朱恬華 湯彥

支氣管哮喘是一種由多種細胞及細胞組分參與的氣道慢性炎性疾病，而糖皮質(zhì)激素是一種最有效消除氣道非特異性炎癥的藥物。獲得最佳的哮喘控制(GOAL)。研究證明，規(guī)范吸入性激素(ICS)可以使80%的哮喘患者達到完全控制［1］。本研究通過監(jiān)測患者繼續(xù)使用ICS后癥狀評分、峰值呼氣流速(PEF)和嗜酸性粒細胞(EOS)、白介素-5(IL-5)的變化，了解不同的治療方案下氣道炎癥的變化，觀察不同治療方案下哮喘患者的控制情況，為制訂哮喘長期治療最佳方案提供重要依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 一般資料 2006年2月至2007年2月廣州市華僑醫(yī)院哮喘門診輕、中度哮喘完全控制患者29例。男15例，女14例;年齡20～60歲，平均年齡(38±7)歲。診斷均符合2003年修訂的《支氣管哮喘防治指南》。哮喘完全控制患者，參照哮喘控制測試(ACT)得分 25分者。隨機分為2組，A組15例，男8例，女7例;年齡22～60歲，平均年齡(37±8)歲。B組14例，男7例，女7例;年齡20～54歲，平均年齡(38±6)歲。均排除試驗前8周內(nèi)患上呼吸道或肺部感染者;長期吸煙且戒煙時間小于5年;并發(fā)肺氣腫患者;合并其他疾病:心肝腎功能不全，活動性肺結(jié)核，支氣管擴張等;妊娠及哺乳期女性;未按研究方案完成者(包括誘導痰不成功);對吸入激素或β2受體激動劑過敏者。

1．2 治療方法 A組:輕度哮喘:FP125或等劑量的其他激素，1吸，2次/d，維持3個月;減為 FP125或等劑量的其他激素，1吸，1次/d，維持3個月。治療結(jié)束后3個月末，隨訪患者的癥狀發(fā)作情況。中度哮喘:FP125或等劑量的其他激素，2吸，2次/d，維持3個月;減為FP125或等劑量的其他激素，1吸，2次/d，維持3個月。治療結(jié)束后3個月末，隨訪患者的癥狀發(fā)作情況。B組:輕度哮喘:FP125或等劑量的其他激素，1吸，2次/d，維持6個月。治療結(jié)束后3個月末，隨訪患者的癥狀發(fā)作情況。中度哮喘:FP125或等劑量的其他激素，2吸，2次/d，維持6個月。治療結(jié)束后3個月末，隨訪患者的癥狀發(fā)作情況。治療期間，2組患者可按需使用萬托林，但不能使用長效β2受體激動劑、口服激素、茶堿類、色甘酸鈉和抗組胺藥。

1．3 檢驗方法 所有受試者在入組階段，治療3個月末及治療6月末進行癥狀積分，測定 PEF，測定誘導痰EOS、痰上清液中IL-5。

1．4 主要試劑及儀器 高滲0．9%氯化鈉溶液濃度分別為3%、4%、5%;1%二硫蘇糖醇(DTT)(北京天象人生物制品有限公司);IL-5試劑盒:深圳晶美公司，靈敏度為 0～1 000 pg/mol。峰速儀:英國 Micropeak;光學顯微鏡:日本Olympus。

1．5統(tǒng)計學分析應(yīng)用SPSS 12．0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，2組間基線值和各治療階段的比較采用兩樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后的比較采用配對t檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

本研究共納入29例輕、中度哮喘完全控制患者，在觀察過程中共有5例患者剔除，其中A組有2例(1例因誘導痰不成功，1例因自行停藥)，B組有3例(2例因誘導痰不成功，1例因自行停藥)。

2．1 2組哮喘癥狀積分 PEF、EOS及 IL-5濃度比較 V1與V2，V1與V3兩兩比較，差異無統(tǒng)計意義(P ＞0．05)，2組間基線期和各治療末期比較差異均無統(tǒng)計意義(P＞0．05)。見表1。

表1 基線期與每次治療期末的哮喘癥狀積分、PEF、EOS及IL-5濃度比較±s

表1 基線期與每次治療期末的哮喘癥狀積分、PEF、EOS及IL-5濃度比較±s

組別 隨訪時間 哮喘癥狀積分(分)PEF(%)EOS(%)IL-5濃度(pg/ml)A組(n=13)V1 0．32 ±0．48 94 ±7 1．3 ±0．7 12．5 ±1．8 V2 0．31 ±0．26 95 ±6 1．2 ±0．6 11．2 ±1．6 V3 0．35 ±0．24 94 ±5 1．9 ±0．7 14．3 ±1．9 B組(n=11)V1 0．35 ±0．50 94 ±8 1．2 ±0．5 12．4 ±1．5 V2 0．37 ±0．24 93 ±6 1．6 ±0．7 13．1 ±1．7 V3 0．36 ±0．28 94 ±5 1．7 ±0．7 13．8 ±1．8

2．2 3個月末哮喘癥狀發(fā)作比較 見表2。

表2 治療后3個月末哮喘癥狀發(fā)作 例

3 討論

哮喘癥狀是患者對氣流阻塞的直接反應(yīng)，它的改善情況是評定患者疾病狀態(tài)的主要依據(jù)之一。但醫(yī)生單純通過患者的主觀感受來觀察評估哮喘控制程度可能不準確或不全面［1］。本研究哮喘完全控制患者入選時，均自覺無癥狀，但其中部分患者肺功能仍異常和EOS高于3%，說明部分哮喘患者對氣流阻塞不敏感導致癥狀評分與氣道炎癥控制程度不相符。但本研究中哮喘輕度發(fā)作者(A組有2例，B組有1例)癥狀積分明顯增加，癥狀控制后，癥狀積分又明顯下降，這也說明癥狀評分能較好地反映“急性”氣流阻塞，而對長期緩慢出現(xiàn)的氣流阻塞的評價作用相對“遲鈍”。

