佟 浩張 曼董經(jīng)宇王 實(shí)葛 華柏樹令＊

(1中國醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)教研室,沈陽 110001;2沈陽醫(yī)學(xué)院奉天醫(yī)院循環(huán)內(nèi)科,沈陽 110024;

3中國醫(yī)科大學(xué)七年制臨床醫(yī)學(xué)專業(yè) ,沈陽110001;4沈陽醫(yī)學(xué)院奉天醫(yī)院呼吸內(nèi)科,沈陽 110024)

睡眠中間歇低氧伴高血壓患者與不同血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因型關(guān)系的研究

佟 浩1張 曼2董經(jīng)宇3王 實(shí)4葛 華2柏樹令1＊

(1中國醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)教研室,沈陽 110001;2沈陽醫(yī)學(xué)院奉天醫(yī)院循環(huán)內(nèi)科,沈陽 110024;

3中國醫(yī)科大學(xué)七年制臨床醫(yī)學(xué)專業(yè) ,沈陽110001;4沈陽醫(yī)學(xué)院奉天醫(yī)院呼吸內(nèi)科,沈陽 110024)

目的 探討睡眠中間歇低氧-阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)伴高血壓患者與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因插入/缺失(I/D)多態(tài)性的關(guān)系。方法 采用聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)對2009年1月至2009年12月沈陽醫(yī)學(xué)院奉天醫(yī)院經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)診斷為OSAHS且伴高血壓的51例患者(試驗(yàn)組)及60例健康人進(jìn)行ACE基因型檢測,分析ACE基因型(ID組、II組及DD組)與OSAHS伴高血壓患者之間關(guān)系。結(jié)果 與對照組相比,試驗(yàn)組DD基因型顯著高于 II和 ID基因型,等位基因頻率D顯著高于I(P<0.01),收縮壓、舒張壓、呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)水平顯著高于對照組(P<0.01),夜間平均血氧飽和度(平均SaO2)顯著低于對照組(P<0.01)。試驗(yàn)組中DD基因型頻率顯著升高(P<0.01),與 ID、II基因型對比,收縮壓及 AHI均顯著升高(P<0.05,P<0.01),平均 SaO2顯著低于對照組(P<0.05),男患多見(P<0.01)。隨AHI增加,D等位基因表達(dá)增高,收縮壓顯著升高,平均SaO2顯著降低。結(jié)論 OSAHS伴高血壓患者與ACE基因DD基因型相關(guān),D等位基因可能為易感基因。OSAHS是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,OSAHS越重,血壓越高,且男性多發(fā)。

間歇低氧; 高血壓; 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶; 平均血氧飽和度

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種以反復(fù)間歇低氧為特征的多種全身性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一,在普通人群發(fā)病率為2-4%,流行病學(xué)研究顯示 OSAHS患者高血壓患病率為50%,至少30%的高血壓患者伴有OSAHS。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)調(diào)節(jié)水鹽代謝、血管張力和交感神經(jīng)系統(tǒng)活性,在高血壓發(fā)病機(jī)制中有重要作用[1]。血管緊張素 Ⅱ(AngⅡ)是 RAS中最重要的成分,是已知內(nèi)源性升壓物質(zhì)中作用最強(qiáng)的激素之一。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)是 AngⅡ形成過程的一個(gè)重要限速酶,它主要受控于ACE基因。OSAHS的發(fā)病具有家族聚居性提示其發(fā)生可能具有遺傳背景,且其患者易并發(fā)高血壓,推測ACE基因可能參與其中。目前關(guān)于ACE基因第16內(nèi)含子多態(tài)性與OSAHS伴高血壓的相關(guān)研究較少[2,3],我們通過檢測ACE基因多態(tài)性,探討其與OSAHS伴高血壓患者之間關(guān)系,從基因水平對OSAHS伴高血壓危險(xiǎn)性進(jìn)行預(yù)測。

