胡印滔，辛梅華，李明春

（華僑大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，環(huán)境友好功能材料教育部工程中心，福建 廈門 361021）

進(jìn)展與述評(píng)

殼聚糖衍生物的表面活性及其藥物增溶性研究進(jìn)展

胡印滔，辛梅華，李明春

（華僑大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，環(huán)境友好功能材料教育部工程中心，福建 廈門 361021）

殼聚糖基表面活性劑具有安全無毒和可生物降解等特點(diǎn)，在生物醫(yī)藥和日用化工等行業(yè)的應(yīng)用日益增多。通過雙親性改性獲得具有表面活性的殼聚糖所形成的膠束，可以增加難溶藥物的溶解度，延長釋藥時(shí)間，提高藥物利用率，降低細(xì)胞毒性，在藥物載體方面具有廣闊的應(yīng)用前景。本文綜述了近年來偶聯(lián)、烷基化、酰基化、羧甲化、季銨化等改性殼聚糖衍生物的表面活性研究以及對(duì)紫杉醇、喜樹堿、阿霉素和甲氨基葉酸等藥物的增溶應(yīng)用進(jìn)展。在殼聚糖的改性新方法中有兩點(diǎn)值得注意：一是利用疏水相互作用構(gòu)成自組裝體；二是引入具有特殊功能的基團(tuán)制備智能載藥膠束。

改性殼聚糖；表面活性；自組裝；藥物增溶

表面活性劑是兩親性物質(zhì)，已廣泛用于洗滌、紡織、醫(yī)藥、農(nóng)藥和藥劑制備等領(lǐng)域。殼聚糖是一種安全無毒、可生物降解并具有良好生物相容性的天然高分子材料，殼聚糖的表面活性早已引起人們關(guān)注。但由于殼聚糖中缺乏有效的疏水結(jié)構(gòu)，不能穩(wěn)定地吸附在界面上，使得單純的殼聚糖表面活性很??；并且殼聚糖只溶于稀酸，限制了其應(yīng)用范圍。因此，近幾年通過化學(xué)改性將疏水性和親水性的功能基團(tuán)接枝到殼聚糖上，制備具有較高表面活性殼聚糖衍生物的研究非?；钴S。本文綜述了近年來改性殼聚糖衍生物的表面活性以及在藥物增溶方面的應(yīng)用研究。

1 殼聚糖及其衍生物的表面活性

1.1 殼聚糖的表面活性

殼聚糖分子本身沒有足夠大的疏水基團(tuán)，但在較高的pH值下，氨基的質(zhì)子化程度較低，殼聚糖分子鏈表現(xiàn)出一定的疏水性，依靠分子內(nèi)部疏水基團(tuán)的相互作用而聚集。Amiji等[1]采用穩(wěn)態(tài)熒光法研究了殼聚糖在水中的聚集情況，結(jié)果表明殼聚糖有一定的表面活性。陳天等[2]研究發(fā)現(xiàn)殼聚糖可以將水的表面張力降低幾個(gè) mN/m，在水中的臨界聚集濃度（CAC）約為0，即單個(gè)分子就可以發(fā)生聚集。Payet等[3]用液體石蠟和殼聚糖水溶液制備了 O/W乳液，通過檢測石蠟與水的界面張力發(fā)現(xiàn)，殼聚糖雖然只有很小的表面活性，但對(duì)油/水的乳化具有很好的穩(wěn)定作用。

1.2 殼聚糖及其衍生物的表面活性

1.2.1 偶聯(lián)改性殼聚糖衍生物的表面活性

偶聯(lián)改性是用 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC）、N,N-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）等偶聯(lián)劑將含有羧基的功能性基團(tuán)接枝到殼聚糖游離氨基上的改性方法。借助偶聯(lián)改性將一些疏水的天然小分子接枝于殼聚糖上，可以提高殼聚糖的表面活性。

