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        均勻設(shè)計(jì)法優(yōu)化β-環(huán)糊精微球的制備工藝

        2011-10-18 13:01:02蘇秀霞支娟娟李仲謹(jǐn)趙鈐妃
        化工進(jìn)展 2011年8期
        關(guān)鍵詞:環(huán)糊精交聯(lián)劑微球

        蘇秀霞,支娟娟,李仲謹(jǐn),楊 威,趙鈐妃

        (陜西科技大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院,教育部輕化工助劑化學(xué)與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,陜西 西安 710021)

        研究開發(fā)

        均勻設(shè)計(jì)法優(yōu)化β-環(huán)糊精微球的制備工藝

        蘇秀霞,支娟娟,李仲謹(jǐn),楊 威,趙鈐妃

        (陜西科技大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院,教育部輕化工助劑化學(xué)與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,陜西 西安 710021)

        為了優(yōu)化β-環(huán)糊精微球的制備工藝,采用U13*(134)均勻設(shè)計(jì)對(duì)合成工藝優(yōu)化,得出最佳合成工藝為反應(yīng)溫度80 ℃,反應(yīng)時(shí)間4 h,交聯(lián)劑的用量8 g,攪拌速度1000 r/min。影響微球粒徑的因素:攪拌速度>反應(yīng)溫度。影響產(chǎn)量的因素:交聯(lián)劑的用量>反應(yīng)時(shí)間。最佳合成工藝下的微球表面圓整,具有較好的熱穩(wěn)定性。

        β-環(huán)糊精微球;均勻設(shè)計(jì);熱穩(wěn)定性

        β-環(huán)糊精是由7個(gè)D-吡喃葡萄糖分子,經(jīng)α-1,4糖苷鍵首尾互接形成的去頂?shù)腻F形中空狀分子,環(huán)糊精外側(cè)大口端有伯羥基,但位于環(huán)內(nèi)的 C3、C5氫原子覆蓋了配糖氧原子,所以β-環(huán)糊精分子有獨(dú)特的兩親結(jié)構(gòu)——內(nèi)腔疏水、外側(cè)親水,獨(dú)特的結(jié)構(gòu)就預(yù)示著β-環(huán)糊精有著廣泛的應(yīng)用[1-2]。而β-環(huán)糊精分子經(jīng)環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)后形成的網(wǎng)狀交聯(lián)物不僅具有環(huán)糊精分子本身具有的催化、緩釋、識(shí)別等功能,又增加了其疏水能力,三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)又有了不同大小的空腔結(jié)構(gòu)等[3],并且合成的β-環(huán)糊精微球的熱穩(wěn)定性優(yōu)于β-環(huán)糊精,在吸附和緩釋方面有重要作用[4-6]。

        本工作以環(huán)氧氯丙烷為交聯(lián)劑,以煤油為油相,采用反相懸浮聚合的方法合成β-環(huán)糊精微球[7]。影響β-環(huán)糊精微球的合成因素有:溫度、反應(yīng)時(shí)間、交聯(lián)劑的用量、攪拌速度等。本文作者采用均勻設(shè)計(jì)法對(duì)β-環(huán)糊精微球的合成工藝進(jìn)行優(yōu)化,得到粒徑較小、產(chǎn)量較高的β-環(huán)糊精微球。

        1 材料與方法

        1.1 實(shí)驗(yàn)原料與試劑

        β-環(huán)糊精,BR,天津市博迪化工有限公司;煤油,市售;氫氧化鈉,AR,天津市天力化學(xué)試劑有限公司;環(huán)氧氯丙烷,AR,天津市化學(xué)試劑六廠三分廠;Span-80,AR,天津市福晨化學(xué)試劑廠;Tween-20,AR,天津市福晨化學(xué)試劑廠;鹽酸,AR,北京化工廠;無水乙醇,AR,天津市富宇精細(xì)化工有限公司;丙酮,AR,天津市博迪化工有限公司;實(shí)驗(yàn)用水為蒸餾水。

