蔡 飛，王維泓，高守紅，陳萬(wàn)生(.解放軍廣州軍區(qū)機(jī)關(guān)門(mén)診部藥械科，廣東 廣州 50080;.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院藥學(xué)部，上海 00003)

中藥知母為百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bge.的干燥根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，現(xiàn)為《中國(guó)藥典》收載，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其化學(xué)成分和藥理作用等方面做了大量的研究工作。其化學(xué)成分主要有皂苷類(lèi)、黃酮類(lèi)、雙苯吡酮類(lèi)、木脂素類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)、多糖類(lèi)以及無(wú)機(jī)元素等成分，其中皂苷及其苷元是具有廣泛藥理活性的最主要成分，根莖含量約為6%，且種類(lèi)較多［1］。知母中所含皂苷為甾體皂苷，主要為知母皂苷A、B以及異菝葜皂苷等，皂苷元是皂苷水解后去掉結(jié)合糖基的產(chǎn)物，主要有菝葜皂苷元(sarsasapogenin)，馬爾可皂苷元(markogenin)，新吉托皂苷元(neogitogenin)，薯蕷皂苷元(diosgenin)等。近年來(lái)，有關(guān)知母皂苷及其苷元的藥理活性研究有較大進(jìn)展，值得關(guān)注，現(xiàn)綜述如下。

1 對(duì)老年癡呆癥的防治作用

腦組織中膽堿能M受體密度下降與患老年癡呆癥密切相關(guān)，N受體數(shù)量與大腦的學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)。夏宗勤和Hu等［2～4］證明知母皂苷元能使癡呆模型大鼠腦內(nèi)M1受體密度增加，其學(xué)習(xí)記憶能力明顯增強(qiáng)，對(duì)老年性癡呆的膽堿能系統(tǒng)功能漸進(jìn)性退化發(fā)揮一定的預(yù)防和治療作用。實(shí)驗(yàn)表明［5］知母總皂苷能顯著提高衰老大鼠腦內(nèi)的N受體數(shù)量，而且知母總皂苷在大鼠體內(nèi)經(jīng)吸收轉(zhuǎn)化后可抑制大鼠腦皮質(zhì)乙酰膽堿酯酶的活性［6］，從而發(fā)揮益智和抗老年癡呆的作用。Lee等［7］的研究也表明知母皂苷A-Ⅲ主要通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶及炎癥因子的表達(dá)而改善小鼠的學(xué)習(xí)和記憶障礙。也有研究［8］提出知母皂苷通過(guò)抗氧化作用而發(fā)揮改善學(xué)習(xí)和記憶障礙的作用。另外，有研究［9］表明知母皂苷B可通過(guò)抑制tau蛋白的異常磷酸化，維護(hù)海馬神經(jīng)元的正常結(jié)構(gòu)和功能，從而達(dá)到治療老年癡呆癥的目的。同時(shí)，我們的研究［10］表明知母皂苷 B-Ⅱ可通過(guò)提高白介素-10(IL-10)和抗炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)而起到改善學(xué)習(xí)和記憶障礙的作用?？傊罅康难芯恳呀?jīng)證實(shí)通過(guò)不同的作用途徑，知母皂苷及其苷元具有良好的改善老年癡呆癥狀的作用。

2 對(duì)腦缺血損傷的保護(hù)作用

Oh等［11］對(duì)腦缺血大鼠灌服以知母皂苷為主要成分的知母水提物，發(fā)現(xiàn)腦缺血再灌注損傷得到顯著改善，其作用機(jī)制可能和降低嗜中性粒細(xì)胞滲入腦組織有關(guān)。我們的研究［12］也表明，大鼠腦缺血損傷后灌服不同劑量的知母總皂苷，大鼠偏癱癥狀評(píng)分減小，缺血側(cè)腦半球水腫程度減輕，腦梗塞體積縮小，且作用強(qiáng)度與劑量存在一定關(guān)系。病理檢查結(jié)果顯示，知母總皂苷能減輕缺血側(cè)大腦出血壞死、減輕神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)纖維的損傷，從而對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷具有明顯的保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)表明［13］，知母皂苷能明顯減輕自由基損傷、炎癥反應(yīng)以及一氧化氮的毒性作用，因而對(duì)腦缺血再灌注大鼠具有一定的保護(hù)作用。吳非等［14］發(fā)現(xiàn)一氧化氮合酶(NOS)的表達(dá)變化在腦缺血再灌注損傷的機(jī)制中起著重要作用，推測(cè)知母皂苷主要降低腦組織中神經(jīng)元型NOS表達(dá)，同時(shí)增加內(nèi)皮型NOS表達(dá)，而表現(xiàn)出一定的腦神經(jīng)保護(hù)作用。

