劉玉明，張 術(shù)，儲(chǔ)智勇(海軍醫(yī)學(xué)研究所，上海 200433)

隨著世界各國(guó)核軍備競(jìng)爭(zhēng)的加劇，隨著世界核安全形勢(shì)的緊張以及核技術(shù)研究手段的不斷興起，核事故的發(fā)生也日趨增加。尤其近年來，核能與核技術(shù)在給人類帶來益處的同時(shí)，核事故和核輻射也對(duì)人類造成了極大的傷害。面對(duì)核輻射事故的危害，如何加強(qiáng)核事故中的醫(yī)學(xué)應(yīng)急防護(hù)，這已經(jīng)引起人們的高度重視和關(guān)注。近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)核事故中的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、生物高技術(shù)、藥物防護(hù)及臨床治療等方面進(jìn)行了深入的研究，并積累了一定的救治經(jīng)驗(yàn)，本文主要針對(duì)國(guó)內(nèi)外核事故及核輻射中醫(yī)學(xué)應(yīng)急及藥物救治的研究進(jìn)展作一綜述，從而為核事故的藥物防治提供多種措施，也為核事故中傷員的緊急治療和探索放射病的發(fā)病規(guī)律提供參考。

1 核輻射臨床表現(xiàn)

在核襲擊時(shí)，當(dāng)人員受到射線輻射后，就會(huì)發(fā)生一種全身性疾病——急性放射病。急性放射病主要分為骨髓型放射病、腸型放射病、腦型放射病，其對(duì)機(jī)體的損傷主要表現(xiàn)在血液系統(tǒng)［1］、免疫系統(tǒng)的損害以及誘導(dǎo)細(xì)胞癌變等方面。射線作用于人體，照射劑量不同，發(fā)生急性放射病的程度也不一樣［2，3］。在照射初期，輕度可能出現(xiàn)疲乏、頭昏、惡心、食欲減退及失眠等癥狀，隨著劑量和輻射范圍的增減，會(huì)出現(xiàn)出血綜合癥，尤其在受到放射損傷后，機(jī)體的免疫功能發(fā)生明顯降低，甚至導(dǎo)致急性骨髓造血功能受到抑制［4，5］，導(dǎo)致骨髓基質(zhì)細(xì)胞的損傷［6，7］，同時(shí)使得一些條件性致病菌也變成致病菌，從而發(fā)生了內(nèi)源性感染，甚至發(fā)生敗血癥。到目前為止，放射病的發(fā)病機(jī)制還不清楚。一般認(rèn)為生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸、酶等吸引了電離輻射能量后，發(fā)生電離、激發(fā)等反應(yīng)。這種分子之間的能量轉(zhuǎn)移，破壞了其生理功能和正常秩序，從而導(dǎo)致細(xì)胞的變性和壞死。

2 藥物治療措施

2.1 綜合治療 急性放射病初期表現(xiàn)主要為:惡心嘔吐、嚴(yán)重腹瀉、腹痛、及神經(jīng)系統(tǒng)和造血功能障礙。對(duì)于這些癥狀均可采用藥物進(jìn)行救治，目前主要使用的藥物有:止吐藥物如5-HT3受體拮抗劑和多巴胺D2受體拮抗劑等;止痛治療可考慮聯(lián)用地塞米松和精神抑制藥 (如異丙嗪、氟哌啶醇、左美嗎嗪等);腦水腫造成的顱內(nèi)壓升高，地塞米松可以作為一線藥物，還可以經(jīng)靜脈給20%的甘露醇和利尿藥如速尿。針對(duì)出血應(yīng)及時(shí)采取輸注血小板懸液或新鮮全血、改善血管功能和糾正凝血障礙等措施;改善和促進(jìn)造血功能恢復(fù)一般采取供給造血所需的營(yíng)善成分如鐵劑、ATP、輔酶A、多種氨基酸等。另外，維持機(jī)體營(yíng)養(yǎng)和水、電解質(zhì)平衡也是綜合治療中必要的措施。經(jīng)口補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)由外周靜脈給予預(yù)制的全營(yíng)養(yǎng)液可保證充足的蛋白質(zhì)供應(yīng)。腸外營(yíng)養(yǎng)還要包括充足的維生素和微量元素，可用的主要營(yíng)養(yǎng)成分有:谷氨酰胺、消膽胺、硫糖鋁等。對(duì)于感染的防治，需要依病情輸注大量丙種球蛋白，使用各類新型抗生素包括抗真菌藥 (依曲康唑、兩性霉素乙及其脂質(zhì)體)和抗病毒藥 (如無環(huán)鳥苷、丙氧鳥苷、膦甲酸鹽)等。