脫氧膽酸是膽酸失去一個(gè)氧原子的衍生物，微溶于水，本身具有表面活性，脫氧膽酸改性可以提高殼聚糖的表面活性。Kim等[4]制備了脫氧膽酸改性羥乙基殼聚糖，隨著脫氧膽酸取代度的增大，產(chǎn)物的CAC從0.26 mg/mL降低到0.038 mg/mL，可自組裝形成粒徑在245～450 nm的膠束，并且脫氧膽酸的取代度越高，膠束直徑越小，穩(wěn)定性也越高。Li等[5]制備了N-脫氧膽酸-N,O-羥乙基殼聚糖，穩(wěn)態(tài)熒光法測得，隨著脫氧膽酸取代度的增大，CMC從0.26 mg/mL降低到0.16 mg/mL。Zhou等[6]制備了N-脫氧膽酸-N-丙二醇?xì)ぞ厶?，隨著脫氧膽酸取代度的增大，其產(chǎn)物的自聚能力增強(qiáng)，可形成直徑為160～210 nm的膠束。

5β-膽甾烷酸與脫氧膽酸類似，因具有表面活性而產(chǎn)生乳化、增溶、吸附脂溶性物質(zhì)等作用。Kwon等[7]用EDC和NHS將5β-膽甾烷酸接枝到羥乙基殼聚糖分子鏈上（圖1），提高了衍生物的疏水性，測得CAC為0.047～0.219 mg/mL，并且隨著5β-膽甾烷酸取代度的增大而降低。該課題組的 Kim等[8-9]同樣制備了 5β-膽甾烷酸改性的羥乙基殼聚糖，制備產(chǎn)物的CAC為0.03 mg/mL，可形成粒徑為200 nm的自組裝納米粒。

圖1 5β-膽甾烷酸羥乙基殼聚糖的合成路線

膽固醇溶解性與脂肪類似，不溶于水。Wang等[10]以琥珀酸酐為橋鍵將膽固醇接枝于O-羧甲基殼聚糖主鏈上，提高了產(chǎn)物的疏水性，制備了膽固醇-O-羧甲基殼聚糖，測得其 CAC為 0.65～3 mg/mL，可形成粒徑為100.1～234.9 nm的球狀自組裝納米粒。由于羧甲基帶有負(fù)電荷，納米粒子的形態(tài)和穩(wěn)定性都比沒有羧甲基改性的膽固醇?xì)ぞ厶呛谩?/p>

亞麻酸是一種天然產(chǎn)物，通過亞麻酸改性可賦予殼聚糖優(yōu)良的表面活性和生物相容性。Liu等[11]用 EDC作為偶聯(lián)劑制備了亞麻酸改性殼聚糖，測得CAC為 0.05mg/mL，在PBS中可形成平均粒徑為210.8 nm 的球狀自組裝納米粒。

1.2.2 烷基化改性殼聚糖衍生物的表面活性

烷基化是殼聚糖重要的疏水化改性方法，將水溶性殼聚糖進(jìn)行烷基化改性是制備具有表面活性殼聚糖衍生物的常用方法。Ortona等[12]用脂肪醛制備了高取代的烷基化殼聚糖，研究表明烷基鏈較短的戊基和己基殼聚糖的表面活性不明顯，而烷基鏈較長的辛基、癸基和十二烷基殼聚糖有較明顯的表面活性。但烷基化殼聚糖的水溶性較差，往往需要制備水溶性的烷基化殼聚糖。Zhang等[13-16]制備了系列N-烷基-O-硫酸酯殼聚糖，其 CMC為 0.45 mg/mL[14]。Huo 等[17]制備了N-辛基-O-羥丙基殼聚糖，隨著辛基取代度的增大，其CMC從32.5 mg/L降低到5.3 mg/L。本課題組[18]制備了系列N-辛基-N,O-羧甲基殼聚糖，產(chǎn)物具有表面活性，能顯著降低水的表面張力，測得CMC為0.059 mg/mL。

含有相鄰羧基的酰胺基的水解具有 pH響應(yīng)性[19]，因此將具有相鄰羧基的酰胺結(jié)構(gòu)引入到殼聚糖中，產(chǎn)物的水溶性對(duì)pH值具有響應(yīng)性。Li等[20]制備了N-辛基-N-（2-羧基苯甲酰基）殼聚糖，測得其CMC為0.07～0.32 mg/mL，并且辛基取代度越高，臨界膠束濃度越低。該課題組的Liu等[19]制備了N-辛基-N-（2-羧基環(huán)己甲酰基）殼聚糖，隨著辛基取代度的增大，溶液的CMC從50 μg/mL降低到11 μg/mL。由于產(chǎn)物中含有對(duì)pH值敏感的酰胺基團(tuán)，隨著pH值的下降，酰胺基團(tuán)水解程度增大，產(chǎn)物的水溶性下降。所形成的膠束對(duì)酸敏感，在生理酸堿條件下比較穩(wěn)定。