3 抗凝血作用

Niwa等報(bào)道知母皂苷A-Ⅲ及馬爾可皂苷元對(duì)人血小板聚集有抑制作用［15］。李素燕等［16］也報(bào)道知母皂苷A-Ⅲ在體、內(nèi)外對(duì)大鼠血小板聚集和血栓形成均有抑制作用，但不影響體內(nèi)凝血時(shí)間，這說(shuō)明知母皂苷A-Ⅲ可能只是影響血小板的聚集、粘附和活化，而對(duì)血液中的各種凝血因子和血細(xì)胞因子沒(méi)有影響。Dong等［17］首次分離得到知母皂苷B時(shí)就發(fā)現(xiàn)其對(duì)兔血小板聚集具有抑制作用。Kodama研究小組［18，19］還發(fā)現(xiàn)知母皂苷Ⅰ、Ⅰa、B-Ⅰ、B-Ⅱ、B-Ⅲ、A-Ⅲ、E1和E2均對(duì)人血小板聚集具有顯著的抑制作用，此作用隨皂苷濃度的升高而增強(qiáng)，但知母皂苷A-Ⅲ對(duì)人血紅細(xì)胞具有強(qiáng)的溶血作用，知母皂苷Ⅰa具輕微溶血作用，其它皂苷無(wú)此作用，且皂苷抗血小板聚集及溶血作用強(qiáng)弱與C-22位所連基團(tuán)相關(guān)。最近，Chen等［20］發(fā)現(xiàn)菝葜皂苷元、薯蕷皂苷元在體外通過(guò)抑制組織因子的表達(dá)也顯示出一定的抗凝血活性。

4 抗氧化作用

Zhang和 Meng 等［18～21］發(fā)現(xiàn)知母皂苷Ⅰ、Ⅰa、B-Ⅱ和B-Ⅲ均對(duì)甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(fMLP)、花生四烯酸(AA)誘導(dǎo)的過(guò)氧化物有抑制作用，此作用強(qiáng)度與濃度呈正比關(guān)系，但對(duì)卟啉醇肉豆蔻酸乙酸酯(PMA)誘導(dǎo)的過(guò)氧化物有增強(qiáng)作用。知母皂苷B-Ⅰ僅對(duì)fMLP誘導(dǎo)的過(guò)氧化物有增強(qiáng)作用，而對(duì)其它兩者誘導(dǎo)的過(guò)氧化物基本無(wú)作用，知母皂苷A-Ⅲ對(duì)PMA誘導(dǎo)的過(guò)氧化物有增強(qiáng)作用而對(duì)AA誘導(dǎo)的過(guò)氧化物有顯著抑制作用。知母皂苷E1、E2對(duì)fMLP誘導(dǎo)的過(guò)氧化物有顯著抑制作用而對(duì)PMA誘導(dǎo)的過(guò)氧化物有增強(qiáng)作用，但對(duì)AA誘導(dǎo)的過(guò)氧化物無(wú)作用［19］。鄧云等［22］的研究也顯示知母皂苷B-Ⅱ?qū)w外培養(yǎng)的原代大鼠神經(jīng)細(xì)胞具有明顯的抗氧化損傷作用。由于知母皂苷對(duì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生有抑制作用，因而其也可能具有抗炎作用。實(shí)驗(yàn)表明［13］知母皂苷有清除氧自由基的作用，使細(xì)胞內(nèi)氧化還原反應(yīng)處在一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡之中，因而改善腦內(nèi)自由基代謝，對(duì)慢性應(yīng)激引起的腦過(guò)氧化損傷有保護(hù)作用。

