黃東明 覃少東 楊華丹

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，多發(fā)生于老年人，是由于腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失引起多巴胺缺乏所致。多巴胺受體激動(dòng)劑作為在PD的功能失代償初期的首選單藥治療，以及隨著疾病的進(jìn)展和藥物治療時(shí)間增長(zhǎng)，出現(xiàn)左旋多巴療效減退、運(yùn)動(dòng)波動(dòng)或異動(dòng)時(shí)的添加治療藥物。目前國(guó)內(nèi)對(duì)普拉克索聯(lián)合美多巴治療老年中晚期PD研究少，本文對(duì)86例老年中晚期PD患者，進(jìn)行普拉克索與吡貝地爾隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)估普拉克索聯(lián)合美多巴治療老年中晚期PD患者的療效及安全性。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 選擇我院2008年1月至2010年11月住院或門診治療的中晚期PD患者86例，隨機(jī)分為普拉克索組43例，男26例，女17例，年齡60～85歲，平均(74±11)歲，應(yīng)用左旋多巴治療2～8年，平均(5.25±2.82)年;吡貝地爾組43例，男25例，女18例，年齡60～84歲，平均(72±12)歲，應(yīng)用左旋多巴治療2～9年，平均(5.55±3.43)年。2組均有癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥的表現(xiàn)，2組在病程、年齡、性別比方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn):年齡60～85歲的男性或女性;根據(jù)英國(guó)腦庫(kù)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為原發(fā)性PD;“開(kāi)”期的Hoehn-Yahr分級(jí)為Ⅲ～V級(jí);患者接受左旋多巴加外周脫羧酶抑制劑或其他抗PD藥物(非多巴胺受體激動(dòng)劑)治療，已達(dá)劑量穩(wěn)定至少30 d;人選前出現(xiàn)左旋多巴個(gè)體最佳劑量引起的以“劑末現(xiàn)象”或“藥效衰退”效應(yīng)為特點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)至少30 d，并簽署患者知情同意書(shū)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):為癥狀性PD或帕金森疊加綜合征、非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解癥、存在嚴(yán)重的劑量高峰異動(dòng)癥、有體位性低血壓、神經(jīng)安定劑惡性綜合征、精神分裂癥、病史中曾有腦部立體定向手術(shù)、癲發(fā)作或有藥物濫用的患者;任何具有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異?；蚧加衅渌麌?yán)重的疾病;基線前30 d內(nèi)接受電休克治療者;合并使用神經(jīng)安定劑、胃腸外麥角制劑、可能引起錐體外系不良反應(yīng)的藥物或其他試驗(yàn)藥物者。

1.2 治療方法 普拉克索組在服用美多巴片(美國(guó)羅氏制藥公司)的基礎(chǔ)上(0.25～0.75 g/d)，加用森福羅(鹽酸普拉克索片)，起始劑量為0.375mg/d，然后每5～7 d增加一次劑量。如果患者可以耐受，應(yīng)增加劑量以達(dá)到最大療效。每例患者治療方案?jìng)€(gè)性化，小劑量開(kāi)始，逐漸加量，平均用量0.75mg/d，療程為12周。吡貝地爾組在服用美多巴片的基礎(chǔ)上(0.25～0.75 g/d)，加用泰舒達(dá)(吡貝地爾片)50～150mg/d，分l～3次服用，療程為12周，其余輔助治療2組無(wú)差別。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)評(píng)分:在治療前和治療后4、8、12周進(jìn)行UPDRS評(píng)分，包括第Ⅱ部分(UPDRSⅡ)的日常生活活動(dòng)能力總評(píng)分、第Ⅲ部分(UPDRSⅢ)的運(yùn)動(dòng)檢查總評(píng)分、第Ⅳ部分(UPDRSⅣ)的治療并發(fā)癥總評(píng)分。以每次評(píng)分與基線期的差值作為癥狀改善程度的量化指標(biāo)。