2.2 細(xì)胞因子 隨著分子生物學(xué)與基因重組技術(shù)的發(fā)展，細(xì)胞因子作為一種新型的輻射防護(hù)劑應(yīng)用于核輻射事故損傷的治療，已成為當(dāng)今輻射防護(hù)劑的研究熱點(diǎn)，對(duì)于輻射損傷的造血和免疫系統(tǒng)的恢復(fù)具有重要的調(diào)控作用。

白介素-1(IL-1)在抗輻射損傷中具有較明顯的效果［8］，白介素-1(IL-1)能減輕小鼠全身60Co(γ射線)照射后粒系造血的損傷程度，促進(jìn)其恢復(fù)，預(yù)防用藥時(shí)可以提高8.25 Gy照射小鼠30 d存活率;白介素-11(IL-11)能使受輻射小鼠胸腺和脾臟的細(xì)胞數(shù)顯著恢復(fù);在輻射前和輻射后單獨(dú)使用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(MCSF)、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)均無顯著的輻射防護(hù)作用，但它們分別和IL-1聯(lián)合用藥，均具有較好的抗輻射作用。

TNF家族中TNF-α主要來源于單核細(xì)胞，具有類似IL-1的輻射防護(hù)作用，近年來，由于細(xì)胞因子在升高患者細(xì)胞、促進(jìn)造血和免疫功能重建中顯示出的獨(dú)特作用，并在輻射損傷臨床救治中取得了令人矚目的成就，迅速成為當(dāng)今抗輻射藥物的研究熱點(diǎn)，是否適合核事故大規(guī)模應(yīng)用仍有待加強(qiáng)研究。Drouet等［9］提出聯(lián)合應(yīng)用4種細(xì)胞因子治療骨髓型輻射病的“4F(Factor)”療法，即聯(lián)用SCF、酪氨酸激酶受體3配體、IL-3、巨核細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育因子治療經(jīng)5 Gy射線全身照射后的恒河猴，經(jīng)對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組觀察，結(jié)果表明聯(lián)合應(yīng)用4種細(xì)胞因子能較好地治療射線照射后動(dòng)物骨髓損傷，并能促進(jìn)造血功能的恢復(fù)。

也有報(bào)道，干細(xì)胞因子(SCF)可以抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程，加速骨髓及外周血多種有效成分的增殖和分化;血小板第4因子(PF4)對(duì)小鼠急性輻射損傷有保護(hù)作用，其機(jī)理可能與它促進(jìn)造血功能的恢復(fù)有關(guān)。

2.3 氨巰基化合物 半胱胺是研究最早的含巰基防護(hù)劑之一。它是半胱氨酸的脫羧衍生物，也是輔酶A的組成成分。小鼠受致死劑量γ線照射前10～15 min腹腔注射可以提高存活率80% 。臨床放療病人靜脈注射給藥，可以減輕放射反應(yīng)。但此藥有效防護(hù)期短，毒性大，口服效果差，在空氣中不穩(wěn)定。