        1.2 β-環(huán)糊精微球的合成與表征

        1.2.1β-環(huán)糊精微球的合成

        向裝有攪拌裝置、溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗的三口燒瓶中加入40%的氫氧化鈉水溶液和一定量的β-環(huán)糊精,使其糊化,得到透明溶液;然后在 30 ℃恒溫下恒速攪拌(600 r/min),用恒壓滴液漏斗逐滴加入交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷,然后反應(yīng)1.5 h。然后加入乳化劑和煤油混合溶液[m(Span-80)∶m(Tween-20)=3∶1],高速攪拌(1000 r/min)下升溫,改變攪拌速率,一段時(shí)間后反應(yīng)結(jié)束。所得乳液靜置,離心,依次用稀鹽酸、無水乙醇、水、丙酮充分洗滌。所得白色乳狀固體置于通風(fēng)櫥中晾干,即為所得β-環(huán)糊精微球。

        1.2.2β-CD微球的β-CD含量及粒徑分布的測(cè)量

        向激光粒度分布儀樣品槽中加入一定量的β-CD微球,直至遮光率為10%~15%,檢測(cè)其粒徑分布。利用比色法測(cè)定β-CD 微球中β-CD 的含量[4]。基本原理是首先將β-CD 在0.5 mol/L 硫酸溶液中水解成葡萄糖,然后利用分光光度計(jì)檢測(cè)葡萄糖的含量。

        1.2.3β-環(huán)糊精微球的表征

        將β-CD和β-CD 微球與KBr粉末混研壓片后,用Vector-22 型傅里葉變換紅外光譜儀(德國Bruker公司)測(cè)定其紅外吸收光譜;取一定量的β-CD 微球固定到金屬片上,真空下鍍金,干燥。在KYKY1000B 型掃描電子顯微鏡(中科院儀器廠)下觀測(cè)微球表面形態(tài);將適量β-CD 微球真空冷凍干燥,使用TGA Q500型熱重分析儀(美國TA公司)(溫度范圍20~600 ℃)進(jìn)行TGA測(cè)試,分析其熱穩(wěn)定性能。

        1.2.4 葡萄糖標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

        稱取無水葡萄糖60 mg,定容到100 mL,分別取上述溶液1.00 mL、1.50 mL、2.00 mL、2.50 mL、3.00 mL定容到50 mL。取上述定容溶液各2 mL,分別加入4%的苯酚溶液1 mL,迅速加入7.0 mL的濃硫酸,在40 ℃水浴中保溫0.5 h,取出再冰浴中放置5 min,取出。以2.0 mL蒸餾水為空白,全波長掃描后,找到最大吸收波長,測(cè)定吸光度。得出葡萄糖標(biāo)準(zhǔn)曲線見圖 1,A=6.9667Cglucose-0.0948,其中相關(guān)系數(shù)為0.9827。

        圖1 葡萄糖標(biāo)準(zhǔn)曲線

        1.3 因素、水平及指標(biāo)的確定

        考察了交聯(lián)劑的用量(X1)、反應(yīng)溫度(X2)、反應(yīng)時(shí)間(X3)、攪拌速度(X4)4個(gè)因素對(duì)微球的產(chǎn)量(Y1)及粒徑(Y2)的影響。按U13(134) 均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)表,以微球的產(chǎn)量和粒徑為評(píng)價(jià)指標(biāo),探索最佳合成微球工藝。試驗(yàn)結(jié)果見表 1。均勻設(shè)計(jì)偏差D=0.2076.