5 抗腫瘤作用

較早的文獻(xiàn)［23］報(bào)道知母皂苷能抑制新生大鼠甲胎蛋白(AFP)的基因表達(dá)，使人肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染的裸鼠生存期延長(zhǎng)。近年來(lái)，知母皂苷的抗腫瘤活性越來(lái)越受到重視。王麗娟等［24］發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷元在小鼠體內(nèi)對(duì)肉瘤、腹水型肝癌和宮頸癌等有顯著的抑制作用，在體外對(duì)小鼠肺上皮癌細(xì)胞、人宮頸癌細(xì)胞和人乳腺癌細(xì)胞等也有明顯的抑制作用。Trouillas等［25］考察了菝葜皂苷元、異菝葜皂苷元、薯蕷皂苷元對(duì)人源1547骨腫瘤細(xì)胞的生物活性，發(fā)現(xiàn)它們可造成腫瘤細(xì)胞的凋亡和生長(zhǎng)周期停滯。Ni等［26］發(fā)現(xiàn)，菝葜皂苷元能誘導(dǎo)人肝腫瘤細(xì)胞HepG2的凋亡，作用機(jī)制在于其導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中線(xiàn)粒體活性氧的瞬時(shí)暴增，中斷了細(xì)胞生長(zhǎng)周期。Huang等［27］也發(fā)現(xiàn)菝葜皂苷元對(duì)人源A2780、HO-8910、Eca-109、MGC-803、CNE、LTEP-a-2和KB等多種腫瘤細(xì)胞以及小鼠L1210腫瘤細(xì)胞均有不同程度的細(xì)胞毒性。Sy等［28］發(fā)現(xiàn)知母皂苷A-Ⅲ通過(guò)線(xiàn)粒體介導(dǎo)誘發(fā)Hela腫瘤細(xì)胞的凋亡，而且構(gòu)效關(guān)系表明知母皂苷A-Ⅲ的糖鏈?zhǔn)瞧浒l(fā)揮活性的必需結(jié)構(gòu)，而其母核菝葜皂苷元沒(méi)有相應(yīng)活性。King等［29］進(jìn)一步研究表明知母皂苷B-Ⅱ沒(méi)有抗腫瘤活性，但其酶解后生成的知母皂苷A-Ⅲ能誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡，且對(duì)正常細(xì)胞無(wú)影響。其作用途徑主要有兩條，一是抑制mTOR靶點(diǎn)的磷酸化，二是誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激阻斷真核起始因子的磷酸化和半胱天冬酶的激活。另外，Kang等［30］以人結(jié)腸癌細(xì)胞 HCT-15證明誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和中斷生長(zhǎng)周期是知母皂苷A-Ⅲ抗腫瘤活性的作用機(jī)制，并且在轉(zhuǎn)染此癌細(xì)胞的裸鼠體內(nèi)驗(yàn)證了知母皂苷A-Ⅲ能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。