單用一項臨床指標變化評價哮喘控制程度可能會過高或過低估計，缺乏全面性，應(yīng)該用多項(復合)臨床指標來判斷哮喘控制。美國的Nathan等設(shè)計的哮喘控制試驗(ACT)是用多項臨床指標來綜合判斷患者哮喘控制狀況，是一種簡易有效的評價哮喘控制的方法，可視為肺功能檢測之外的一項補充工具，若與肺功能檢測結(jié)合，則臨床判斷的準確性更高。PEF是反映小氣道功能的重要而敏感的肺功能指標之一。認為PEF與FEV1一樣可以令人滿意地反映哮喘患者的每日病情變化［2］。本觀察哮喘完全控制后繼續(xù)吸入激素治療PEF的變化，發(fā)現(xiàn)在治療后3～6個月PEF并未隨療程的延長而持續(xù)升高，而是維持在一個相對穩(wěn)定的水平，在一個比較窄小的范圍內(nèi)波動。與之相似的是，Mitra等［3］觀察了64例接受正規(guī)治療而近期無癥狀的哮喘兒童，測量其FEV1和PEF(均值為94%)，在隨訪過程中，F(xiàn)EV1和PEF并無明顯變化(P＞0．05)。本研究對于哮喘完全控制患者ICS治療后肺功能值沒有顯著性的改善這一點并不意外，可能是由于研究對象相對正常水平的基線肺功能值、觀察的時間以及試驗樣本的大小所導致［4］。

近年來一種相對無創(chuàng)而又能直接反映氣道炎癥的檢測技術(shù)即誘導痰技術(shù)，引起了人們的關(guān)注。研究顯示，誘導痰中EOS可以作為哮喘氣道炎癥的指標，也是預示糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的良好指標［5］，比血液中的炎性指標更敏感［6］，EOS炎性程度可作為一個獨立的指標來診斷哮喘和衡量哮喘病情。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，哮喘發(fā)作期EOS明顯增高，最高達62%，經(jīng)ICS治療后EOS降低，哮喘患者發(fā)作期與緩解期EOS計數(shù)自身配對比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．01)。本研究中也發(fā)現(xiàn)患者病情變化時，如哮喘輕度發(fā)作時EOS數(shù)增高，經(jīng)規(guī)范治療后，很快降至正常水平。與Covar等［7］的研究結(jié)果一致，提示同一例患者EOS數(shù)的變化與病情變化明顯相關(guān)。而本研究在2個治療周期結(jié)束時，2組患者的痰液EOS計數(shù)較基線值降低不明顯，且2組間沒有顯著性差異，并未顯示痰液EOS計數(shù)的下降與FP的劑量相關(guān)。其他報道也沒有發(fā)現(xiàn)一個明確的劑量依賴性的ICS與痰液EOS計數(shù)的關(guān)系［8］。這點有可能是由于較低的痰液EOS計數(shù)基線水平，我們選擇的哮喘完全控制患者的痰液EOS計數(shù)均較低，大多數(shù)低于3%。Gershman等［9］的研究發(fā)現(xiàn)在使用FP 100 μg/d和1 000 μg/d治療6周的2組患者之間的痰液EOS計數(shù)無顯著性差異，他們選擇的患者的痰液EOS計數(shù)也均較低(＜2%)，正如他們說明的，此選擇明顯地影響了其試驗結(jié)果。本研究提示，誘導痰作為反映療效的近期指標有較大價值，可以作為哮喘治療過程中監(jiān)測病情變化的指標。

IL-5存在于所有類型的哮喘中，它參與哮喘病理生理過程最主要的方面是其與氣道炎癥密切相關(guān)。在哮喘動物模型的呼吸道局部［10］(氣管黏膜、肺組織勻漿BALF及誘導痰中)IL-5mRNA表達增強，IL-5增高程度與EOS數(shù)量及臨床癥狀積分有一定相關(guān)性。我們前期研究結(jié)果顯示，發(fā)作期EOS數(shù)量及臨床癥狀積分均增加，IL-5水平也增高，經(jīng)以LABA+ICS治療后三者水平均明顯下降。本研究中哮喘輕度發(fā)作者，IL-5水平均升高，控制后均下降。但2個療程結(jié)束后，兩組間和兩組治療前后IL-5水平無顯著差異。

綜上所述，臨床綜合評分(癥狀積分、PEF)和誘導痰的氣道炎性標志物EOS和IL-5的變化都能反應(yīng)氣道炎癥的變化，結(jié)合這幾項指標能更全面地評估吸入激素治療哮喘的控制效果。本研究2種治療方案對哮喘完全控制患者的癥狀積分、PEF、EOS和IL-5水平差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0．05)。但治療結(jié)束后的隨訪結(jié)果提示自行停藥患者發(fā)作例數(shù)比繼續(xù)用藥患者的發(fā)作次數(shù)多，這表明哮喘患者需長期規(guī)范治療，不能自行停藥。但由于本研究樣本量少且研究時間較短，尚需進一步行大樣本長期間隨訪觀察維持治療及停藥后的再發(fā)率和再發(fā)時間，從而更好地評估兩種治療方案的有效性。

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