而且，羅氏公司在開(kāi)發(fā)曲妥珠單抗皮下注射劑的同時(shí)，計(jì)劃推出一款新型皮下給藥裝置，該裝置只有手機(jī)大小，內(nèi)含一次性劑量的曲妥珠單抗和rHuPH20混合藥液，其注射后，還可重新填裝藥液再次使用。因此，抗體皮下注射制劑的開(kāi)發(fā)使得患者自我給藥成為可能，極大地方便了治療，還可能減少輸液反應(yīng)。

目前，羅氏公司正在積極準(zhǔn)備曲妥珠單抗皮下注射劑的上市申報(bào)事宜。

口服抗多發(fā)性硬化癥新藥Teriflunom ide

［關(guān)鍵詞］teriflunomide;多發(fā)性硬化癥;安全性;有效性

［中圖分類號(hào)］R 744.51

在荷蘭阿姆斯特丹舉行的3年一度的第5屆歐美多發(fā)性硬化癥(MS)治療與研究委員會(huì)(ECTRIMS/ACTRIMS)聯(lián)席會(huì)議上公布了來(lái)自一項(xiàng)涉及1 088名復(fù)發(fā)型MS患者、名為TEMSO的Sanofi公司口服MS治療藥teriflunomide(Aubagio?)Ⅲ期臨床研究的最新分析數(shù)據(jù)。這項(xiàng)長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在5～6年隨訪期中，與安慰劑組比較，本品7和14 mg(qd)劑量組受試者的年復(fù)發(fā)率分別顯著降低36%(P=0.001 5)和59%(P＜0.000 1)，而其高劑量組的每次復(fù)發(fā)住院率也顯著降低43% (P＜0.001)，低劑量組則僅降低6%，且高劑量組的年急診(但未住院)率顯著降低42%(P= 0.004)，低劑量卻僅降低31%(無(wú)顯著性);本品兩劑量組耐受性良好。

此外，此次聯(lián)席會(huì)議還報(bào)告了本品Ⅱ期臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期安全性和有效性數(shù)據(jù)，表明服用本品進(jìn)行雙盲治療9年的安全性與治療36周時(shí)基本相同，受試者仍能很好耐受，且其療效也一直可維持8年以上。

近期美國(guó)FDA已受理Sanofi公司遞交的本品用于治療復(fù)發(fā)型MS的新藥申請(qǐng)(NDA)，該公司還計(jì)劃于2012年一季度向歐洲藥品管理局(EMA)遞交本品的上市申請(qǐng)。

注意力缺陷多動(dòng)癥治療藥二甲磺酸賴右苯丙胺

［關(guān)鍵詞］二甲磺酸賴右苯丙胺;注意力缺陷多動(dòng)癥;兒童癥狀

［中圖分類號(hào)］R 749.94

最近Shire公司報(bào)告了其開(kāi)發(fā)的注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)治療藥二甲磺酸賴右苯丙胺［lisdexamfetamine dimesylate(LDX)］Ⅲ期臨床試驗(yàn)的最新陽(yáng)性數(shù)據(jù)。在歐洲48個(gè)中心開(kāi)展的該項(xiàng)雙盲、平行組、安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)中，336名至少有中度ADHD癥狀的6～17歲兒童受試者隨機(jī)分別每日1次服用LDX(30、50和70 mg)、陽(yáng)性對(duì)照藥哌醋甲酯控滲型緩解制劑Concerta(18、36和54 mg，目前歐洲市場(chǎng)上ADHD標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，也是獲準(zhǔn)用于治療ADHD的唯一中樞興奮劑)或安慰劑，持續(xù)7周，主要終點(diǎn)考察指標(biāo)為ADHD癥狀量表(ADHD－RS－IV)總分值［0(無(wú)癥狀)～54(嚴(yán)重癥狀)］，次級(jí)指標(biāo)為臨床癥狀綜合改善(CGI－I)評(píng)分。結(jié)果顯示，LDX組受試者ADHD－RS－IV總分值由治療前的40.7降至16.0，Concerta組受試者的該分值由40.5降至21.7，安慰劑組則由41.0降至34.8;依據(jù)CGI－I評(píng)分，LDX組、Concerta組和安慰劑組的癥狀改善率分別為78%、61%和14%;這3組的嚴(yán)重不良反應(yīng)例數(shù)分別為3、2和3例，但大多被判定與治療無(wú)關(guān)。

這項(xiàng)試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果將支持LDX在歐洲申報(bào)上市。目前，LDX已在美國(guó)、加拿大和巴西以商品名Vyvanse上市，且已成為Shire公司的最暢銷產(chǎn)品。

R 973.2