3-O-十二烷基-D-葡萄糖結(jié)構(gòu)中存在半縮醛結(jié)構(gòu)，易與殼聚糖氨基發(fā)生席夫堿反應(yīng)。Ngimhuang等[21]制備了 3-O-十二烷基-D-葡萄糖改性的殼聚糖，在殼聚糖分子中引入了親水的羥基和疏水的十二烷氧基，測得其CAC低于同樣含有十二烷基鏈的 SDS，并且隨著疏水基取代度的增大而減小。

殼聚糖的游離氨基和羥基可與含有環(huán)氧基團(tuán)的分子發(fā)生反應(yīng)，生成殼聚糖醚化或N-烷基化衍生物。范金石等[22-23]制備了（2-羥基-3-十二烷氧基）丙基-羥丙基殼聚糖高分子表面活性劑，產(chǎn)物具有良好的水溶性和表面活性，并且分子量越低降低表面張力的能力越強(qiáng)；其CMC呈現(xiàn)先隨分子量的降低而增大后又減小的變化趨勢(shì)。Sui等[24-25]制備了系列（2-羥基-3-十二烷氧基）丙基-羧甲基殼聚糖和（2-羥基-3-丁烷氧基）丙基-琥珀酰殼聚糖（圖 2），研究了產(chǎn)物的表面活性和聚集行為，發(fā)現(xiàn)疏水烷基鏈的引入可以減小體系的表面張力，較高的疏水烷基鏈取代度和電解質(zhì) NaCl的加入有利于表面張力的減小和分子聚集。

圖2 （2-羥基-3-丁烷氧基）丙基-琥珀酰殼聚糖的合成路線

殼聚糖在水溶液中形成的膠束很不穩(wěn)定，經(jīng)烷基化改性的殼聚糖其疏水性烷基鏈在界面上聚集，使殼聚糖骨架能在界面上停留而顯著降低表面張力，并且取代度越高降低表面張力的效率越高。長鏈烷基疏水作用增強(qiáng)，在水中膠束更加緊密，穩(wěn)定性大大提高。所以烷基化改性是提高殼聚糖表面活性和膠束穩(wěn)定性的有效方法。

1.2.3 ?；男詺ぞ厶茄苌锏谋砻婊钚?/p>

殼聚糖可以與酸酐或酰氯發(fā)生?；磻?yīng)，酰化殼聚糖衍生物在有機(jī)相或水相的溶解性大大增加。Jiang等[26-27]制備了系列N-?；瘹ぞ厶?，CAC達(dá)1.99×10－3mg/mL，可形成粒徑為140～278 nm的球狀膠束。其中N-十六酰化殼聚糖隨著?；〈鹊脑黾樱z束的疏水性內(nèi)核更加緊密，直徑從608 nm降低到140 nm。Zhu等[28]制備了N-琥珀酰殼聚糖，無細(xì)胞毒性、細(xì)胞親和力好，測得其沒有明顯的CAC，但由于氫鍵作用和疏水基的相互作用，可以形成粒徑為50～100 nm的納米粒。Xu等[29]制備了N-丁二酰化-N'-辛基殼聚糖，測得CMC為（0.59～3.1）×10－5g/mL，并呈現(xiàn)隨辛基取代度的增大而降低的規(guī)律。

圖3 N-鄰苯二甲酰-O-羧甲基殼聚糖的合成路線

用?；姆椒ㄌ岣咚苄詺ぞ厶堑氖杷?，可以改善產(chǎn)物的表面活性。Peng等[30-31]制備了N-鄰苯二甲酰-O-羧甲基殼聚糖（圖3），測得CMC為0.20 mg/mL。Liu等[32]制備了系列N-烷?；?O-羧甲基殼聚糖，隨著?；榛鶄?cè)鏈長度和取代度的增加，產(chǎn)物形成膠束的濃度降低，其 CAC低于羧甲基殼聚糖。Li等[33]制備了油?；燃谆鶜ぞ厶?，測得其CAC為45.6 mg/L。由于疏水的油?；l(fā)生相互作用，有利于分子的聚集和疏水內(nèi)核的形成，膠束的平均粒徑為161.8 nm，比之前制備的羧甲基殼聚糖膠束（275.3 nm）要小。