        2 結(jié)果與討論

        2.1 試驗(yàn)安排及結(jié)果

        根據(jù)表1因素條件水平,按1.2.1節(jié)所述項(xiàng)方案制備β-CD 微球,對(duì)其產(chǎn)物進(jìn)行稱量,得出產(chǎn)量;在激光粒度分布儀樣品槽中加入少量β-CD 微球,檢測(cè)其粒徑分布。均勻試驗(yàn)安排及結(jié)果見表2。

        表1 均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)表

        表2 均勻設(shè)計(jì)U13(134) 及試驗(yàn)結(jié)果

        本實(shí)驗(yàn)通過王玉方“均勻設(shè)計(jì)3.0軟件”中自選變量法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,得以下結(jié)果:Y1=-15.0+ 3.17X1-18.74X3,其復(fù)相關(guān)系數(shù)r=0.9999,顯著性水平α=0.05,檢驗(yàn)值F=237.2,臨界值F(0.05,2,10)=4.103,F(xiàn)>F(0.05,2,10),回歸方程顯著。其中因素X1(交聯(lián)劑的用量)對(duì)Y1(產(chǎn)量)的影響最大為92.2%,因素X3(反應(yīng)時(shí)間)對(duì)Y1(產(chǎn)量)的影響為0.251%。

        Y2=150-0.798X2-20.71X4,其復(fù)相關(guān)系數(shù)r=0.9972,顯著性水平α=0.05,檢驗(yàn)值F=451.0,臨界值F(0.05,1,10)=4.965,F(xiàn)>F(0.05,1,10),此方程項(xiàng)顯著。其中因素X4(攪拌速度)對(duì)Y2(粒徑)的影響最大為52.4%,因素X2(反應(yīng)溫度)對(duì)Y2(粒徑)的影響為25.4%。

        根據(jù)回歸方程,得出Y1、Y2的最優(yōu)組合,并在此基礎(chǔ)上對(duì)Y1、Y2進(jìn)行綜合分析,得出最佳合成工藝:X1=8 g,X2=80 ℃,X3=4 h,X4=1000 r/min。

        2.2 驗(yàn)證試驗(yàn)

        根據(jù)優(yōu)化條件,按照 1.2.1節(jié)所述項(xiàng)合成方法進(jìn)行微球的合成,得出樣品進(jìn)行測(cè)量。由表3得出,實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測(cè)值在誤差允許的范圍內(nèi),說明優(yōu)化設(shè)計(jì)的合成方案準(zhǔn)確可信。

        2.3 β-CD 微球的熱分析

        圖2為β-CD和β-CD 微球的熱分解過程,第一階段為20~100 ℃的失水過程,β-CD和β-CD 微球的失重率分別為13%和3%;然后 260~410 ℃內(nèi),β-CD的失重率為76%,而β-CD 微球在286~340 ℃內(nèi)的失重率為70.7%,在此階段β-CD比β-CD微球的失重率較為迅速,β-CD 微球的失重原因主要是醚鍵的斷裂、葡萄糖的分解等;在340~600 ℃范圍,β-CD 微球的失重率極為緩慢,失重可能為交聯(lián)劑的揮發(fā)所致。綜上所述,β-CD 微球的熱穩(wěn)定性較好,對(duì)載藥時(shí)非常有利的。

        表3 優(yōu)化方案驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

        圖2 β-CD和β-CD 微球的TGA熱分析圖

        2.4 β-CD 微球的IR

        圖3為β-CD和β-CD微球的紅外光譜圖,其中a為β-CD的紅外圖譜,b為β-CD 微球的紅外圖譜。兩圖在3400 cm-1處都有吸收,說明β-CD 微球仍然具有β-CD的特征官能團(tuán)—OH。2920 cm-1處為亞甲基的伸縮振動(dòng)峰,β-CD 微球的吸收峰較β-CD較寬,說明了交聯(lián)劑與β-CD交聯(lián)后,亞甲基增多所致,1380 cm-1的峰是亞甲基的相關(guān)峰,原β-CD的吸收較弱,聚合后的峰較寬,佐證了交聯(lián)劑與環(huán)糊精交聯(lián)后亞甲基增多。并且b在906.8 cm-1處沒有環(huán)氧基吸收峰,說明ECH與β-CD 發(fā)生了反應(yīng)。1300~1000 cm-1處為醚鍵的特征吸收峰,聚合后的峰較寬較強(qiáng),進(jìn)一步證明了β-CD與ECH有交聯(lián)。