6 抗骨質(zhì)疏松作用

維A酸可造成小鼠骨丟失為主的骨質(zhì)疏松，楊茗等［31］發(fā)現(xiàn)菝葜皂苷元可對(duì)抗維A酸所致的小鼠股橫徑、骨礦物質(zhì)及骨膠原的減少，升高雌二醇及骨鈣素值，降低堿性磷酸酶及抗酒石酸酸性磷酸酶水平，從而對(duì)維A酸所致小鼠骨質(zhì)疏松具有一定的防治作用，其機(jī)制可能與減緩雌激素水平的降低，抑制骨的高轉(zhuǎn)換有關(guān)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，知母皂苷元能促進(jìn)體外培養(yǎng)的成骨細(xì)胞增殖與分化成熟，對(duì)分化成熟的破骨細(xì)胞無(wú)明顯影響，但可抑制骨髓細(xì)胞向破骨細(xì)胞的分化。Nian等的實(shí)驗(yàn)［32］表明，知母皂苷對(duì)卵巢切除致骨丟失大鼠模型連續(xù)給藥12周，可明顯增強(qiáng)大鼠血清堿性磷酸酶活性，同時(shí)降低血清骨鈣素濃度，抑制骨礦物質(zhì)密度下降，對(duì)大鼠模型具有顯著的成骨促進(jìn)作用，但不影響破骨細(xì)胞數(shù)量，這充分說(shuō)明知母皂苷通過(guò)促進(jìn)骨形成而非抑制骨質(zhì)吸收防止卵巢切除導(dǎo)致的骨丟失。另一實(shí)驗(yàn)［33］也表明，知母皂苷B-Ⅱ不僅能提高卵巢切除大鼠的骨礦物質(zhì)密度，還能促進(jìn)骨形成。

7 抗炎作用

我們最近的實(shí)驗(yàn)［34］表明知母皂苷B-Ⅱ具有體外抗炎活性，在mRNA和蛋白表達(dá)水平可抑制白介素-1β(IL-1beta)、腫瘤壞死因子-α(TNF-alpha)和白介素-6(IL-6)等炎癥因子的生成，同時(shí)抑制細(xì)胞核因子-κB(NF-kappaB)和促細(xì)胞分裂劑激活性蛋白激酶(p38 MAP kinase)的激活。因而抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，以及抑制p38 MAP kinase的激活是其可能的作用機(jī)制。同時(shí)，Kim等［35］發(fā)現(xiàn)知母皂苷B也具有抗炎作用，且作用途徑與知母皂苷B-Ⅱ相同。鄧云等［13］的研究表明在模型大鼠體內(nèi)知母皂苷還能降低血液中白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞數(shù)量，從而發(fā)揮抗炎作用。

8 降血壓作用

李澤松等［36］證明知母皂苷作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞后，血管緊張素酶原基因、腎上腺素α2A受體基因及內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶-1基因的表達(dá)均有不同程度的下調(diào)，從而發(fā)揮調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞功能達(dá)到降低血壓的作用。也有研究［37］報(bào)道，知母皂苷及其苷元可使動(dòng)物模型病理性升高的β腎上腺素受體水平趨于正常，且這種作用與糖皮質(zhì)激素及其受體無(wú)關(guān)。研究表明［38］知母皂苷A-Ⅲ能拮抗去氧腎上腺素引起的血管收縮，可能是由于其促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流而導(dǎo)致NO的釋放增加。Xiao等［39］發(fā)現(xiàn)知母皂苷具有抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和促進(jìn)其凋亡的作用，且作用機(jī)制也是依賴(lài)NO通路實(shí)現(xiàn)的。

9 降血糖作用

有報(bào)道［40］稱(chēng)知母皂苷A-Ⅲ能降低四氧嘧啶致糖尿病小鼠模型的血糖水平，且呈劑量依賴(lài)性關(guān)系，其作用機(jī)制可能為抑制肝內(nèi)糖原分解或異生。李春梅等［41］研究了知母皂苷對(duì)正常小鼠和糖尿病小鼠糖耐量及空腹血糖的影響，發(fā)現(xiàn)知母皂苷對(duì)正常小鼠無(wú)降血糖作用，但可使糖耐量曲線(xiàn)趨于平緩，其能顯著提高糖尿病小鼠糖耐量，降低實(shí)驗(yàn)性糖尿病小鼠的空腹血糖，從而發(fā)揮一定的降糖作用。

10 降血脂作用

韓兵等［42］采用高脂飼料喂養(yǎng)鵪鶉建立高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化模型，知母皂苷連續(xù)灌胃給藥2周，可顯著降低血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白含量，提高高密度脂蛋白/總膽固醇比值，縮小斑塊面積，減輕動(dòng)脈粥樣硬化程度，表現(xiàn)出對(duì)高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化明顯的抑制作用。而付寶才等［43］的研究也表明，對(duì)高脂飼料造模的SD大鼠灌胃知母皂苷30 d后，知母皂苷能顯著增強(qiáng)高脂血癥大鼠肝臟低密度脂蛋白受體的活性，加快血中低密度脂蛋白的清除，從而起到調(diào)控血脂水平的作用。