1.2.4 羧甲基化改性殼聚糖衍生物的表面活性

羧甲基化改性殼聚糖水溶性好，具有優(yōu)良的保濕性和成膜性，單純的羧甲基殼聚糖即具有表面活性。Zhu等[34]制備了O-羧甲基殼聚糖，其CAC為0.050 mg/mL。但O-羧甲基殼聚糖缺乏高效的疏水基團(tuán)，經(jīng)疏水化改性的羧甲基殼聚糖的表面活性更加明顯。隋衛(wèi)平等[35-36]制備了系列（2-羥基-3-烷氧基）丙基-羧甲基殼聚糖，發(fā)現(xiàn)疏水烷基鏈的鏈長越長、取代度越高，降低表面張力的能力及效率越高。Zhang等[37]制備了系列N-辛基-N,O-羧甲基殼聚糖，測得CMC為8.7～27.7 mg/L。

1.2.5 季銨化改性殼聚糖衍生物的表面活性

季銨化是制備水溶性殼聚糖衍生物的重要方法。Uchegbu等[38]制備了N,N,N-三甲基-N-十六?；?O-羥乙基殼聚糖，產(chǎn)物具有表面活性，對(duì)油溶性物質(zhì)有明顯的增溶作用。作者課題組[39]制備了系列N-甲基-N,N-雙長鏈烷基化殼聚糖季銨鹽，產(chǎn)物能顯著降低乙醇溶液的表面張力，并且烷基鏈的長度越長、季銨化取代度越高，降低溶液表面張力的能力越強(qiáng)。Zhang等[40]制備了N-辛基-N-三甲基殼聚糖，產(chǎn)物可自組裝形成膠束。

將長鏈烷基和季銨鹽基團(tuán)接枝于殼聚糖主鏈上是提高其表面活性的有效方法。褚春瑩等[41-42]制備了陽離子表面活性劑（2-羥基-3-二甲基十四烷基銨基）丙基甲殼低聚糖，其有較高的表面活性并能與正丁醇、正己烷及水形成四組分的微乳液。作者課題組[43]用自制的 3-氯-2-羥丙基三甲基氯化銨與殼聚糖反應(yīng)制備了O-季銨鹽-N,N-雙烷基殼聚糖，與水的表面接觸角比未季銨化的疏水性N,N-雙烷基殼聚糖明顯降低，具有表面活性。

1.2.6 其它改性殼聚糖衍生物的表面活性

聚乙二醇（PEG）具有良好的水溶性、柔韌性、生物相容性和生物降解性。PEG改性的殼聚糖往往會(huì)保留PEG的優(yōu)良性能，其自組裝形成的膠束表面由于長鏈親水基團(tuán)的存在，能有效減少血漿中蛋白質(zhì)和血小板的黏附作用，具有較好的血液相容性。Yang等[44]用甲醛作為交聯(lián)劑制備了 mPEG改性殼聚糖，PEG鏈的引入不僅增加了產(chǎn)物的溶解性，而且使分子鏈更加柔順，有利于膠束的形成。隨著PEG取代度的增大，產(chǎn)物的CMC從0.05 mg/mL升高到 0.082 mg/mL，平均粒徑從 286.6 nm降低到258.6 nm。