材料和方法

1.對象與分組

選取2009年1月至2009年12月沈陽醫(yī)學(xué)院奉天醫(yī)院經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)確診為OSA HS的高血壓患者51例為試驗(yàn)組研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn):所有入選患者均行 PSG檢測,根據(jù)2002年OSA HS診治指南標(biāo)準(zhǔn)[4]確診OSAHS,即平均每晚7小時(shí)睡眠中呼吸暫停反復(fù)發(fā)作在30次以上或睡眠呼吸紊亂指數(shù)(A HI,指平均每小時(shí)睡眠中呼吸暫停+低通氣指數(shù))大于或等于5次。且既往收縮壓(SBP)≥140 mmHg和/或舒張壓(DBP)≥90 mmHg(1mmHg=0.133kPa,非同日不同時(shí)間三次檢測血壓取平均值),剔除有高血壓家族史患者,入組前未使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)治療;排除繼發(fā)性高血壓、過度飲酒、服避孕藥、糖尿病和肝腎病病史。選取60例年齡>45歲,收縮壓<140mmHg和舒張壓<90mmHg(非同日不同時(shí)間三次檢測血壓取平均值),無高血壓病史、高血壓家族史,無明確心血管疾病史,平素夜間打鼾不明顯,無明顯夜間睡眠不佳,白天嗜睡表現(xiàn)的健康人,排除肝、腎、甲狀腺和糖尿病病史的體檢者作為對照組研究對象。本研究得到沈陽醫(yī)學(xué)院奉天醫(yī)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),受試者均簽署知情同意書。

2.試驗(yàn)方法

2.1 各組成員均記錄年齡、性別,測定收縮壓、舒張壓、身高和體重,計(jì)算體重指數(shù)(BMI)[體重/身高2(kg/m2)]。

2.2 整夜(>5h)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG):應(yīng)用美國泰科醫(yī)療公司Hypno PTT睡眠呼吸監(jiān)測系統(tǒng)進(jìn)行PSG用于診斷OSAHS,檢測時(shí)間從晚21時(shí)起,記錄呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)及夜間平均血氧飽和度(平均SaO2)。

2.3 標(biāo)本采集及測定:所有入選對象均于監(jiān)測次日晨起空腹抽靜脈血5ml,于含有乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中密封,-70℃冷凍保存待測。測定前將標(biāo)本在冷水浴中快速融化,低滲法分離白細(xì)胞,飽和氯化鈉法提取基因組DNA。采用PCR技術(shù)擴(kuò)增ACE基因第16內(nèi)含子多態(tài)性,其引物設(shè)計(jì)為:Sense:5‘-CTG CAG ACC CCC ATC CTT TCT-3’,Antisense:5‘-GTAGTG GCATCA CAT TCG TCA GAT-3’,反應(yīng)總體積 25μl,其中包括基因組 DNA50μg,10 ×Buffer2.5μl,Tag 酶 1.25μl等。應(yīng)用 PCR儀(PE2000)進(jìn)行擴(kuò)增。94℃變性1min,52℃變性 1min,72℃延伸 1.5min,循環(huán) 30次。PCR產(chǎn)物經(jīng)2%瓊脂糖凝膠電泳,EB染色紫外燈下觀察結(jié)果(PCR試劑盒購于沈陽聯(lián)星生物制品有限公司)。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:依據(jù) Hardy-Weinberg平衡定律檢測樣本群體代表性。組間相關(guān)臨床計(jì)量資料的比較應(yīng)用t檢驗(yàn) ,組間性別、ACE基因型和等位基因分布頻率的比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié) 果

1.兩組臨床資料一般情況對比顯示,與對照組健康人相比,試驗(yàn)組患者年齡構(gòu)成及體重指數(shù)水平相匹配,無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);性別構(gòu)成具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,OSAHS伴高血壓患者中男性多見(P<0.01),且收縮壓和舒張壓水平及AHI明顯升高,具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01),平均SaO2明顯降低,具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01),見表1。另外,在健康人群組成的對照組中,AHI指數(shù)為5.2±4.93次/小時(shí),AHI≥5次/h有 15人(占25%),提示OSAHS的在普通人群中的高發(fā)性。

表1 兩組間一般情況比較(±s)Table 1 The results of general conditions in two groups(±s)

表1 兩組間一般情況比較(±s)Table 1 The results of general conditions in two groups(±s)

注:與對照組相比(Compared with the control group),＊＊P<0.01;性別與對照組相比(Compared with the control group in sex),X2為 10.44,P<0.01

對照(Control group) 試驗(yàn)組(Test group)年齡(Age)(歲) 56.60 ±5.5 58.59±9.75性別(Sex)(男/女) 32/28 42/9收縮壓(Systolic pressure)(mmHg) 120.8±9.80 160.88±20.17 ＊ ＊舒張壓(Diatolic pressure)(mmHg) 75.3±7.00 98.04±8.07＊ ＊BMI(Kg/m2) 25.30 ±2.35 26.55 ±2.47 AHI(次/小時(shí)) 5.2 ±4.93 25.71 ±10.44 ＊ ＊平均 SaO2(Average SaO2)(%) 94.82±3.16 82.12±7.24＊ ＊