11 其它作用

Ren等［44］發(fā)現(xiàn)知母總皂苷對(duì)多種抑郁模型具有一定的抗抑郁作用，作用機(jī)制可能與其增強(qiáng)去甲腎上腺素能及5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，亦有可能是對(duì)抗皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷。另外，知母皂苷有殺血吸蟲(chóng)宿主釘螺的作用，其中知母皂苷A-Ⅲ活性最強(qiáng)［45］。最近還有研究［46］表明知母皂苷 A-Ⅲ、B-Ⅲ、D及菝葜皂苷元對(duì)皮膚過(guò)敏和瘙癢具有抑制作用。

12 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，知母皂苷及其苷元具有豐富的生物活性和藥理作用。有關(guān)它們的活性、藥理作用和制備工藝等方面的專(zhuān)利已被大量申請(qǐng)，相應(yīng)的新藥研究與開(kāi)發(fā)工作也正在進(jìn)行之中。尤其是知母皂苷及其苷元在老年癡呆癥、心腦血管系統(tǒng)疾病、腫瘤及骨質(zhì)疏松等方面的預(yù)防和治療作用逐漸被人們深入認(rèn)識(shí)和廣泛報(bào)道，越來(lái)越受到重視，因而有效部位或單體成分(如知母皂苷B-Ⅱ、A-Ⅲ等)的臨床應(yīng)用前景廣闊，但其作用機(jī)制及體內(nèi)代謝等方面還需要進(jìn)一步系統(tǒng)深入的闡明，以期為新藥開(kāi)發(fā)積累充分的研究資料。

［1］廖洪利，王偉新，趙福勝，等.知母化學(xué)成分研究進(jìn)展［J］.藥學(xué)實(shí)踐雜志，2005，23(1):12.

［2］夏宗勤，胡雅兒，陳曹林.知母皂苷元及其異構(gòu)體對(duì)老年大鼠學(xué)習(xí)記憶和腦內(nèi)M1受體密度的影響［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2004，20(5):561.

［3］Hu Y，Xia Z，Sun Q，et al.A new approach to the pharmacological regulation of memory:Sarsasapogenin improves memory by elevating the low muscarinic acetylcholine receptor density in brains of memory-deficit rat models［J］.Brain Res，2005，1060(1-2):26.

［4］Hu H，Zhang R，Zhang Y，et al.Role of CREB in the regulatory action of sarsasapogenin on muscarinic M1 receptor density during cell aging［J］.FEBS Lett，2010，584(8):1549.

［5］王順宮，徐江平.知母皂苷對(duì)衰老大鼠腦乙酰膽堿受體的調(diào)節(jié)作用［J］.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2001，17(2):71.

［6］歐陽(yáng)石，孫莉莎，徐江平.知母總皂苷對(duì)大鼠腦皮質(zhì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2006，41(19):1472.

［7］Lee B，Jung K，Kim DH.Timosaponin A-III，a saponin isolated from Anemarrhena asphodeloides，ameliorates learning and memory deficits in mice［J］.Pharmacol Biochem Behav，2009，93(2):121.

［8］Ouyang S，Sun L，Guo S，et al.Effects of timosaponins on learning and memory abilities of rats with dementia induced by lateral cerebral ventricular injection of amyloid beta－peptide［J］.第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，25(2):121.

［9］鐘 雷，譚 潔，歐陽(yáng)石，等.知母皂苷B對(duì)大鼠海馬注射β-AP(25～35)致tau蛋白磷酸化的影響［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，26(8):1106.

［10］Li TJ，Qiu Y，Yang PY，et al.Timosaponin B-II improves memory and learning dysfunction induced by cerebral ischemia in rats［J］.Neurosci Lett，2007，421(2):147.