        圖3 β-CD和β-CD 微球紅外吸收光譜圖

        2.5 β-CD 微球的形貌分析

        掃描電鏡圖片(圖 4)分析表明,β-CD 微球表面比較光滑圓整,呈較好的圓球形。

        圖4 分別為多個(gè)、單個(gè)β-CD 微球掃描電鏡圖

        2.6 β-CD 微球的 β-CD含量

        稱取 25 mgβ-CD 微球,加入 0.5 mol/L的H2SO4溶液15 mL,在100 ℃下水解8 h,定容到50 mL,取水解液1.25 mL、5%的苯酚溶液0.75 mL、濃硫酸4.5 mL進(jìn)行顯色反應(yīng)[8],用紫外可見分光光度儀在488 nm處測(cè)吸光度A為2.713,按式(1)計(jì)算,得出β-CD 微球的β-CD含量為72.6%。

        3 結(jié) 論

        考察了交聯(lián)劑的用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、攪拌速度4個(gè)因素13水平對(duì)微球的產(chǎn)量及粒徑的影響。如果采用全面交叉實(shí)驗(yàn)方案需要134次,正交設(shè)計(jì)需要52次實(shí)驗(yàn),而采用均勻設(shè)計(jì)軟件只需13次試驗(yàn),就可得出合成β-CD 微球的最佳工藝方案,并且由此分析得出實(shí)驗(yàn)因素對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)量和粒徑的影響關(guān)系。合成β-CD 微球的最佳工藝方案為:反應(yīng)溫度為80 ℃,反應(yīng)時(shí)間4 h,交聯(lián)劑的用量8 g,攪拌速度1000 r/min。影響β-CD 微球產(chǎn)量的因素為交聯(lián)劑的用量和反應(yīng)時(shí)間,其中交聯(lián)劑用量的作用效果最明顯為 92.2%。而影響微球粒徑的因素為攪拌速度和反應(yīng)溫度,攪拌速度對(duì)粒徑的影響為 52.4%,反應(yīng)溫度對(duì)粒徑的影響為25.4%。

        β-CD 微球的β-CD含量為 72.6%,結(jié)果表明β-CD 微球的β-CD的質(zhì)量分?jǐn)?shù)較高,充分保留了環(huán)糊精的空腔結(jié)構(gòu),這對(duì)微球載藥是非常有利的。

        [1]RuebnerA,Ststton G L,James M R. Synthesis of a linear polymer with pendent gammaβ-cyclodextrins [J].Macromol. Chem. Phys.,2000,201(11):1185 - 1188.

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        Optimal preparation ofβ-cyclodextrin microsphere using uniform design

        SU Xiuxia,ZHI Juanjuan,LI Zhongjin,YANG Wei,ZHAO Qianfei
        (Key Laboratory of Auxiliaries Chemistry & Technology for Chemical Industry,Ministry of Education,School of Chemistry and Chemical Engineering,Shaanxi University of Science & Technology,Xi’an 710021,Shaanxi,China)

        The preparation ofβ-cyclodextrin microspheres was optimized by using U13*(134)uniform design. The result showed that the optimμm reaction temperature was 80 ℃,reaction time was 4 h,the amount of crosslinker was 8 g and stirring speed was 1000 r/min. The factors affecting microsphere size were stirring speed,and reaction temperature. The factors affecting yield were crosslinking agent,and reaction time. The surface of thoseβ-CD microspheres under optimal conditions was smooth and had good thermal stability.

        β-cyclodextrin microspheres;uniform design;thermal stability

        TQ 314.2

        A

        1000-6613(2011)08-1785-04

        2010-12-24;修改稿日期2011-02-17。

        國家自然科學(xué)基金(50573046)及陜西科技大學(xué)研究生創(chuàng)新基金項(xiàng)目。

        蘇秀霞(1964—),女,教授,主要從事天然產(chǎn)物改性及深加工研究。E-mail suxiuxia@sust.edu.cn。

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