1.3.2 對(duì)療效減退、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象、異動(dòng)癥臨床療效:其中療效減退是指每次用藥有效時(shí)間縮短，癥狀隨藥物濃度發(fā)生規(guī)律波動(dòng);異動(dòng)癥是指表現(xiàn)為舞蹈癥或手足徐動(dòng)樣不自主運(yùn)動(dòng)、肌強(qiáng)直或肌陣攣，可累及頭面部、四肢和軀干，有時(shí)表現(xiàn)單調(diào)刻板的不自主動(dòng)作或肌張力障礙;開(kāi)關(guān)現(xiàn)象是指癥狀在突然緩解(“開(kāi)”期)與加重(“關(guān)”期)間波動(dòng)，開(kāi)期常伴異動(dòng)癥。有效率的計(jì)算采用以下公式計(jì)算，并以百分比表示:有效率=[(治療前總分－治療后總分)/治療前總分]×100%。百分比下降50%以上為顯效，2l% ～50%為有效，20%以下為無(wú)效[1]?？傆行?[(顯效例數(shù) +有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.4 安全性評(píng)估 主要包括藥物不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和記錄、心電圖、血常規(guī)、血生化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。入組患者的基線資料進(jìn)行相應(yīng)的描述性統(tǒng)計(jì)量(連續(xù)變量的均值和分類變量的頻數(shù)分布)的計(jì)算。對(duì)2組治療前后的變化進(jìn)行方差分析。通過(guò)χ2檢驗(yàn)對(duì)2組之間有效患者的百分?jǐn)?shù)進(jìn)行比較分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組UPDRS評(píng)分比較 普拉克索組第4、8、12周UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ評(píng)分與基線評(píng)分比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01);普拉克索組及吡貝地爾組第4、8、12周UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ評(píng)分相對(duì)基線變化平均值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療后UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ評(píng)分變化(珋，分，n=43)

表1 2組患者治療后UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ評(píng)分變化(珋，分，n=43)

注:與基線比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

項(xiàng)目普拉克索組吡貝地爾組基線 4周 8周 12周 基線 4周 8周 12周UPDRSⅡ 14.01±6.23 11.03±5.40＊＊10.52±5.35＊＊ 9.15±5.81＊＊ 13.96±6.32 11.23±5.82＊＊ 11.0±5.75＊＊ 10.5±5.68＊＊UPDRSⅢ 33.47±13.20 28.06±12.85＊＊25.88±11.30＊＊21.82±13.54＊＊ 33.78±12.90 28.69±13.12＊＊26.75±10.36＊＊20.78±12.67＊＊UPDRSⅣ 0.25±0.45 0.15±0.51 0.13±0.43* 0.10±0.39* 0.23±0.67 0.18±0.45 0.15±0.46 0.12±0.51*

2.2 第12周2組對(duì)療效減退、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象、異動(dòng)癥的療效比較 第12周2組分別治療療效減退、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象、異動(dòng)癥的總有效率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng)及安全性 44例應(yīng)用鹽酸普拉克索治療的患者中，3例出現(xiàn)頭暈，3例惡心，2例嗜睡，2例便秘，均能堅(jiān)持服藥。42例應(yīng)用吡貝地爾治療的患者中，3例頭暈，3例便秘，2例嗜睡，均能堅(jiān)持服藥。2組治療后心電圖、血常規(guī)、血生化和尿檢結(jié)果均正常，與治療前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

表2 2組第12周對(duì)療效減退、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象、異動(dòng)癥的療效比較(n，%，n=43)

3 討論

多巴胺受體激動(dòng)劑作為在PD的功能失代償初期的首選單藥治療，以及隨著疾病的進(jìn)展和藥物治療時(shí)間增長(zhǎng)，出現(xiàn)的左旋多巴療效減退、運(yùn)動(dòng)波動(dòng)或異動(dòng)時(shí)的添加治療藥物。吡貝地爾作為經(jīng)典的多巴胺受體激動(dòng)劑，目前仍廣泛應(yīng)用于臨床。董麗華等[2]研究左旋多巴制劑和多巴胺受體激動(dòng)劑治療中晚期PD均有效，但美多巴組治療2月與治療2周比較評(píng)分無(wú)改善，泰舒達(dá)組治療2月Webster評(píng)分和UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分較治療2周時(shí)均有顯著改善。但由于其對(duì)多巴胺受體的選擇性不高，常常出現(xiàn)一系列外周及中樞的不良反應(yīng)。而普拉克索是一種非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，能有效激動(dòng)多巴胺D2亞群受體(D2、D3、D4)，其中對(duì)D3受體有著最高的親和力，高于D2、D4受體[3]。在鼠猴的動(dòng)物模型中，分別顯示出其減少運(yùn)動(dòng)行為和堅(jiān)強(qiáng)氟哌啶醇所致的運(yùn)動(dòng)障礙[4]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究提示普拉克索能對(duì)抗PD所致的神經(jīng)功能障礙[5]。初步研究顯示，多巴胺受體激動(dòng)劑具有神經(jīng)保護(hù)和可能的神經(jīng)修復(fù)作用，可以延緩PD的進(jìn)程[6-7]。國(guó)外有研究顯示普拉克索還有抗抑郁作用，更適于PD合并抑郁的治療[8]。普拉克索與左旋美多巴合用治療晚期PD能夠減少左旋多巴的劑量并改善患者的UPDRS評(píng)分。帕金森研究小組[9]對(duì)144名非洲、亞洲及西班牙人所做的試驗(yàn)表明，給先前服用穩(wěn)定劑量左旋多巴的PD患者加用普拉克索，可以明顯降低UPDRS評(píng)分系統(tǒng)中第Ⅱ(日常生活)及第Ⅲ部分(運(yùn)動(dòng))的評(píng)分，且主要是改善運(yùn)動(dòng)部分的評(píng)分。歐洲的一項(xiàng)多中心的試驗(yàn)，對(duì)354例長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴治療，曾經(jīng)歷癥狀波動(dòng)的晚期PD患者，分別給予加用普拉克索與安慰劑的長(zhǎng)達(dá)4年的觀察發(fā)現(xiàn):普拉克索組UPDRSⅡ及Ⅲ評(píng)分改善約30%，改善“關(guān)”期平均約2.5 h/d。在使用普拉克索治療達(dá)0.75mg/d時(shí)，2組間的差異開(kāi)始變得明顯。此外普拉克索組39.1% 的患者減少了左旋多巴的用量，高于安慰劑組(12.8%)[10]。