［11］Oh JK，Hyun SY，Oh HR，et al.Effects of Anemarrhena asphodeloides on focal ischemic brain injury induced by middle cerebral artery occlusion in rats［J］.Biol Pharm Bull，2007，30(1):38.

［12］原 源.知母防治缺血性腦中風(fēng)的物質(zhì)基礎(chǔ)及品質(zhì)評(píng)價(jià)［D］.上海:第二軍醫(yī)大學(xué)，2005.

［13］鄧 云，徐秋萍，劉振權(quán)，等.知母皂苷化合物對(duì)腦缺血再灌注大鼠的保護(hù)作用［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，28(2):33.

［14］吳 非，黎紅華，陳文軍.腦缺血再灌注損傷后一氧化氮合酶表達(dá)變化及知母總皂苷對(duì)其影響［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2006，5(8):757.

［15］Niwa A，Takeda O，Ishimaru M，et al.Screening test for platelet aggregation inhibitor in natural products.The active principle of Anemarrhenae Rhizoma［J］.Yakugaku Zasshi，1988，108(6):555.

［16］李素燕，趙振虎，裴海云，等.知母皂苷AⅢ抗血栓作用研究［J］.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院刊，2006，30(004):340.

［17］Dong JX，Han GY.A new active steroidal saponin from Anemarrhena asphodeloides［J］.Planta Med，1991，57(5):460.

［18］Zhang J，Meng Z，Zhang M，et al.Effect of six steroidal saponins isolated from Anemarrhenae rhizoma on platelet aggregation and hemolysis in human blood［J］.Clin Chim Acta，1999，289(1-2):79.

［19］Kaname N，Zhang J，Meng Z，et al.Effect of timosaponin E1 and E2 on superoxide generation induced by various stimuli in human neutrophils and on platelet aggregation in human blood［J］.Clin Chim Acta，2000，295(1-2):129.

［20］Chen ND，Yue L，Zhang J，et al.One unique steroidal sapogenin obtained through the microbial transformation of ruscogenin by Phytophthora cactorum ATCC 32134 and its potential inhibitory effect on tissue factor(TF)procoagulant activity［J］.Bioorg Med Chem Lett，2010，20(14):4015.

［21］Meng ZY，Zhang JY，Xu SX，et al.Steroidal Saponins from Anemarrhena asphodeloides and their Effects on Supberoxide Generation［J］.Planta Med，1999，65(7):661.

［22］鄧 云，馬百平，從玉文，等.知母皂苷BⅡ?qū)β25-35誘導(dǎo)的原代大鼠神經(jīng)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2009，25(2):244.

［23］Li PM，Zhong JL，Chen RQ，et al.Zhi-mu saponin inhibits［alpha］-fetoprotein gene expression in developing rat liver［J］.Int J Biochem，1989，21(1):15.

［24］王麗娟，付 勤.薯蕷皂苷元體內(nèi)、外的抗腫瘤作用［J］.中國(guó)中藥雜志，2002，27(10):777.

［25］Trouillas P，Corbiere C，Liagre B，et al.Structure-function relationship for saponin effects on cell cycle arrest and apoptosis in the human 1547 osteosarcoma cells:a molecular modelling approach of natural molecules structurally close to diosgenin［J］.Bioorg Med Chem，2005，13(4):1141.

［26］Ni Y，Gong X，Lu M，et al.Mitochondrial ROS burst as an early sign in sarsasapogenin-induced apoptosis in HepG2 cells［J］.Cell Biol Int，2008，32(3):337.

［27］Huang XF，Lin YY，Kong LY.Steroids from the roots of Asparagus officinalis and their cytotoxic activity［J］.J Integr Plant Biol，2008，50(6):717.

［28］Sy LK，Yan SC，Lok CN，et al.Timosaponin A-III induces autophagy preceding mitochondria-mediated apoptosis in HeLa cancer cells［J］.Cancer Res，2008，68(24):10229.

［29］King FW，F(xiàn)ong S，Griffin C，et al.Timosaponin A-III is preferentially cytotoxic to tumor cells through inhibition of mTOR and induction of ER stress［J］.PloS One，2009，4(9):1221.

