蔡志強， 石 玉， 袁 靜， 劉經(jīng)國，劉金雷， 李洪明,3， 黃長江， 李祎亮

(1.天津藥物研究院 天津市新藥設(shè)計與發(fā)現(xiàn)重點實驗室,天津 300193;2. 廣東東陽光藥業(yè)集團藥物研究院,廣東 廣州 523871; 3.天津中醫(yī)藥大學(xué) 中藥學(xué)院,天津 300193)

拉帕替尼(Lapatinib, Chart 1)是葛蘭素史克公司研發(fā)制造的抗癌藥物，于2007年3月13日由美國食品藥物管理局所核準(zhǔn)上市，商品名為泰克泊。拉帕替尼是一種可逆的酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性[1，2]，廣泛用作治療乳腺癌的二線藥物[3，4]。其作用機理為抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位點[5]，阻止腫瘤細(xì)胞磷酸化和激活，通過EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體阻斷下調(diào)信號[6，7]。同時，拉帕替尼已經(jīng)在中國北京、上海、廣州等地區(qū)15家醫(yī)院開展對晚期胃癌的臨床研究。

Chart1

Scheme1

N-{3-氯-4-[(3-氟芐基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺(1)[8]是合成拉帕替尼的重要中間體。文獻(xiàn)方法[9]以2-氨基芐腈為原料，碘代得到2-氨基-5-碘芐腈，再與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMF·DMA)縮合制得N′-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N-二甲基甲脒。減壓蒸除過量的DMF·DMA，加入冰乙酸和3-氯-4-[(3-氟芐基)氧基]苯胺進行Dimroth重排得1，收率69.6%。此方法在合成過程中使用氯化碘和水合肼，對環(huán)境污染較大，收率相對較低。

本文改進文獻(xiàn)[9]方法先合成3-氯-4-[(3-氟芐基)氧基]苯胺，再與母核對接的策略，以2-胺基-5-碘苯甲酸(2)為起始原料，經(jīng)環(huán)合、氯代、氨化、Williamson醚化反應(yīng)，成功地合成了1(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型顯微數(shù)字熔點儀(溫度計未校正)；Bruker ARX-400NMR型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agient1100四級桿液質(zhì)聯(lián)用儀(LC-MS)。

所用試劑均為分析純，國藥集團化學(xué)試劑有限公司；薄層層析用硅膠GF254，柱層析硅膠200目～300目，青島海洋化工廠。

1.2 合成

(1) 6-碘喹唑啉-4-酮(3)的合成

在三頸瓶中加入2 105.2 g(400 mmol),乙酸甲脒83.2 g(800 mmol)，丙三醇1 L，攪拌下加熱至120 ℃使固體全部溶解，于150 ℃反應(yīng)2 h。冷卻至室溫，攪拌下傾入1%氨水(1 L)中，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得灰白色固體3107.3 g,收率99.0%, m.p.141 ℃～143 ℃;1H NMRδ: 7.40(d,J=8.4 Hz, 1H， ArH), 8.05～8.08(m, 1H, ArH), 8.10(s, 1H, ArH), 8.36(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 12.36(s, 1H, NH); LC-MSm/z: 273.1{[M+H]+}。

(2) 4-氯-6-碘喹唑啉(4)的合成

在三頸瓶中加入320 g(74 mmol),攪拌下緩慢加入SOCl2350 mL和DMF 3.5 mL，回流反應(yīng)2 h。加入二氯甲烷200 mL，常壓蒸除過量SOCl2，剩余物再加二氯甲烷50 mL，減壓濃縮至干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得黃色針狀固體420.1 g,收率94.4%, m.p.126 ℃～127 ℃;1H NMRδ: 7.52(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 8.13(dd,J=1.6 Hz, 2.0 Hz, 1H, ArH)， 8.38(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 8.51(s, 1H, ArH); LC-MSm/z: 290.9{[M+H]+}。

(3) 4-(6-碘喹唑啉-4-基氨基)-2-氯苯酚(5)的合成

在三頸瓶中依次加入417.28 g(59 mmol), 2-氯-4-氨基苯酚9.48 g(65 mmol ),異丙醇50 mL,攪拌下回流反應(yīng)2 h[TLC跟蹤,展開劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶1,下同]。冷卻至室溫，析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得黃綠色固體521.9 g,收率92.6%, m.p.105 ℃～107 ℃;1H NMRδ: 7.09(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.43～7.49(m, 1H, ArH), 7.73～7.77(m, 2H, ArH), 8.31～8.36(m, 1H, ArH), 8.90(s, 1H, ArH), 9.30(s, 1H, ArH), 10.55(s, 1H, OH), 11.59(s, 1H, NH); LC-MSm/z: 398.0{[M+H]+}。

