田 磊陶 杰李 健

(1.南京航空航天大學(xué)材料科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，210016；2.南京曉莊學(xué)院生物化工與環(huán)境工程學(xué)院，211171：南京)

綜 述

奈必洛爾的合成方法研究進(jìn)展

田 磊1陶 杰1李 健2

(1.南京航空航天大學(xué)材料科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，210016；2.南京曉莊學(xué)院生物化工與環(huán)境工程學(xué)院，211171：南京)

敘述了目前已公開報(bào)道的5條合成奈必洛爾的路線。敘述了以對(duì)氟苯酚、消旋6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并呋喃-2-甲酸和消旋6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并呋喃-2-甲醛為原料的合成方法，其中消旋6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并呋喃-2-甲酸和消旋6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并呋喃-2-甲醛又可以以對(duì)氟苯酚為原料制得，并對(duì)各合成工藝路線優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行了比較。

奈必洛爾；合成；β-受體阻滯劑

(+)-(S,R,R,R)-α,α′-亞胺雙(亞甲基)雙(6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇)，即奈必洛爾(1)，結(jié)構(gòu)式為

奈必洛爾是一種選擇性作用于心臟β1-腎上腺素能受體的降壓藥。奈必洛爾具有16種手性對(duì)映異構(gòu)體，以(S,R,R,R)-1療效最佳，臨床用其鹽酸鹽。它具有療效顯著、服用方便、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)[1-2]。因此，研究和開發(fā)奈必洛爾具有重要意義。

本文簡(jiǎn)述奈必洛爾合成的最新研究進(jìn)展，討論各個(gè)路線的優(yōu)缺點(diǎn)。

1 手性試劑催化拆分合成法

4-氟苯酚與氯仿反應(yīng)得到4-氟苯甲醛，再與乙基三苯基溴化磷（C2H5PhPBr3）與叔丁醇鉀發(fā)生Wittig反應(yīng)得到3；3與1,2-環(huán)氧-3-環(huán)庚烯反應(yīng)后，與二甲基叔丁基三氟甲基磺酸酯 （TBSOTf）反應(yīng)得到消旋-4a，用(R,R)-雙四氫茚基乙烯-鋯-雙酚（EBTHIZr-biphenol）拆分得(R,R)-5a。5a在催化劑亞烷基鉬催化下與乙烯反應(yīng)得到6a，再經(jīng)氯化鈀催化氧化反應(yīng)后用鈀碳催化還原得5-氧代乙基色滿7a。7a經(jīng)三乙胺處理得到丙烯基色滿8a，經(jīng)臭氧和硼氫化鈉處理，再經(jīng)Gabriel反應(yīng)得到胺9：

3在環(huán)狀二烷基氧基錫（n-BuSn(OMe)2）的作用下，與2-環(huán)氧-3-環(huán)庚烯反應(yīng)后，再與TBSOTf反應(yīng)，經(jīng)(S)-鋯催化劑催化拆分得到5b，5b再經(jīng)過與上述相似的步驟得到8b，經(jīng)氧化后得到醛10：

該合成路線的反應(yīng)步驟多達(dá)24步，收率很低。反應(yīng)中所使用亞烷基鉬催化劑、順式錫催化劑、雙四氫茚基乙烯-鋯-雙酚等，價(jià)格昂貴、且不易得，對(duì)于工業(yè)化生產(chǎn)來說，成本很高。在反應(yīng)過程中多次需要用臭氧氧化，幾乎所有的反應(yīng)都需要在干燥氮?dú)鈼l件下進(jìn)行，反應(yīng)條件對(duì)工業(yè)化來說，太過于苛刻，因此不適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。該路線只提供了1條合成奈必洛爾的方法，具有理論上的意義，要真正達(dá)到工業(yè)化生產(chǎn)，還有很多問題需要解決。

2 Sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化合成法

4-氟苯酚和烯丙基溴反應(yīng)后得到烯醚11，經(jīng)Claisen重排，再用二甲基叔丁基氯硅烷 （TBDMSCl）對(duì)酚羥基進(jìn)行保護(hù)得到12；12經(jīng)氧化，硼氫化作用后水解得到醇13，經(jīng)Dess-Martin試劑氧化后，在與乙基三苯基乙氧羰基亞甲基膦烷（PPh3CHCOOEt）進(jìn)行Wittig反應(yīng)得戊烯酸酯14；14用二異丙基氫化鋁（DIBAL）還原，脫去硅保護(hù)后得烯醇15；15在(-)-酒石酸二乙酯（DET）、異丙氧基鈦（Ti(isopropoxide)4）、過氧叔丁醇（TBHP）作用下經(jīng)Sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化對(duì)烯烴進(jìn)行氧化，得到二醇16a；16a與對(duì)甲苯磺酰氯（TsCl）進(jìn)行選擇性反應(yīng)得到 17；17與 NaN3反應(yīng)后再經(jīng)還原得19：

改變手性控制劑為(+)-酒石酸二乙酯（DET），15經(jīng)Sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化對(duì)烯烴進(jìn)行氧化，得到二醇 16b；16b在對(duì)硝基苯甲酸 （p-NO2C6H4COOH，PNB）、偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）、三苯基乙基氧羰基亞甲基膦烷（TPP）作用下，經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)使C-2位發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)得到20，20在甲醇鈉作用下，脫去保護(hù)基團(tuán)后得到16c，16c與TsCl選擇性反應(yīng)得到21，21在甲醇鈉作用下關(guān)環(huán)得到22：