［30］Kang YJ，Chung HJ，Nam JW，et al.Cytotoxic and Antineoplastic Activity of Timosaponin A-III for Human Colon Cancer Cells［J］.J Nat Prod，2011，74(4):701.

［31］楊 茗，季 暉，張樹(shù)平，等.知母皂苷元對(duì)成骨細(xì)胞活性和破骨細(xì)胞分化及功能的影響［J］.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，40(6):544.

［32］Nian H，Qin L，Chen W，et al.Protective effect of steroidal saponins from rhizome of Anemarrhena asphodeloides on ovariectomyinduced bone loss in rats［J］.Acta Pharmacol Sinica，2006，27(6):728.

［33］Qin L，Han T，Zhang Q，et al.Antiosteoporotic chemical constituents from Er-Xian Decoction，a traditional Chinese herbal formula［J］.J Ethnopharmacol，2008，118(2):271.

［34］Lu WQ，Qiu Y，Li TJ，et al.Timosaponin B-II inhibits pro-inflammatory cytokine induction by lipopolysaccharide in BV2 cells［J］.Arch Pharm Res，2009，32(9):1301.

［35］Kim JY，Shin JS，Ryu JH，et al.Anti-inflammatory effect of anemarsaponin B isolated from the rhizomes of Anemarrhena asphodeloides in LPS-induced RAW 264.7 macrophages is mediated by negative regulation of the nuclear factor-［kappa］B and p38 pathways［J］.Food Chem Toxicol，2009，47(7):1610.

［36］李澤松，李德良，黃 堅(jiān)，等.心血管相關(guān)基因芯片的制備及其在知母皂苷作用機(jī)理研究中的應(yīng)用［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2003，38(7):496.

［37］趙樹(shù)進(jìn)，韓麗萍.知母皂苷及其苷元對(duì)動(dòng)物模型β腎上腺素受體的調(diào)整作用［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2000，20(2):70.

［38］Wang GJ，Lin LC，Chen CF，et al.Effect of timosaponin A-III，from Anemarrhenae asphodeloides Bunge(Liliaceae)，on calcium mobilization in vascular endothelial and smooth muscle cells and on vascular tension［J］.Life Sci，2002，71(9):1081.

［39］Xiao S，Xu M，Ge Y，et al.Inhibitory Effects of Saponins From Anemarrhene asphodeloides Bunge on the Growth of Vascular Smooth Muscle Cells［J］.Biomed Environ Sci，2006，19(3):185.

［40］Nakashima N，Kimura I，Kimura M，et al.Isolation of pseudoprototimosaponin AIII from rhizomes of Anemarrhena asphodeloides and its hypoglycemic activity in streptozotocin-induced diabetic mice［J］.J Nat Prod，1993，56(3):345.

［41］李春梅，高永林，李 敏，等.知母皂苷對(duì)小鼠血糖的影響［J］.中藥藥理與臨床，2005，21(4):22.

［42］韓 兵，李春梅，李 敏，等.知母皂苷的降脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2006，40(11):68.

［43］付寶才，林 娟，楊林海.知母總皂苷對(duì)高脂血癥大鼠肝臟低密度脂蛋白受體活性的影響［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2009，15(14):2226.

［44］Ren LX，Luo YF，Li X，et al.Antidepressant-Like Effects of Sarsasapogenin from Anemarrhena asphodeloides BUNGE(Liliaceae)［J］.Biol Pharm Bull，2006，29(11):2304.

［45］Takeda O，Tanaka S，Yamasaki K，et al.Screening for molluscicidal activity in crude drugs［J］.Chem Pharm Bull，1989，37(4):1090.

［46］Lee B，Trinh HT，Jung K，et al.Inhibitory effects of steroidal timosaponins isolated from the rhizomes of Anemarrhena asphodeloides against passive cutaneous anaphylaxis reaction and pruritus［J］.Immunopharmacol Immunotoxicol，2010，32(3):1.