劉玉明，張 術，儲智勇(海軍醫(yī)學研究所，上海 200433)

隨著世界各國核軍備競爭的加劇，隨著世界核安全形勢的緊張以及核技術研究手段的不斷興起，核事故的發(fā)生也日趨增加。尤其近年來，核能與核技術在給人類帶來益處的同時，核事故和核輻射也對人類造成了極大的傷害。面對核輻射事故的危害，如何加強核事故中的醫(yī)學應急防護，這已經引起人們的高度重視和關注。近年來國內外學者對核事故中的基礎醫(yī)學、生物高技術、藥物防護及臨床治療等方面進行了深入的研究，并積累了一定的救治經驗，本文主要針對國內外核事故及核輻射中醫(yī)學應急及藥物救治的研究進展作一綜述，從而為核事故的藥物防治提供多種措施，也為核事故中傷員的緊急治療和探索放射病的發(fā)病規(guī)律提供參考。

1 核輻射臨床表現(xiàn)

在核襲擊時，當人員受到射線輻射后，就會發(fā)生一種全身性疾病——急性放射病。急性放射病主要分為骨髓型放射病、腸型放射病、腦型放射病，其對機體的損傷主要表現(xiàn)在血液系統(tǒng)［1］、免疫系統(tǒng)的損害以及誘導細胞癌變等方面。射線作用于人體，照射劑量不同，發(fā)生急性放射病的程度也不一樣［2，3］。在照射初期，輕度可能出現(xiàn)疲乏、頭昏、惡心、食欲減退及失眠等癥狀，隨著劑量和輻射范圍的增減，會出現(xiàn)出血綜合癥，尤其在受到放射損傷后，機體的免疫功能發(fā)生明顯降低，甚至導致急性骨髓造血功能受到抑制［4，5］，導致骨髓基質細胞的損傷［6，7］，同時使得一些條件性致病菌也變成致病菌，從而發(fā)生了內源性感染，甚至發(fā)生敗血癥。到目前為止，放射病的發(fā)病機制還不清楚。一般認為生物大分子如蛋白質、核酸、酶等吸引了電離輻射能量后，發(fā)生電離、激發(fā)等反應。這種分子之間的能量轉移，破壞了其生理功能和正常秩序，從而導致細胞的變性和壞死。

2 藥物治療措施

2.1 綜合治療 急性放射病初期表現(xiàn)主要為:惡心嘔吐、嚴重腹瀉、腹痛、及神經系統(tǒng)和造血功能障礙。對于這些癥狀均可采用藥物進行救治，目前主要使用的藥物有:止吐藥物如5-HT3受體拮抗劑和多巴胺D2受體拮抗劑等;止痛治療可考慮聯(lián)用地塞米松和精神抑制藥 (如異丙嗪、氟哌啶醇、左美嗎嗪等);腦水腫造成的顱內壓升高，地塞米松可以作為一線藥物，還可以經靜脈給20%的甘露醇和利尿藥如速尿。針對出血應及時采取輸注血小板懸液或新鮮全血、改善血管功能和糾正凝血障礙等措施;改善和促進造血功能恢復一般采取供給造血所需的營善成分如鐵劑、ATP、輔酶A、多種氨基酸等。另外，維持機體營養(yǎng)和水、電解質平衡也是綜合治療中必要的措施。經口補充營養(yǎng)的同時由外周靜脈給予預制的全營養(yǎng)液可保證充足的蛋白質供應。腸外營養(yǎng)還要包括充足的維生素和微量元素，可用的主要營養(yǎng)成分有:谷氨酰胺、消膽胺、硫糖鋁等。對于感染的防治，需要依病情輸注大量丙種球蛋白，使用各類新型抗生素包括抗真菌藥 (依曲康唑、兩性霉素乙及其脂質體)和抗病毒藥 (如無環(huán)鳥苷、丙氧鳥苷、膦甲酸鹽)等。

2.2 細胞因子 隨著分子生物學與基因重組技術的發(fā)展，細胞因子作為一種新型的輻射防護劑應用于核輻射事故損傷的治療，已成為當今輻射防護劑的研究熱點，對于輻射損傷的造血和免疫系統(tǒng)的恢復具有重要的調控作用。

白介素-1(IL-1)在抗輻射損傷中具有較明顯的效果［8］，白介素-1(IL-1)能減輕小鼠全身60Co(γ射線)照射后粒系造血的損傷程度，促進其恢復，預防用藥時可以提高8.25 Gy照射小鼠30 d存活率;白介素-11(IL-11)能使受輻射小鼠胸腺和脾臟的細胞數(shù)顯著恢復;在輻射前和輻射后單獨使用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬細胞集落刺激因子(MCSF)、粒細胞和巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)均無顯著的輻射防護作用，但它們分別和IL-1聯(lián)合用藥，均具有較好的抗輻射作用。