近年來研究者將目光轉(zhuǎn)向殼聚糖的多官能團(tuán)改性，將多種基團(tuán)引入到水溶性的 PEG化殼聚糖中，可大大提高其性能，拓寬其應(yīng)用范圍。Sagnella等[45]將親水性 PEG基團(tuán)和疏水性己烷基團(tuán)引入到殼聚糖主鏈上，制備了殼聚糖基高分子表面活性劑，能顯著降低產(chǎn)物/水界面的接觸角。Opanasopit等[46]制備了 PEG 改性的N-鄰苯二甲?；鶜ぞ厶?，其CMC 可達(dá) 28 μg/mL。Yao等[47-48]制備了系列N-mPEG-N-辛基-O-硫酸酯鈉殼聚糖，其臨界膠束濃度為0.011～0.079 mg/mL，并隨著辛基、硫酸酯鈉和殼聚糖單元取代度的增大而減小，隨著mPEG取代度的增大而增大。Cai等[49]制備了PEG改性的己?；瘹ぞ厶牵銫AC為6.61×10－6g/mL，受PEG取代度的影響不大。但膠束的平均粒徑隨PEG取代度的增大而減小，并且當(dāng)pH值從7.2 降至 6.8時(shí)，納米粒的平均粒徑從180 nm降至60 nm，具有pH值相應(yīng)性。Ngawhirunpat等[50]制備了PEG改性的膽酸殼聚糖，CMC最低為7.08 μg/mL，可形成直徑約為93 nm的膠束。

隨著生物醫(yī)藥領(lǐng)域研究的不斷深入，具有細(xì)胞靶向性的基團(tuán)開始用于殼聚糖的改性。Lin等[51]用PEG和具有肝靶向的半乳糖對(duì)殼聚糖進(jìn)行改性，其中間產(chǎn)物 2-N-鄰苯二甲?；鶜ぞ厶?O-PEG具有表面活性，CMC為0.56 mg/mL，可形成粒徑為 294.5 nm的膠束。Sahu等[52]用具有細(xì)胞靶向性的葉酸改性羧甲基殼聚糖，產(chǎn)物可自組裝形成納米粒，平均直徑為150 nm。

2 改性殼聚糖衍生物的藥物增溶性

由于改性殼聚糖衍生物具有優(yōu)良的表面活性，可自組裝形成納米級(jí)的膠束，膠束的內(nèi)核由疏水性的基團(tuán)組成，可使一些難溶性藥物的溶解性大大提高。

2.1 改性殼聚糖衍生物對(duì)紫杉醇藥物的增溶性

紫杉醇是一種有效的抗癌藥物，但水溶性很差（溶解度約為0.001 mg/mL），限制了藥效的發(fā)揮。Zhang等[13-16]制備了載紫杉醇的N-辛基-O-硫酸酯殼聚糖膠束，在膠束溶液中紫杉醇的濃度可達(dá)2.01 mg/mL，遠(yuǎn)高于紫杉醇在水中的溶解度。Kim 等[8]用 5β-膽甾烷酸改性的殼聚糖制備了載紫杉醇的自組裝納米粒，載藥量達(dá)10%，直徑范圍為200～400 nm。Yao等[47-48]以N-mPEG-N-辛基-O-硫酸酯鈉殼聚糖制備了載紫杉醇的膠束，直徑為100～130 nm，紫杉醇在膠束溶液中的濃度達(dá)3.94 mg/mL，并發(fā)現(xiàn)了結(jié)晶性較差的樣品，分子鏈比較容易彎曲，增溶效果較好。

Zhang等[37]用N-辛基-N,O-羧甲基殼聚糖制備了載紫杉醇膠束，載藥率32.17%，包封率80.61%，膠束粒徑約為202 nm，Liu等[19-20]分別用N-辛基-N-（2-羧基苯甲酰基）殼聚糖和N-辛基-N-（2-羧基環(huán)己甲?；ぞ厶侵苽淞溯d紫杉醇膠束，其載藥率分別為30.7%～65.3%和30.47%～48.10%，包封率分別為44.2%～61.4%和42.22%～59.24%。Huo等[17]用N-辛基-O-羥丙基殼聚糖制備了載紫杉醇的膠束，辛基的取代度越高膠束的直徑越小。Li等[5]用N-脫氧膽酸-N,O-羥乙基殼聚糖制備了載紫杉醇的膠束，隨著脫氧膽酸取代度的增加，溶液中的疏水內(nèi)核增加，有利于紫杉醇的增溶，載藥膠束的直徑、載藥率和包埋率增大。

改性殼聚糖的疏水部分與紫杉醇相互作用，使紫杉醇包覆于膠束的疏水內(nèi)核中，大大增加了紫杉醇的溶解度，延長了藥物釋放時(shí)間，提高了藥物利用率，降低了紫杉醇的細(xì)胞毒性，并可賦予膠束一定pH值響應(yīng)性和靶向性。

