孫甦

糖尿病已成為全球關注的健康問題。國際糖尿病聯(lián)合會(IDF)的研究報告指出，全世界范圍內有超過2.46億成年糖尿病患者，到2025年可能達3.8億，其中絕大多數(shù)分布在發(fā)展中國家。中華醫(yī)學會糖尿病學分會于2007～2008年進行的糖尿病流行病學調查結果顯示:中國目前糖尿病的患病率約為9.7%。糖尿病已經(jīng)成為僅次于惡性腫瘤、心腦血管疾病后危害人類健康的第三大類疾病。

流行病學研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者惡性腫瘤的發(fā)生率呈上升趨勢，尤其是肝癌、結直腸癌、胰腺癌、乳腺癌等，具體機制尚不明確。腫瘤標志物存在于病人的血液、體液、細胞或組織中，對腫瘤的輔助診斷、鑒別診斷、觀察療效、監(jiān)測復發(fā)和預后評價具有臨床價值。甲胎蛋白(AFP)、癌胚骯原(CEA)、糖鏈抗原 199(CA199)、癌抗原50(CA50)為臨床常用腫瘤標志物。本研究探討了2型糖尿病患者中這些腫瘤指標的水平，并進一步分析是否有其他與其相關的臨床檢測指標，以盡早采取干預措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007～2010年就診于本院的初發(fā)2型糖尿病患者77例。計算空腹胰島素抵抗指數(shù)(HOMA－IR)并按照其大小分組，由于目前尚無 HOMA－IR正常值的統(tǒng)一標準，本研究以 Wallace等［1］的總結作為參照，HOMA－IR＜2.1入非胰島素抵抗組(N組)，40例，其中男25例，女15例，年齡58～82歲，平均(66.98±15.18)歲，糖尿病病程平均(9.33±7.58)年;HOMA－IR＞2.1入胰島素抵抗組(IR組)，37例，其中男23例，女14例，年齡58～79歲，平均(65.32±13.89)歲，糖尿病病程平均(9.16±5.70)年。2組患者年齡、性別、糖尿病病程均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)，具有可比性。收集同時期在我院健康體檢的非糖尿病患者為對照組(C組)，41例，其中男23例，女18例，年齡58～83歲，平均(67.20±14.58)歲。

糖尿病診斷標準為1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布標準:滿足以下任意一項即是，(1)糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dl);(2)空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L(126 mg/dl);(3)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)。

對入組的病例均要求:無合并嚴重慢性并發(fā)癥或腎臟、心血管、肝臟、血液病等嚴重疾病;無合并應激、酮癥、感染等各種急性并發(fā)癥;無合并其他自身免疫性疾病;無其他內分泌疾病(如甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減低、柯興綜合征);均經(jīng)腹部B超、CT等檢查排除腹部惡性腫瘤(如胰腺癌、消化道腫瘤等);近期未曾服用過可能干擾糖、脂代謝藥物者(如消炎痛、酚妥拉明、速尿、噻唑類利尿劑、苯妥英鈉、可的松等)。

1.2 方法

1.2.1 一般檢查:測身高、體質量，計算體質量指數(shù)［BMI＝體質量(kg)/身高2(m2)］。

1.2.2 指標測定:3組研究對象均于檢查前的最后一餐，忌酒和高脂肪食物，并空腹＞12 h，清晨空腹抽靜脈血檢測指標:(1)脂代謝指標:總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C);(2)尿酸(UA);(3)腫瘤標志物:AFP、CEA、CA199、CA50;(4)FPG 與空腹血清胰島素值(FINS)。血糖、血脂、UA均采用Olympus AU2700全自動生化儀測定。FINS、AFP、CEA、CA199、CA50 采用化學發(fā)光法測定。