2.對照組ACE基因各基因型和等位基因D與I分布趨勢顯示,以 ID基因型多見,其次為 II和DD型 ,其頻率分別為 0.6、0.22 及 0.18,等位基因 D 及I的頻率分別為0.48和0.52。經(jīng)檢驗(yàn),所調(diào)查的對照組基因型分布符合Hardy-Weinberg公式,說明達(dá)到了遺傳平衡,具有群體代表性。試驗(yàn)組ACE基因I/D多態(tài)性分布與對照組相比基因結(jié)構(gòu)具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01),試驗(yàn)組DD基因型頻率63%高于對照組頻率18%。與對照組相比等位基因分布亦有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01),試驗(yàn)組D等位基因頻率75%高于對照組頻率48%(見表2、圖1)。

圖1 ACE基因多態(tài)性電泳圖Fig.1 ACE gene polymorphism electrophoregram

表2 兩組間ACE基因多態(tài)性比較Table 2 The results of ACE gene polymorphism in two groups

3.試驗(yàn)組患者各基因型對比,DD基因型患者數(shù)量多。與ID、II基因型對比,DD基因型年齡、體重指數(shù)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),但DD基因型男/女性別構(gòu)成具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,男性多見(P<0.01),收縮壓明顯升高(P<0.01),AHI明顯增加(P<0.05),平均 SaO2 明顯減低(P<0.05),具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表3)。

表3 試驗(yàn)組不同基因型患者一般情況比較(±s)T able 3 The results of general conditions in different genotype of OSAHS with high blood pressure patients(±s)

表3 試驗(yàn)組不同基因型患者一般情況比較(±s)T able 3 The results of general conditions in different genotype of OSAHS with high blood pressure patients(±s)

注:與DD型相比(Compared with DD),＊P<0.05,＊＊P<0.01;各基因型間性別比較(the comparison of sex in different genotype),X2為 32.63,P<0.01

例數(shù)(Number) 32 13 6年齡(Age)(歲) 57.88 ±10.69 60.92 ±8.25 57.33 ±7.66性別(Sex)(男/女) 28/4 10/3 4/2收縮壓(Systolic pressure)(mmHg) 167.34±20.16 153.85±15.96＊ ＊ 141.67±9.83＊ ＊舒張壓(Diatolic pressure)(mmHg) 100.16±8.08 95.77±7.03 91.67±6.06＊BMI(Kg/m2) 26.98 ±2.48 25.83 ±2.57 25.78 ±1.93 AHI(次/h) 28.25 ±11.05 21.31 ±8.44 ＊ 21.67 ±7.12 ＊平均 SaO2(Average SaO2)(%) 78.81±6.76 86.69±3.52＊ ＊ 89.83±3.92＊ ＊

4.試驗(yàn)組中以不同程度睡眠呼吸暫停指數(shù)分組(分為:5-10次/h組,含 10次/h;10-30次/h組,含30次/h;>30次/h組),隨A HI增加,D等位基因表達(dá)明顯增高(P<0.01),收縮壓水平明顯增加(P<0.05),平均 SaO2明顯降低 (P<0.01),具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表4)。

表4 試驗(yàn)組不同程度睡眠呼吸障礙患者一般情況比較(±s)T able 4 The results of general conditions in different degree AHI of OSAHS with high blood pressure patients(±s)

表4 試驗(yàn)組不同程度睡眠呼吸障礙患者一般情況比較(±s)T able 4 The results of general conditions in different degree AHI of OSAHS with high blood pressure patients(±s)

注:D與 I等位基因相比(D compared with I allele),X2為6.31,P<0.01;與 AHI5-10(含 10)相比(compared with AHI5-10(include 10)),＊ P<0.05,＊ ＊ P<0.01(h:小時(shí);M:男性;F:女性;D:D 等位基因;I:I等位基因)(h:Hour;M:Male;F:Female;D:D allele;I:I allele)