2.2 改性殼聚糖衍生物對(duì)喜樹堿藥物的增溶性

喜樹堿是抗癌藥物，但難溶于水限制了其藥效的發(fā)揮。10-羥基喜樹堿是喜樹堿的衍生物，其抗癌活性超過喜樹堿。喜樹堿和 10-羥基喜樹堿結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)在生理?xiàng)l件下容易水解成羧酸鹽形式，從而降低抗癌活性，并且具有潛在的毒性[9，50]。

殼聚糖衍生物自組裝膠束中的疏水性內(nèi)核不僅可以提高喜樹堿的水溶性，還可以有效地抑制喜樹堿內(nèi)酯環(huán)的水解。Opanasopit等[46]用PEG改性的N-鄰苯二甲?；鶜ぞ厶侵苽淞溯d喜樹堿的膠束，載藥量隨投藥量的增大而增大，并且能有效防止喜樹堿內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的水解。Zhang等[40]用N-辛基-N-三甲基殼聚糖制備了載 10-羥基喜樹堿的膠束，膠束呈球狀直徑為 24～280 nm。10-羥基喜樹堿在膠束溶液中的濃度達(dá)1.9 mg/mL，遠(yuǎn)高于其在水中的溶解度（2 ng/mL），載藥率達(dá)4.1%～32.5%，表現(xiàn)出良好的緩釋作用，并且增強(qiáng)了 10-羥基喜樹堿的內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性。Min等[9]用5β-膽甾烷酸改性的羥乙基殼聚糖制備了載喜樹堿的膠束，藥物包封率達(dá)80%，直徑為 280～330nm，能有效保護(hù)喜樹堿中內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)，并且具有一定的靶向性。Ngawhirunpata等[50]用PEG改性的膽酸殼聚糖制備了載喜樹堿的膠束，直徑為150～390 nm，對(duì)喜樹堿的內(nèi)酯環(huán)具有很好的保護(hù)作用。

2.3 改性殼聚糖衍生物對(duì)阿霉素藥物的增溶性

阿霉素是一種廣譜抗癌藥，主要適用白血病的治療。Xu等[29]用N-丁二?；?N'-辛基殼聚糖制備了載阿霉素膠束，直徑為100～200 nm，細(xì)胞毒性低于阿霉素。增加投藥量和辛基取代度都能增加載藥量和包封率；辛基取代度越高，藥物釋放速率越小。Liu等[32]用N-烷酰化-O-羧甲基殼聚糖制備了載阿霉素納米粒，阿霉素含有的氨基能與羧基發(fā)生靜電作用，羧甲基化度提高有利于包封率的提高。由于長鏈?；榛c阿霉素存在疏水性作用，使得包封率和載藥量相比于羧甲基殼聚糖有明顯的提高。Zhang等[53]制備了載阿霉素的油?；瘹ぞ厶羌{米粒，粒徑為131.8～334.1 nm，并隨分子量的增大而增大。在PBS中釋放發(fā)現(xiàn)，分子量高的納米粒由于水溶性差，黏度大，使藥物釋放速率變慢。而分子量較小的納米粒由于粒徑較小，對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用最為明顯。Zhou等[6]用N-脫氧膽酸-N-丙二醇?xì)ぞ厶侵苽淞溯d阿霉素的納米粒，隨著脫氧膽酸取代度的增大載藥率增大。載藥納米粒在PBS中具有明顯的緩釋性，由于疏水部分與阿霉素間存在強(qiáng)烈的相互作用，所以脫氧膽酸取代度越大，藥物釋放速率越小。

抗癌藥物的靶向性載體是近年來研究的熱點(diǎn)。Sahu等[52]用葉酸改性的羧甲基殼聚糖制備了載阿霉素的納米粒。納米粒的直徑為180 nm，藥物釋放量隨pH值的增大而減小，并且細(xì)胞毒性低，具有靶向性。