氨乙基異硫脲(AET)是半胱胺的琉基被脒基取代的衍生物。其防護(hù)作用時(shí)間長(zhǎng)，能口服，化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定，預(yù)防效果好，但無論口服或注射給藥副作用均較大。氨基丙胺基乙基硫代磷酸單鈉鹽(WR-2721)是防護(hù)劑中防護(hù)效果較好的一種，其抗放作用明顯高于MEA和AET，有效時(shí)間約為3 h，如小獵犬受核反應(yīng)堆中子和γ線混合照射2.5、3.3、5.5、6.5Gy前 30 min 靜脈注射 150 mg/kg，可分別提高存活率100% 、100% 、80% 和60%。但小鼠和狗的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明WR-2721血液有效濃度的口服劑量太大，動(dòng)物難于耐受藥物的毒性。有研究表明乙酰半胱氨酸(NAC)具有與WR-2721相似的輻射防護(hù)效果，但其降低了遺傳毒性和細(xì)胞毒性［10］，同時(shí)在皮膚損傷方面［11］的毒性作用也減少了。除此之外，WR-1065［12］即 N-(2-巰基乙基)-1，3-二氨基丙烷，也表現(xiàn)出很好的抗輻射效果和低毒性，也是很有潛力的一種輻射防護(hù)劑。

2.4 中草藥 隨著中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的不斷向前發(fā)展，中草藥在防治輻射損傷方面的研究也更加深入，如板藍(lán)根［13］、冬蟲夏草［14］等均表現(xiàn)出很好的輻射保護(hù)效果。中草藥具有活性成分多，抗輻射效果顯著，無毒或低毒等特點(diǎn)，許多中草藥在抗輻射藥物的研究與開發(fā)中具有廣闊的前景。

酚類對(duì)輻射損傷的防護(hù)作用。酚類物質(zhì)的多元酚羥基均具有與氧自由基反應(yīng)的作用，截?cái)嘧杂苫逆準(zhǔn)椒磻?yīng)，從而具有良好的搜集自由基功效。葡多酚(GPP)［15］是從葡萄核中提取的一種天然植物多酚物質(zhì)，國(guó)外多稱之為原花青素(procyanidins)。國(guó)外研究報(bào)道，GPP具有抗氧化、抗自由基損傷、抗腫瘤和血管活性等多方面生理功效。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GPP對(duì)輻射引發(fā)的DNA損傷具有良好的防護(hù)作用，且呈明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系。茶多酚(Tp)具有抗輻射、抗癌和抗衰老等多方面的功效，茶多酚能明顯提高輻照后小鼠的存活率、外周血白細(xì)胞數(shù)、外周血SOD活性、降低骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核率，發(fā)揮輻射防護(hù)作用。其機(jī)理可能與茶多酚具有較強(qiáng)的抗氧化和清除自由基的作用有關(guān)。茶多酚同時(shí)也是一種免疫增強(qiáng)劑，能抵抗由輻射引起的免疫機(jī)能降低，起輻射防護(hù)作用，可能與其含有多酚性羥基結(jié)構(gòu)有關(guān)。

多糖類對(duì)輻射損傷的防護(hù)作用。多糖為一大類天然產(chǎn)物，具有能量?jī)?chǔ)存、結(jié)構(gòu)支持，防御和抗原決定性等多方面的生物功能。研究發(fā)現(xiàn)多種多糖如紅景天多糖［16］南沙參多糖［17］等具有明顯的抗輻射作用。靈芝多糖能提高輻射后小鼠30d存活率、平均存活時(shí)間、白細(xì)胞總數(shù)，提高巨噬細(xì)胞吞噬能力等多種功能。其輻射防護(hù)機(jī)理可能有以下幾方面:①靈芝多糖可清除輻射產(chǎn)生的自由基，對(duì)細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化也有抑制作用;② 靈芝多糖能促進(jìn)骨髓細(xì)胞蛋白質(zhì)、核酸的合成，加速骨髓細(xì)胞分裂增殖，從而刺激骨髓造血功能，達(dá)到抗輻射損傷的目的;③靈芝能明顯促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖，增加抗體生成的細(xì)胞數(shù)，提高單核巨噬細(xì)胞吞噬能力，有效地維持機(jī)體免疫功能，從而提高機(jī)體抗輻射損傷能力。