目前國(guó)內(nèi)對(duì)普拉克索治療老年中晚期PD的研究少，本研究對(duì)普拉克索聯(lián)合美多巴治療老年中晚期PD的療效及安全性進(jìn)行了探討。結(jié)果普拉克索組第4、8、12周UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ評(píng)分與基線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說(shuō)明其治療老年中晚期PD患者對(duì)改善運(yùn)動(dòng)、日常生活活動(dòng)能力、治療并發(fā)癥有效;普拉克索組及吡貝地爾組第4、8、12周UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ評(píng)分相對(duì)基線變化平均值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，說(shuō)明普拉克索改善UPDRSⅡ、Ⅲ、Ⅳ評(píng)分未優(yōu)于吡貝地爾;第12周普拉克索組與吡貝地爾組對(duì)療效減退、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象、異動(dòng)癥的總有效率對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，說(shuō)明普拉克索組治療療效減退、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象、異動(dòng)癥的療效優(yōu)于吡貝地爾。2組不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明普拉克索組對(duì)老年患者是安全的。

普拉克索聯(lián)合美多巴能改善中晚期老年P(guān)D患者UPDRS評(píng)分，對(duì)療效減退、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象、異動(dòng)癥的療效優(yōu)于吡貝地爾，是一種安全性高的多巴胺受體激動(dòng)劑。

[1]羅丹峰，呂瑞妍，朱鳳瑛，等.鹽酸普拉克索聯(lián)合美多巴治療血管性帕金森病的療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2009，34(4):24-25.

[2]董麗華，胡國(guó)華，王育珊，等.多巴胺受體激動(dòng)劑治療中晚期帕金森病的臨床研究[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2007，21(6):422-423.

[3]Maggio R，Scarselli M，Novi F，etal.Potent activation of dopamine D3/D2 heterodimers by the antiparkin sonian agents，S32504，pramipexole and ropinirole [J].J Neurochem，2003，87(3):631-641.

[4]Mieran J，Schingnitz G.Biochemical and pharmacological studies on pramipexole，a potent and selective dopamine D2 receptor agonist[J].Eur J Pharmacol，1992，215(2/3):161-170.

[5]Gottwald MD，Bainbridge JL，Dowling GA，etal.New pharmaco therapy for Parkinson's disease[J].Am Pharmacother，1997，31(10):1205-1217.

[6]Muriel MP，Bernard V，Levey AI，etal.Levodopa induces a cytoplasmic localization of D1 dopamine receptors in striatal neurons in Parkinson's disease [J].Ann Neurol，1999，46(1):103-111.

[7]Schapira AH.Science，medicine and the future:Parkinson's disease[J].BMJ，1999，318(7179):311-314.

[8]Lemke MR，Brecht HM，Koester J，etal.Effects of the dopamine agonist pramipexole on depression，anhedonia and motor functioning in Parkinson's disease[J].J Neurol Sci，2006，248(1/2):266-270.

[9]Parkison Study Group.Pramipexole in levodopa-treated Parkinson disease patients of African，Asian，and Hispanic heritage[J].Clin Neuropharmacol，2007，30(2):72-85.

[10]Moller JC，Oertel WH，Koster J，etal.Long-term efficacy and safety of pramipexole in advanced Parkinson's disease:results from a European multicenter trial[J].Mov Disord，2005，20(5):602-610.