2.4 改性殼聚糖衍生物對(duì)甲氨基葉酸藥物的增溶性

甲氨基葉酸是較好的抗腫瘤藥物，用于急性淋巴白血病等，但幾乎不溶于水限制了它的應(yīng)用范圍。Yang 等[44]用mPEG改性殼聚糖制備了載甲氨基葉酸的膠束，隨著投藥量的增大，載藥率增大，包封率降低。Seo等[54]用PEG改性殼聚糖制備了載甲氨基葉酸的膠束，膠束直徑為50～300 nm，細(xì)胞毒性低。PEG的取代度越高，載藥率和包封率越低。

2.5 改性殼聚糖衍生物對(duì)其它藥物的增溶性

改性殼聚糖衍生物除了用于抗癌藥物的增溶外，還可作為常規(guī)藥物的載體，尤其是陰離子藥物和蛋白類藥物。Liu等[11]制備的亞麻酸改性殼聚糖納米粒，由于氨基與BSA具有相反電荷且本身具有兩親性，可作為BSA的載體，并且濃度越高BSA的載藥率越高。Jiang等[26]制備了載布洛芬的N-十六酰殼聚糖膠束，膠束具有藥物緩釋性，?；〈仍礁?，藥物釋放速率越慢，并且藥物釋放具有pH響應(yīng)性。Peng等[30-31]制備的N-鄰苯二甲酰-O-羧甲基殼聚糖可形成載鹽酸左氧氟沙星和牛血清蛋白膠束，在PBS中于72 h左右釋放達(dá)到平衡。Li等[33]以利福平為模型藥物制備了油?；燃谆鶜ぞ厶羌{米粒子，藥物釋放具有pH值響應(yīng)性，并且加入三聚磷酸鹽有利于降低藥物的釋放速率。

3 結(jié) 語

采用偶聯(lián)、烷基化、?；Ⅳ然?、季銨化等制備具有表面活性的殼聚糖衍生物，在生物醫(yī)藥和日用化工等行業(yè)的應(yīng)用研究日益增多。通過形成膠束載藥可以增加難溶藥物的溶解度，延長釋藥時(shí)間，提高藥物利用率，降低細(xì)胞毒性等優(yōu)點(diǎn)，因此在藥物載體方面具有廣闊的應(yīng)用前景。探索殼聚糖基表面活性劑的改性新方法和生產(chǎn)工藝，進(jìn)一步提高殼聚糖衍生物的生物相容性、降低毒性、提高安全性和可靠性；引入具有特殊功能的基團(tuán)，使其具有靶向性、非抗原性、抗菌性、血液相容性、pH值和溫度響應(yīng)性等，擴(kuò)大應(yīng)用范圍；探索具有功能性的智能載藥膠束是今后發(fā)展的方向。

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Research progress of chitosan derivatives’ surface activity and drug solubility

HU Yintao，XIN Meihua，LI Mingchun
（College of Materials Science and Engineering，Huaqiao University，Engineering Research Center of Environment-Friendly Functional Materials，Ministry of Education，Xiamen 361021，F(xiàn)ujian，China）

The application of chitosan-based surfactants in biomedicine and daily chemicals are progressively increasing for their feature of non-toxic and biodegradable. The micelles formed by amphiphilic modified chitosan can solubilize water-insoluble drugs, slow the drug release, reduce the cytotoxicity and improve the bioavailability of drugs. This paper reviews the researches on the surface activity of chitosan derivatives and their application in drug solubilization and drug carrier. The recent studies on coupling, alkylation, acylation, carboxymethyl-based, quaternary ammonium derivatives of chitosan, and on the drug solubilization of paclitaxel, camptothecin, doxorubicin and methyl-amino folic acid by chitosan-based surfactants are introduced in detail. In the new method of modified chitosan, two ways are worth to notice. The first is to use hydrophobic interactions to constitute the self-assembly system, the second is to introduce the functional groups to form the intelligent drug-loaded micelles.

modified chitosan；surface activity；self-assembly；drug solubilization

O 636.1

A

1000–6613（2011）10–2228–07

2011-05-23；修改稿日期2011-06-05。

福建省重點(diǎn)科技項(xiàng)目（2009H0030）、福建省自然科學(xué)基金（2009J01029和2011J01312）及科技部科技人員服務(wù)企業(yè)項(xiàng)目。

胡印滔（1984－），男，碩士研究生。聯(lián)系人：李明春，教授，博士生導(dǎo)師，從事功能高分子材料研究。E-mail mcli@hqu.edu.cn。