(4)1的合成

在三頸瓶中依次加入511.9 g(30 mmol),丙酮250 mL,間氟氯芐5.2 g(36 mmol),碳酸鉀24.8 g(180 mmol), 18-冠-6 0.79 g(3 mmol)和KI 0.49 g(3 mmol)，攪拌下于35 ℃反應(yīng)12 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，過濾，濾餅用水充分洗滌,干燥得灰白色固體,用乙酸乙酯重結(jié)晶得黃色固體113.6 g,收率90.1%, m.p.223 ℃～225 ℃;1H NMRδ: 5.24(s, 2H, CH2), 7.14(t, 1H, ArH), 7.24～7.32(m, 3H, ArH), 7.43(dd,J=8.0 Hz, 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.53(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.71(dd,J=2.4 Hz, 1H, ArH), 8.01(d,J=2.4 Hz, 1H, ArH), 8.08～8.10(m, 1H, ArH), 8.59(s, 1H, ArH), 8.93(s, 1H, ArH), 9.82(s, 1H, NH); LC-MSm/z: 506.0{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

Williamson醚化反應(yīng)是合成1的關(guān)鍵步驟，在這一步反應(yīng)(5→1)中如果不加18-冠-6和KI反應(yīng)很難進行，且原料反應(yīng)不完全。下面以18-冠-6/KI為催化體系，討論其余反應(yīng)條件對合成1的影響。

(1) 堿性試劑

530 mmol，其余反應(yīng)條件同1.2(4),考察堿性試劑對Williamson醚化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。由表1可以看出，有機堿和無機堿對Williamson醚化反應(yīng)影響較大，其中無機堿碳酸鉀效果最好，可能是由于鉀離子與18-冠-6作用所致。

表 1 堿性試劑對Williamson醚化反應(yīng)的影響*

*53.0 mmol, 其余反應(yīng)條件同1.2(4)

(2) 反應(yīng)溫度

530 mmol，以碳酸鉀為堿性試劑，其余反應(yīng)條件同1.2(4),考察反應(yīng)溫度對Williamson醚化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。由表2可以看出，反應(yīng)溫度對Williamson醚化反應(yīng)的影響也比較大；當(dāng)溫度低于35 ℃時，反應(yīng)速率很慢，反應(yīng)不完全，產(chǎn)率很低；當(dāng)溫度高于35 ℃時，反應(yīng)速率較快，但副產(chǎn)物較多；較佳的反應(yīng)溫度為35 ℃。

表 2 反應(yīng)溫度對Williamson醚化反應(yīng)的影響*

*以碳酸鉀為堿性試劑，其余反應(yīng)條件同表1

(3) 反應(yīng)時間

530 mmol，以碳酸鉀為堿性試劑，反應(yīng)溫度35 ℃，其余反應(yīng)條件同1.2(4),考察反應(yīng)時間對Williamson醚化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表3。由表3可以看出，產(chǎn)率隨著反應(yīng)時間的延長而增加，當(dāng)反應(yīng)12 h時，產(chǎn)率可提高到90%左右，且原料反應(yīng)完全。因此，反應(yīng)時間以12 h為宜。

表 3 反應(yīng)時間對Williamson醚化反應(yīng)的影響*

*以碳酸鉀為堿性試劑，其余反應(yīng)條件同表1

(4) 溶劑

530 mmol，以碳酸鉀為堿性試劑，于35 ℃反應(yīng)12 h，其余反應(yīng)條件同1.2(4),考察溶劑對Williamson醚化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表4。由表4可以看出，選用丙酮為溶劑時反應(yīng)收率最高，其他溶劑反應(yīng)均不完全，且副產(chǎn)物較多。

表 4 溶劑對Williamson醚化反應(yīng)的影響*

*以碳酸鉀為堿性試劑，其余反應(yīng)條件同表1

綜上所述，Williamson醚化反應(yīng)的最佳條件為：530.0 mmol， K2CO324.8 g， 18-冠-6 0.79 g, KI 0.49 g，丙酮250 mL，于35 ℃反應(yīng)12 h， 1收率90.1%。

3 結(jié)論

本文采用改進方法合成了抗腫瘤藥物拉帕替尼的關(guān)鍵中間體1，總收率77.9%；特別對Williamson醚化反應(yīng)進行了工藝優(yōu)化，確定了最佳反應(yīng)條件。

該方法原料便宜易得，合成操作簡便、收率較高、對環(huán)境污染小。

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