TNF家族中TNF-α主要來源于單核細胞，具有類似IL-1的輻射防護作用，近年來，由于細胞因子在升高患者細胞、促進造血和免疫功能重建中顯示出的獨特作用，并在輻射損傷臨床救治中取得了令人矚目的成就，迅速成為當今抗輻射藥物的研究熱點，是否適合核事故大規(guī)模應用仍有待加強研究。Drouet等［9］提出聯(lián)合應用4種細胞因子治療骨髓型輻射病的“4F(Factor)”療法，即聯(lián)用SCF、酪氨酸激酶受體3配體、IL-3、巨核細胞生長發(fā)育因子治療經5 Gy射線全身照射后的恒河猴，經對照組和實驗組觀察，結果表明聯(lián)合應用4種細胞因子能較好地治療射線照射后動物骨髓損傷，并能促進造血功能的恢復。

也有報道，干細胞因子(SCF)可以抑制細胞凋亡和促進細胞周期的進程，加速骨髓及外周血多種有效成分的增殖和分化;血小板第4因子(PF4)對小鼠急性輻射損傷有保護作用，其機理可能與它促進造血功能的恢復有關。

2.3 氨巰基化合物 半胱胺是研究最早的含巰基防護劑之一。它是半胱氨酸的脫羧衍生物，也是輔酶A的組成成分。小鼠受致死劑量γ線照射前10～15 min腹腔注射可以提高存活率80% 。臨床放療病人靜脈注射給藥，可以減輕放射反應。但此藥有效防護期短，毒性大，口服效果差，在空氣中不穩(wěn)定。

氨乙基異硫脲(AET)是半胱胺的琉基被脒基取代的衍生物。其防護作用時間長，能口服，化學性質較穩(wěn)定，預防效果好，但無論口服或注射給藥副作用均較大。氨基丙胺基乙基硫代磷酸單鈉鹽(WR-2721)是防護劑中防護效果較好的一種，其抗放作用明顯高于MEA和AET，有效時間約為3 h，如小獵犬受核反應堆中子和γ線混合照射2.5、3.3、5.5、6.5Gy前 30 min 靜脈注射 150 mg/kg，可分別提高存活率100% 、100% 、80% 和60%。但小鼠和狗的動物實驗表明WR-2721血液有效濃度的口服劑量太大，動物難于耐受藥物的毒性。有研究表明乙酰半胱氨酸(NAC)具有與WR-2721相似的輻射防護效果，但其降低了遺傳毒性和細胞毒性［10］，同時在皮膚損傷方面［11］的毒性作用也減少了。除此之外，WR-1065［12］即 N-(2-巰基乙基)-1，3-二氨基丙烷，也表現(xiàn)出很好的抗輻射效果和低毒性，也是很有潛力的一種輻射防護劑。

2.4 中草藥 隨著中藥現(xiàn)代化進程的不斷向前發(fā)展，中草藥在防治輻射損傷方面的研究也更加深入，如板藍根［13］、冬蟲夏草［14］等均表現(xiàn)出很好的輻射保護效果。中草藥具有活性成分多，抗輻射效果顯著，無毒或低毒等特點，許多中草藥在抗輻射藥物的研究與開發(fā)中具有廣闊的前景。

酚類對輻射損傷的防護作用。酚類物質的多元酚羥基均具有與氧自由基反應的作用，截斷自由基的鏈式反應，從而具有良好的搜集自由基功效。葡多酚(GPP)［15］是從葡萄核中提取的一種天然植物多酚物質，國外多稱之為原花青素(procyanidins)。國外研究報道，GPP具有抗氧化、抗自由基損傷、抗腫瘤和血管活性等多方面生理功效。國內也有學者實驗發(fā)現(xiàn)，GPP對輻射引發(fā)的DNA損傷具有良好的防護作用，且呈明顯的劑量反應關系。茶多酚(Tp)具有抗輻射、抗癌和抗衰老等多方面的功效，茶多酚能明顯提高輻照后小鼠的存活率、外周血白細胞數(shù)、外周血SOD活性、降低骨髓嗜多染紅細胞微核率，發(fā)揮輻射防護作用。其機理可能與茶多酚具有較強的抗氧化和清除自由基的作用有關。茶多酚同時也是一種免疫增強劑，能抵抗由輻射引起的免疫機能降低，起輻射防護作用，可能與其含有多酚性羥基結構有關。