1.2.3 胰島素抵抗的評估:采用穩(wěn)態(tài)模型法計算胰島素抵抗指數(shù):HOMA－IR ＝FINS×FBG/22.5。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)資料用均值±標準差表示，3組均數(shù)比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK法，相關分析應用Pearson相關分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組BMI及糖脂代謝指標比較 BMI 3組間有差異，IR組明顯高于N組與C組(P＜0.05)。3組糖脂代謝指標進行比較:IR組FPG明顯高于N組與C組(P＜0.05)，N組與 C組 FPG無明顯差異(P＞0.05);IR組FINS明顯高于C組(P＜0.05)，C組又明顯高于N組(P＜0.05);N組與IR組TC均明顯高于C組(P＜0.05)，N組與IR組之間的TC無明顯差別(P＞0.05);IR組TG高于C組，且差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);N組與IR組的LDL－C均明顯高于C組(P＜0.05)，N組與IR組之間的LDL－C無明顯差別(P＞0.05);IR組UA明顯高于N組與C組(P＜0.05)，但N組與C組UA無明顯差異(P＞0.05)。見表1。

表1 3組BMI及糖脂代謝指標比較(±s)

表1 3組BMI及糖脂代謝指標比較(±s)

注:與N組比較，*P＜0.05;與C組比較，△P＜0.05

指標 N組(n＝40) IR組(n＝37)C組(n＝41)BMI 22.59±2.67 24.80±3.37＊△21.28±3.16 FPG(mmol/L) 5.05±0.59 6.35±1.11＊△ 4.80±0.39 FINS(mU/L) 5.90±2.03 16.05±5.91＊△ 8.85±2.06*TC(mmol/L) 4.65±1.02 4.37±0.70△ 3.91±0.95*TG(mmol/L) 1.56±0.74 1.79±0.77△ 1.27±0.97 HDL－C(mmol/L)1.16±0.25 1.09±0.27 1.18±0.32 LDL－C(mmol/L)2.71±0.53 2.92±0.71△ 2.17±0.68*UA(μmol/L) 352.83±86.74 393.42±86.18＊△337.95±82.12

2.2 3組腫瘤標志物比較 AFP、CEA、CA50在3組間均無明顯差別(P＞0.05);IR組CA199水平高于N組，N組CA199水平高于C組，但只有IR組CA199水平高于C組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 IR組CA199與影響因素的Pearson相關性分析 IR 組 CA199 與 BMI、糖尿病病程、FINS、HOMA－IR、TG、HDL－C、LDL－C、UA 均不相關(P ＞0.05)。CA199與年齡、FPG及TC均呈正相關。見表3。

表2 3組腫瘤標志物比較(±s)

表2 3組腫瘤標志物比較(±s)

注:與C組比較，*P＜0.05

指標 N組(n＝40) IR組(n＝37)C組(n＝41)AFP(μg/L)3.31±3.26 3.49±2.91 2.55±1.25 CEA(μg/L) 2.89±1.93 2.61±2.05 2.82±1.38 CA199(kU/L)14.14±9.29 17.03±6.93*10.88±6.62 CA50(kU/L)9.25±5.43 10.39±7.57 8.39±4.31

表3 IR組CA199與影響因素的相關性分析

3 討論

3.1 糖尿病與惡性腫瘤的關系 糖尿病與惡性腫瘤都是危害人類健康的常見病，流行病學研究顯示2型糖尿病患者發(fā)生各種惡性腫瘤的危險性較正常人群大大增加［2］。Davila 等［3］通過對 2061 例肝癌患者和6183例非肝癌患者進行流行病學的調查研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病可使肝癌患病的危險性提高2～3倍。Wu等［4］通過對1248例亞裔美國人進行糖尿病與乳腺癌發(fā)病關系的調查研究，發(fā)現(xiàn)伴有糖尿病的女性患者乳腺癌的發(fā)病率明顯增加。國外還有許多研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者患結直腸癌的風險較正常人增加10%～49%［5－6］。研究認為這些異?？赡芘c高血糖、胰島素水平及胰島素樣生長因子等因素相關，但具體機制尚無統(tǒng)一結論。