AHI AAHI(次/h) 5-10 10-30 >30例數(shù)(Number)(人) 2 35 14性別(Sex)(M/F) 2/0 27/8 13/1 D 3 48 26 22 2收縮壓(Systolic pressure)(mmHg) 145.00±7.07 155.29±15.81 177.14±22.34＊舒張壓(Diatolic pressure)(mmHg) 95.00±7.07 96.71±7.47 101.79±8.90 BMI(Kg/m2) 24.60 ±1.13 26.21 ±2.57 27.66 ±1.95平均 SaO2(%)(Average SaO2) 86.00±2.83 85.37±4.31 73.43±6.35＊ ＊I 1

討 論

睡眠醫(yī)學(xué)近年來逐漸受重視。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSA HS)是一種常見病,在人群中發(fā)病率較高[5]。本研究對照組選取健康人群,發(fā)現(xiàn)睡眠呼吸暫停發(fā)病率為25%(15/60),AHI為5.2±4.93次/小時(shí),提示在普通人群中 OSAHS的高發(fā)性。由于OSAHS的阻塞部位在咽腔,缺乏完整的結(jié)構(gòu)支撐,由覺醒轉(zhuǎn)入睡眠時(shí),咽腔周圍肌緊張性降低,加之平臥睡眠時(shí)重力因素引起舌跟與軟腭后移,咽腔相對狹小,導(dǎo)致睡眠呼吸暫停。睡眠呼吸暫停易引起間歇低氧而致神經(jīng)及內(nèi)分泌變化使心血管疾病發(fā)病率和死亡率明顯高于一般人群[6-8]。Wisconsin睡眠隊(duì)列研究的前瞻性分析顯示,OSAHS可增加頑固性高血壓的患病危險(xiǎn)[9]。OSAHS是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且伴高血壓的患者往往男性多、血壓水平高、難控制、并發(fā)癥出現(xiàn)早、發(fā)展快,但機(jī)制不清。

大量臨床研究和流行病學(xué)調(diào)查證明,OSAHS和高血壓的發(fā)病具有明顯的家族聚集傾向。由于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)調(diào)節(jié)水鹽代謝、血管張力和交感神經(jīng)系統(tǒng)活性,在高血壓發(fā)病機(jī)制中具有重要作用及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)對高血壓有良好治療效果,因而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因插入/缺失多態(tài)性與OSA HS伴高血壓患者之間關(guān)系成為研究的熱點(diǎn)。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用,ACE結(jié)構(gòu)和功能逐漸闡明。人類ACE基因位于染色體17q23,屬于單拷貝基因,全長21Kb,共包含26個(gè)外顯子和25個(gè)內(nèi)含子,其中第16內(nèi)含子含有一段287bp序列的插入/缺失多態(tài)性,PCR擴(kuò)增產(chǎn)物長度為490bp,稱之為插入型(I型);若產(chǎn)物為190bp,則為缺失型(D型)。因此,在群體中可有3種基因型,即缺失純合子(DD型)僅有190bp的帶型;插入純合子(II型)僅有490bp的帶型;缺失/插入雜合子(ID型)有490bp和190bp兩種帶型。研究證實(shí)此多態(tài)性與血漿組織ACE水平相關(guān)。

ACE是血管緊張素 Ⅱ(AngⅡ)形成過程的一個(gè)重要限速酶,它主要受控于 ACE基因。由于ACE基因基因型不同而致個(gè)體間循環(huán)血漿中ACE水平存在差異,將對AngⅡ形成和緩激肽(B K)的滅活產(chǎn)生作用,繼而影響機(jī)體內(nèi)鈉水平衡代謝、醛固酮的分泌、血管收縮和血管平滑肌細(xì)胞增殖,而這些均是導(dǎo)致心血管疾病,尤其是高血壓發(fā)病的關(guān)鍵因素?，F(xiàn)有資料提示:在正常群體中,ACE基因?yàn)镈D基因型者其循環(huán)血漿中ACE水平最高,ID型次之,II型最低。隨著D等位基因的數(shù)目增多,血漿中ACE濃度也增高,且DD基因型的血漿ACE水平為II型的兩倍,雜合子ID型則介于兩者之間[8]。推測等位基因D在ACE基因表達(dá)調(diào)控方面起活化作用,而I則起抑制作用。