皂苷類對(duì)輻射損傷的防護(hù)作用。肉蓯蓉總苷(GCS)可明顯增強(qiáng)小鼠紅細(xì)胞、SOD活性，降低血清MDA含量，提高肝腎組織DNA、RNA含量及脾核酸含量的恢復(fù)。GCS對(duì)核酸的保護(hù)作用及輻射防護(hù)作用與其抗脂質(zhì)過氧化作用密切相關(guān)。人參皂苷對(duì)輻射所致的細(xì)胞膜損害、組織LPO產(chǎn)生過多、骨髓細(xì)胞染色體畸變有明顯的保護(hù)作用。人參皂苷對(duì)UVB誘導(dǎo)的Colol細(xì)胞S期阻滯及細(xì)胞凋亡有明顯的保護(hù)作用，表明人參皂苷對(duì)紫外輻射致皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞的損傷具有較好的防護(hù)作用。人參能提高放療后小鼠空腸隱窩細(xì)胞的存活率，增加內(nèi)源性脾克隆形成率，減少細(xì)胞凋亡。人參中的脂溶性酸性物質(zhì)、游離糖和皂苷類可能發(fā)揮著主要的放射防護(hù)作用。

生物堿對(duì)輻射損傷的防護(hù)作用?？喽棺涌倝A能促進(jìn)60Co(γ射線)照射引發(fā)的小鼠肝組織中丙二醛含量、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、超氧化物歧化酶活力、免疫器官臟器指數(shù)等指標(biāo)恢復(fù)正常，對(duì)亞慢性照射引發(fā)的小鼠輻射損傷有一定的保護(hù)作用。

3 展望

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，放射防護(hù)劑的研究范圍日益廣泛，雖取得了很大進(jìn)步，但仍存在許多問題，如:輻射防護(hù)劑作用的有效部位、作用靶點(diǎn)、作用機(jī)理等，還有待進(jìn)一步研究。尤其對(duì)于核輻射損傷的傷員，大劑量照射后所引起的重癥急性輻射損傷往往涉及多組織、多器官，病理生理學(xué)過程復(fù)雜，臨床救治困難［18，19］，無論從護(hù)理技術(shù)還是從護(hù)理強(qiáng)度，要求很高。為了進(jìn)一步加強(qiáng)和完善核事故醫(yī)學(xué)應(yīng)急救治體系，從而使核事故應(yīng)急救援工作更加系統(tǒng)化和科學(xué)化，在今后的研究中，可以在如下幾個(gè)方面進(jìn)行深入研究:① 對(duì)已具有良好抗輻射作用的藥物，通過改變其劑型或采用復(fù)方制劑，來降低其毒性和提高防治功效;②從目前的臨床藥物中篩選輻射防護(hù)藥物，發(fā)掘老藥的新用途;③ 繼續(xù)評(píng)估和優(yōu)化細(xì)胞因子結(jié)合支持療法的治療方案，增強(qiáng)治療輻射損傷的治療效果;④ 探討新的急性輻射損傷預(yù)防策略，如新的藥物制劑和營(yíng)養(yǎng)添加劑;減少現(xiàn)有藥物的不良反應(yīng)和研制新的藥物釋放系統(tǒng);⑤研究新型有效低毒的核素促排藥物，目前研究較多的促排藥物主要是針對(duì)核素中毒而設(shè)計(jì)的螯合劑，如鄰苯二酚類(CAM)、羥基吡啶酮類(HOPO)、氨烷基次膦酸類化合物和二乙烯三胺五醋酸(DTPA)［20］等，但這些促排化合物大部分仍有明顯的腎臟毒性等缺點(diǎn)［21］;⑥研究抗輻射嘔吐藥物及其他癥狀緩解藥物;⑦繼續(xù)在中草藥中挖掘新型抗輻射藥物，如中藥提取物槲皮素［22］、番茄紅素［23］、姜黃素［24］均表現(xiàn)出很好的輻射保護(hù)效果。隨著相關(guān)研究的不斷深入，核事故中醫(yī)學(xué)應(yīng)急水平會(huì)不斷提高，相信更多的高效低毒、使用方便、防治兼?zhèn)涞妮椛浞雷o(hù)藥物將更好地應(yīng)用于臨床。

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