在2型糖尿病中胰島素抵抗普遍存在，被認為是代謝紊亂的中心環(huán)節(jié)。近年來有關胰島素抵抗與惡性腫瘤之間關系的研究日益增多，研究普遍認為胰島素抵抗是惡性腫瘤的一個高危信號［7］。本研究結果IR組BMI、FPG、UA均明顯高于N組與C組，N組與IR組TC、LDL－C均明顯高于C組，IR組TG水平均明顯高于C組，提示伴有胰島素抵抗狀態(tài)的2型糖尿病患者常會出現(xiàn)LDL－C、UA、TG水平的異常。若臨床發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者存在胰島素抵抗，應及時通過飲食、運動、胰島素增敏劑等藥物糾正并檢查血脂、血尿酸水平，盡早發(fā)現(xiàn)異常并采取措施。

3.2 2型糖尿病患者腫瘤標志物水平特點 在惡性腫瘤的發(fā)生和增殖過程中，腫瘤細胞會產(chǎn)生一些反映腫瘤生長和代謝的物質，機體對腫瘤發(fā)生反應也會產(chǎn)生一些特征性物質，這些物質存在于機體體液和組織中，可以用生化和免疫學等方法檢測到，這類物質稱之為腫瘤標志物。腫瘤標志物在腫瘤診斷治療中可作為輔助診斷、判斷療效和監(jiān)測復發(fā)的指標，臨床上常采用聯(lián)合檢測的方法來提高腫瘤標志物的特異性。

AFP是胚胎干細胞產(chǎn)生的一種特殊蛋白質，來源于卵黃囊、未分化肝細胞和胎兒胃腸。胎兒出生后不久即逐漸消失，是目前應用最廣泛的早期診斷和篩查肝癌的指標。CEA是19號染色體編碼的糖蛋白，是一種胚胎性致癌物質，在結腸癌、肺癌等惡性實體瘤中具有較高的陽性表達率。CA50是一種廣譜的腫瘤標志物，主要分布于糖脂及高分子蛋白中，不同腫瘤患者血清陽性率不同。本試驗中3組腫瘤標志物水平比較結果顯示AFP、CEA、CA50在3組間均無明顯差別，查閱文獻得知尚未有報道AFP、CEA、CA50在糖尿病患者與非糖尿病人群中的水平有差別。CA199是一種胃腸道腫瘤相關抗原，是由Koprowski等應用人類結腸癌培養(yǎng)細胞株免疫BALB/C鼠而獲得的19種抗體中的一種低聚糖類腫瘤相關糖類抗原。CA199對消化道腫瘤的診斷有較高價值，其中以胰腺癌最為顯著［8］。但CA199并非特異性腫瘤相關抗原，一些良性疾病如胰腺炎等也可以出現(xiàn)血清CA199水平升高。目前國內外研究糖尿病患者腫瘤指標CA199的文章不多，結論尚不一致。

3.3 CA199與糖脂代謝指標、血UA的相關性分析有國外文獻報道［9］，與年齡、性別匹配的正常糖耐量個體相比，2型糖尿病患者的CA199水平明顯升高，本研究結果與之相符，而且有胰島素抵抗的患者CA199水平上升更明顯。Benhamou等［10］研究證明CA199在代謝紊亂狀態(tài)是升高的，且與血糖值相關。但Banfi等［11］實驗結果顯示胰島素抵抗和不抵抗的糖尿病患者CA199沒差別，CA199水平與糖尿病患者代謝生化指標無相關性。徐婷等［12］用化學發(fā)光法測定健康人、糖尿病血糖已控制患者和糖尿病血糖未控制患者血清CA199濃度，研究單因素分析提示FPG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹C肽為糖尿病患者血清CA199濃度的相關因素。經(jīng)多元逐步回歸分析，發(fā)現(xiàn)其與患者的FPG呈線性相關。于浩泳等［13］對糖尿病患者的多次研究發(fā)現(xiàn)血糖控制差的糖尿病患者CA199水平明顯高于血糖控制尚可及良好的患者;CA199與FPG、餐后2 h血糖、HbA1c、UA、TC水平呈顯著正相關，與胰島分泌功能指標(CP)呈負相關;HbA1c、TC是影響CA199的獨立危險因素。