本研究結(jié)果顯示,第一:與對照組相比,OSA HS伴高血壓患者DD基因型及D等位基因頻率明顯升高,且伴有明顯增高的血壓及AHI,而平均SaO2則顯著降低,提示OSAHS伴高血壓患者血壓水平及睡眠呼吸障礙嚴(yán)重程度與DD基因型及D等位基因高表達(dá)密切相關(guān)。第二:試驗(yàn)組中DD基因型高表達(dá),與 ID、II基因型對比,DD基因型患者男性較多,差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,闡明OSAHS伴高血壓患者男性多見的原因可能與ACE基因多態(tài)性表達(dá)相關(guān)。Odonnell CJ[10-12]等曾提出ACE基因I/D多態(tài)性在受試者性別方面存在差異,即具有伴性關(guān)系,男性較多,與本試驗(yàn)結(jié)果相符。第三:試驗(yàn)組中患者DD基因型高表達(dá)的同時(shí)伴有高收縮壓及AHI,而平均 SaO2顯著降低,提示部分OSAHS伴高血壓患者血壓水平高、難控制可能與ACE基因DD基因型高表達(dá)有關(guān)。另外,試驗(yàn)組中以不同程度AHI分組研究顯示,隨 AHI增高,平均 SaO2顯著降低,D等位基因表達(dá)增加,收縮壓升高,分析原因可能為OSAHS患者病情越重,AHI越高,則間歇低氧越明顯,神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂越明顯,可致血壓明顯升高,另外DD基因型表達(dá)增多,則血漿ACE水平增高,導(dǎo)致AngⅡ生成增加,使血壓進(jìn)一步升高有關(guān),從而導(dǎo)致高血壓發(fā)病及進(jìn)展加速,程度較重。上述可能需進(jìn)一步深入的分子生物學(xué)研究來驗(yàn)證,Koyama RG等認(rèn)為可能與神經(jīng)內(nèi)分泌介導(dǎo)α-受體激活有關(guān)[13]。

綜上所述,ACE第16內(nèi)含子基因多態(tài)性與OSAHS伴高血壓患者發(fā)生、進(jìn)展有關(guān),即OSAHS越重,血壓水平越高,DD基因型及D等位基因高表達(dá),D等位基因可能為易感基因,且男性多發(fā)。本研究僅是對ACE基因多態(tài)性與OSA HS伴高血壓患者相關(guān)性進(jìn)行的初步研究,其有待更進(jìn)一步研究證實(shí)。

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Association between the angiotensin converting enzyme gene polymorphism and intermittent hypoxia during sleep with high blood pressure

Tong Hao1,Zhang Man2,Dong Jingyu3,Wang Shi4,Ge Hua2,Bai Shuling1＊

(1Department of A natomy,China Medical University,S henyang,110001;2Department of cardiology,Fengtian Hospital A f f iliated to Shenyang Medical College,Shenyang110024;3China Medical University,7-year clinical mdicine Shenyang,110001;4Department of respiratory Disease,Fengtian Hospital Af f iliated to Shenyang Medical College,Shenyang110024,China)

Objective To investigate the association between the angiotensin converting enzyme(ACE)gene polymorphism and intermittent hypoxia during sleep-obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAHS)-with high blood pressure.Methods The types of ACE gene were examined by polymerase chain reaction(PCR)in 51 OSAHS with high blood pressure patients and 60 healty people.The effect of ACE polymorphism in the OSAHS with high blood pressure group on parameters of polysomnography,sex,systolic pressure and diastolic pressure were analyzed.Results Compared with those of the control group,the distributions with DD genotype were significantly higher than those with II/ID genotype,the frequencies with D allele were significantly higher than those with I allele;systolic pressure,diastolic pressure and apnea hypopnea index(AHI)were significantly higher,and the average saturation(SaO2)at night was significantly lower in the patients.The DD genotype frequencies of OSA HS with high blood pressure were higher than II/ID genotype.Compare with those of the II/ID genotype in the OSAHS with high blood pressure group,AHI and systolic pressure were significantly higher,the average SaO2was significantly lower,and male patients were more common in patients with the DD genotype.Conclusion The DD genotype of ACE gene may be related to OSAHS with high blood pressure,and the D allele may be an important candidate gene.OSA HS is the independent factor of high blood pressure,the blood pressure increases with OSAHS severity,and male patients are common.

Intermittent hypoxia; High blood pressure; Angiotensin converting enzyme(ACE);Average SaO2

R541.6

A

10.3870/zgzzhx.2011.02.010

2010-02-10

2011-03-01

遼寧省自然科學(xué)基金資助(20102220)

佟浩,男(1972年),滿族,高級實(shí)驗(yàn)師。

＊通訊作者(To whom correspondence should be addressed)