19和22在三氟化硼、叔丁醇條件下偶合得到目標(biāo)產(chǎn)物[4-6]。

該合成路線利用Sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化得到具有手性的色滿環(huán)衍生物，各步反應(yīng)產(chǎn)率較高，步驟相對(duì)較少，實(shí)驗(yàn)條件簡(jiǎn)單易行。但是反應(yīng)中所使用的催化劑價(jià)格昂貴，反應(yīng)條件苛刻，很多反應(yīng)都需要柱層析提純，因此離工業(yè)化生產(chǎn)還有一段距離。

3 氰化衍生物合成法

用消旋6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛22與亞硫酸氫鈉和氰化鈉反應(yīng)得到氰化衍生物，經(jīng)柱色譜分離得到順式的23a和反式的23b非對(duì)映異構(gòu)體：

23a乙酰化后催化氫化轉(zhuǎn)化為醛24，經(jīng)水解得到25；23b經(jīng)催化氫化生成26，與苯甲酰氯（PhCOCl）反應(yīng)得27，經(jīng)KBH4還原得到芐胺28：

25和28經(jīng)催化加氫得到含有4種異構(gòu)體的粗品，與鹽酸成鹽后用無水乙醇多次重結(jié)晶可有效除去另一對(duì)異構(gòu)體，得到外消旋奈必洛爾[7-8]：

該路線反應(yīng)步驟較少、試劑易得、反應(yīng)方法簡(jiǎn)單易行、反應(yīng)條件溫和，但反應(yīng)過程中使用氰化鈉，使其在工業(yè)生產(chǎn)中帶來安全問題。該路線的起始原料為6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛，可以6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸為原料，經(jīng)過還原、氧化2步反應(yīng)制得。該路線已經(jīng)進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

4 色滿酸拆分合成法

外消旋6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸29用(+)-脫氫樅胺（dehydroablethylamine）拆分成(R)-30a和(S)-30b：

30a和30b分別與二異丁基氫化鋁（DIBAL-H）還原得到(R)-31a和(S)-31b，再分別與氫化鈉和環(huán)氧化試劑碘代三甲基氧锍鹽（(CH3)3SOI）反應(yīng)得到環(huán)氧化物(R,R)-32a和(S,R)-32b，32b與芐胺反應(yīng)得到33：

33與32a經(jīng)開環(huán)偶合反應(yīng)后氫化脫芐基得到(S,R,R,R)-1[9-11]：

4-氟苯酚與乙酰氯反應(yīng)后，在AlCl3經(jīng)過Fried重排得到37：

35和37經(jīng)吡咯烷處理經(jīng)過Kabbe反應(yīng)得到消旋的色滿，經(jīng)色譜柱分離得到 (S,R)-38a和 (R,R)-38b。

這條路線是最早報(bào)道的合成路線，由楊森公司申請(qǐng)專利。反應(yīng)步驟較少，反應(yīng)試劑簡(jiǎn)單易得，是最早實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的路線。其反應(yīng)原料29可以由對(duì)氟苯酚經(jīng)過若干步反應(yīng)得到[16-20]。

酸30還原為醛31所使用的還原劑為二異丙基氫化鋁（DIBAL），該試劑比較昂貴，該步反應(yīng)條件比較苛刻，收率也并不高。然而可以先將羧酸30還原為醇，然后用各種氧化劑氧化為醛31，反應(yīng)條件相對(duì)溫和，收率大大提高[12]。

31經(jīng)碘代三甲基氧锍鹽環(huán)化得到32，產(chǎn)率較低，而用碘代三甲基氧锍鹽可以提高環(huán)化產(chǎn)率[12]。

5 手性原料控制手性法

D-甘露醇34在SnCl2作用下與丙酮縮醛得到D-丙酮縮甘油醛35，35經(jīng)NaIO4氧化后得到D-丙酮縮甘油醛36：

38a和38b經(jīng)Clemmensen還原分別得到39a和39b，39a和39b分別與對(duì)苯甲磺酰氯（TsCl）選擇性反應(yīng)得到40a和40b。40b經(jīng)NH3處理得到41：

該路線以D-甘露醇為原料，采用天然化合物進(jìn)行手性控制。反應(yīng)步驟較少，原料易得。36和37經(jīng)過Kabbe反應(yīng)，經(jīng)柱色譜分離，收率比較低。因此該條路線實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)還需要很長(zhǎng)時(shí)間。

6 結(jié)論

綜上所述，奈必洛爾的合成可以分為2個(gè)具有手性的色滿環(huán)衍生物。最關(guān)鍵的部分是(S,R)-和(R,R)-構(gòu)型的立體合成。奈必洛爾的各種合成路線方法各異，其中對(duì)2個(gè)部分的手性控制是難點(diǎn)。因此直到現(xiàn)在為止，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的路線只有第3條和第4條，并且其原料6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸開始大量生產(chǎn)，因此對(duì)這2條路線會(huì)進(jìn)行更加深入研究[16-19]。

對(duì)于第3條路線而言，主要存在劇毒物質(zhì)的使用、外消旋異構(gòu)體重結(jié)晶拆分產(chǎn)率較低等問題；對(duì)于第4條路線而言，環(huán)氧化產(chǎn)率較低。這些問題都極大的限制了工業(yè)生產(chǎn)。

隨著近年來對(duì)其工藝不斷地進(jìn)行改進(jìn)和優(yōu)化，對(duì)這2條路線的研究將會(huì)更加深入。藥物化學(xué)家們還將繼續(xù)尋找更優(yōu)化的合成方法制備奈必洛爾及其類似藥物。

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TQ253.1

A DOI10.3969/j.issn.1006-6829.2011.01.009

2010-11-17