目前2型糖尿病患者血清CA199濃度升高的具體機制目前尚不清楚。有學者認為，2型糖尿病時，胰腺組織的正常細胞被脂肪細胞或纖維結締組織替代，淀粉樣物質沉積于胰島內形成玻璃樣變［14］，導致組織破壞、細胞變性壞死，而胰島素抵抗所致的高血糖狀態(tài)下這種病理改變可能進一步加重，致使有核細胞內的一些糖蛋白成分包括CA199大量釋放入血。

本次研究結果CA199與FPG呈正相關，提示血清CA199升高可能與慢性糖毒性導致胰島B細胞損傷有關。長期高血糖使多元醇通路和氨基己糖通路激活，導致晚期糖基化終末產(chǎn)物形成增多引起組織缺氧;血漿低密度脂蛋白、纖維蛋白原和血小板以及組織膠原蛋白糖化增高可導致血黏度增加，血流瘀滯，抗凝機制異常，自由基產(chǎn)生增加等，均可導致胰腺組織損傷。有研究顯示糖尿病患者是胰腺癌患病的高危人群［15］，可能就是由于長期糖毒性損害，胰腺組織反復破壞、修復、增生終而導致癌變。另有學者認為，2型糖尿病患者存在一個與HbA1c升高一樣的非酶促產(chǎn)生CA199的途徑，在高血糖情況下，唾液酸和葡萄糖與Lewis a血型物質的寡糖基序列發(fā)生非酶促反應，在Lewis a血型物質的非還原端和還原端分別接上了一個唾液酸和一個葡萄糖，而導致CA199水平升高［16］。這些都是各種推測，引起2型糖尿病血清CA199升高的具體機制還需進一步深入系統(tǒng)的研究。

本研究對2型糖尿病患者血清CA199的相關性因素分析結果表明CA199與年齡呈正相關，這與張鋒等［17］對糖尿病患者的回歸分析顯示年齡與CA199水平呈獨立正相關相符，可能跟老年人多伴有組織細胞的退行性改變，生理機能下降、器官功能減退等有關。

研究還顯示2型糖尿病患者CA199水平與TC呈正相關，查閱國內外文獻，尚未發(fā)現(xiàn)有類似研究結果，但是關于腫瘤與膽固醇的研究顯示惡性腫瘤患者低膽固醇血癥檢出率明顯高于C組，腫瘤患者低膽固醇血癥十分常見，適當增加腫瘤患者的血膽固醇濃度可能是抗腫瘤的一種保護因素［18］。另有一個隨訪6年的隊列研究得出膽固醇含量與腫瘤死亡率呈負相關關系，即血清膽固醇越高，死于惡性腫瘤的危險性越低［19］。正如前面文章所述，2型糖尿病患者 TC、CA199水平都會升高，推測本結果可能與2型糖尿病的代謝特征有關，但具體機制尚不明確［20］。要確定CA199與TC之間的關系需在其他人群或更大人群中驗證。

本研究提示，對于血糖、血清膽固醇長期控制不佳的患者，臨床醫(yī)生應注意定期檢查其血清CA199水平，若發(fā)現(xiàn)其CA199升高，說明他們胃腸道惡性腫瘤發(fā)生的危險性可能增加，應予以積極控制血糖、血脂，行相關檢查如腹部超聲或CT，并進行跟蹤隨訪以便盡早發(fā)現(xiàn)胰腺癌或其他消化道惡性腫瘤。

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