多糖類對輻射損傷的防護作用。多糖為一大類天然產物，具有能量儲存、結構支持，防御和抗原決定性等多方面的生物功能。研究發(fā)現(xiàn)多種多糖如紅景天多糖［16］南沙參多糖［17］等具有明顯的抗輻射作用。靈芝多糖能提高輻射后小鼠30d存活率、平均存活時間、白細胞總數(shù)，提高巨噬細胞吞噬能力等多種功能。其輻射防護機理可能有以下幾方面:①靈芝多糖可清除輻射產生的自由基，對細胞膜脂質過氧化也有抑制作用;② 靈芝多糖能促進骨髓細胞蛋白質、核酸的合成，加速骨髓細胞分裂增殖，從而刺激骨髓造血功能，達到抗輻射損傷的目的;③靈芝能明顯促進T淋巴細胞增殖，增加抗體生成的細胞數(shù)，提高單核巨噬細胞吞噬能力，有效地維持機體免疫功能，從而提高機體抗輻射損傷能力。

皂苷類對輻射損傷的防護作用。肉蓯蓉總苷(GCS)可明顯增強小鼠紅細胞、SOD活性，降低血清MDA含量，提高肝腎組織DNA、RNA含量及脾核酸含量的恢復。GCS對核酸的保護作用及輻射防護作用與其抗脂質過氧化作用密切相關。人參皂苷對輻射所致的細胞膜損害、組織LPO產生過多、骨髓細胞染色體畸變有明顯的保護作用。人參皂苷對UVB誘導的Colol細胞S期阻滯及細胞凋亡有明顯的保護作用，表明人參皂苷對紫外輻射致皮膚角質形成細胞的損傷具有較好的防護作用。人參能提高放療后小鼠空腸隱窩細胞的存活率，增加內源性脾克隆形成率，減少細胞凋亡。人參中的脂溶性酸性物質、游離糖和皂苷類可能發(fā)揮著主要的放射防護作用。

生物堿對輻射損傷的防護作用?？喽棺涌倝A能促進60Co(γ射線)照射引發(fā)的小鼠肝組織中丙二醛含量、血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、超氧化物歧化酶活力、免疫器官臟器指數(shù)等指標恢復正常，對亞慢性照射引發(fā)的小鼠輻射損傷有一定的保護作用。

3 展望

隨著科學技術的發(fā)展，放射防護劑的研究范圍日益廣泛，雖取得了很大進步，但仍存在許多問題，如:輻射防護劑作用的有效部位、作用靶點、作用機理等，還有待進一步研究。尤其對于核輻射損傷的傷員，大劑量照射后所引起的重癥急性輻射損傷往往涉及多組織、多器官，病理生理學過程復雜，臨床救治困難［18，19］，無論從護理技術還是從護理強度，要求很高。為了進一步加強和完善核事故醫(yī)學應急救治體系，從而使核事故應急救援工作更加系統(tǒng)化和科學化，在今后的研究中，可以在如下幾個方面進行深入研究:① 對已具有良好抗輻射作用的藥物，通過改變其劑型或采用復方制劑，來降低其毒性和提高防治功效;②從目前的臨床藥物中篩選輻射防護藥物，發(fā)掘老藥的新用途;③ 繼續(xù)評估和優(yōu)化細胞因子結合支持療法的治療方案，增強治療輻射損傷的治療效果;④ 探討新的急性輻射損傷預防策略，如新的藥物制劑和營養(yǎng)添加劑;減少現(xiàn)有藥物的不良反應和研制新的藥物釋放系統(tǒng);⑤研究新型有效低毒的核素促排藥物，目前研究較多的促排藥物主要是針對核素中毒而設計的螯合劑，如鄰苯二酚類(CAM)、羥基吡啶酮類(HOPO)、氨烷基次膦酸類化合物和二乙烯三胺五醋酸(DTPA)［20］等，但這些促排化合物大部分仍有明顯的腎臟毒性等缺點［21］;⑥研究抗輻射嘔吐藥物及其他癥狀緩解藥物;⑦繼續(xù)在中草藥中挖掘新型抗輻射藥物，如中藥提取物槲皮素［22］、番茄紅素［23］、姜黃素［24］均表現(xiàn)出很好的輻射保護效果。隨著相關研究的不斷深入，核事故中醫(yī)學應急水平會不斷提高，相信更多的高效低毒、使用方便、防治兼?zhèn)涞妮椛浞雷o藥物將更好地應用于臨床。

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